張 明，楊 洋，葉偉軍，謝法紅，辛海莉（.解放軍總醫(yī)院門診藥局，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院臨床藥學中心，北京 00853）

參麥注射液為中藥紅參、麥冬提取物，呈微黃色至淡棕色的澄明液體，有效成分為人參皂苷、麥冬皂苷和麥冬黃酮，具有改善冠脈流量，增加機體耐缺氧能力，減少心肌耗氧量，保護骨髓造血功能，防治局部腫瘤放療引起的不良反應等[1]，臨床常用于氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細胞減少癥及腫瘤化療輔助等治療。隨著參麥注射液在臨床的廣泛應用，不良反應報道也明顯增多，過敏性休克就是其中一種較嚴重的不良反應。筆者對參麥注射液致過敏性休克的國內文獻進行分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“參麥注射液”、“休克”、“過敏反應”等為檢索詞，檢索1996 年- 2018 年中國期刊全文數(shù)據庫（CNKI）和維普數(shù)據庫（VIP）中的相關文獻，下載病例報告原文。排除綜述，重復病例和患者性別及年齡、用藥途徑、用藥劑量等情況不明的病例報告，納入符合標準的文獻39 篇，共計46 例病例，提取文獻相關信息，采用文獻計量學方法進行分析，并按世界衛(wèi)生組織藥品不良反應監(jiān)測中心的相關規(guī)定進行分類，統(tǒng)計并分析患者基本情況、藥物使用情況、ADR的發(fā)生時間，臨床表現(xiàn)及轉歸等。

2 結果

2.1 患者基本情況

46 例患者中，男性15 例（32.6%），女性31 例（67.4%）；年齡最小的12歲，最大的76歲，平均年齡（45±32）歲。詳見表1。

表1 患者性別及年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients

2.2 原患疾病及過敏史

46例患者中，原患疾病為腫瘤及化療后18例，冠心病6例，頭暈、乏力7例，其他15例，其中超出說明書適應證的有6例；9例有關于過敏史情況的記錄，其中4例患者有明確過敏史（脂肪乳過敏史1例；磺胺藥過敏史1 例；青霉素過敏史2 例），9 例患者否認有過敏史，其余28例患者過敏史記載不詳。

2.3 用法用量

46 例患者中，45 例（97.8%）為靜脈滴注，1 例（2.2%）為靜脈泵入；單次給藥劑量范圍是20 ～ 100 mL，其中單次給藥劑量40 ～ 60 mL 的患者最多，為24 例（52.2%），其次為單次給藥劑量100 mL，也是單次用藥極量，共9例（19.5%）。

2.4 溶媒使用情況

參脈注射液說明書規(guī)定的溶媒是5%葡萄糖注射液250 ～ 500 mL 或不經稀釋，直接滴注。46 例患者中，給藥方式合理組有39 例，其中5%葡萄糖注射液為250 mL的20例；5%葡萄糖注射液500 mL的6例；不經稀釋，直接滴注的13例。給藥方式不合理組有7例，其中10%葡萄糖注射液250 mL的1例[2]，10%葡萄糖注射液200 mL的1例[3]，0.9%氯化鈉注射液250 mL的1例[4]，0.9%氯化鈉注射液500 mL的1例[5]，5%葡萄糖注射液50 mL的3例[6]。

2.5 過敏性休克的發(fā)生時間與臨床表現(xiàn)

過敏性休克的患者中，有41 例（89.1%）在首次給藥后發(fā)生過敏性休克，有5 例發(fā)生在數(shù)次給藥后；過敏性休克發(fā)生時間最短的為給藥后10 s，最長的為給藥后80 min，給藥后10 min 之內發(fā)生的有37 例（80.4%），其中給藥方式合理組出現(xiàn)過敏性休克的平均時間為8.4 min，給藥方式不合理組出現(xiàn)過敏性休克的平均時間為2.3 min，詳見表2。

過敏性休克以呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)以及中樞神經系統(tǒng)癥狀多見，46 例患者均出現(xiàn)不同程度血壓下降、皮膚潮紅、四肢濕冷、口唇或指甲紫紺、面色蒼白、心率加快、胸悶、呼吸困難及意識不清等，1例經救治無效死亡。

表2 過敏性休克的發(fā)生時間分布情況Tab 2 Distribution of the occurrence time of anaphylactic shock

2.6 ADR關聯(lián)性評價、處置及預后

根據我國藥品不良反應/事件分析規(guī)定，ADR關聯(lián)性評價分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價與無法評價。經評價，46例ADR關聯(lián)性均為很可能。

出現(xiàn)過敏性休克后，均立即停止使用該藥，使患者處于平臥位，給予抗過敏、抗休克、升壓等對癥處理，45例患者經搶救，在30 min后癥狀緩解，1 d內恢復正常；1例患者搶救無效死亡[7]，死亡率為2.2%；其中給藥方式合理組出現(xiàn)嚴重過敏性休克反應的為27例（69.2%），給藥方式不合理組出現(xiàn)嚴重過敏性休克反應的為7例（100.0%）。

3 討論

3.1 參麥注射液致過敏性休克的臨床特點

本研究結果顯示，參麥注射液所致的過敏性休克大多數(shù)發(fā)生在用藥過程中的前10 min，主要發(fā)生在35歲以上人群，且女性發(fā)病率高于男性，男女比例約為1∶2，這與國內報道的不良反應發(fā)生人群分布特點相符合[8]。46例過敏性休克患者中，有4例患者有明確過敏史，過敏性體質所導致過敏性休克的可能性不能忽略。

3.2 參麥注射液致過敏性休克與制備和生產工藝的關系

目前道地藥材易受環(huán)境污染因素的影響，同時，藥材質量易受到原料、生產工藝、生產環(huán)境等影響，如注射液中有效成分的提純度，注射液中微粒的多少等，如不進行嚴格的質量控制，則可能導致ADR的發(fā)生。據文獻[9]報道，中藥注射液引起的ADR 占全部中藥ADR的73.10%。因此，中藥成分的復雜多樣性、藥材的質量、生產工藝和制備不純所含的雜質，以及本品在體內的降解和代謝產物等可能是參麥注射液致過敏性休克的原因。

3.3 參麥注射液致過敏性休克與適應證的關系

在過敏性休克的患者中，超出說明書適應證用藥的有6例。有文獻報道3例患者為未遵循中醫(yī)理論辨證使用參麥注射液，導致3 例患者出現(xiàn)不良反應，其中1例為過敏性休克[10]。因此，適應證把握不嚴格可能是參麥注射液致過敏性休克的一個原因。

3.4 參麥注射液致過敏性休克與溶媒的關系

46例過敏性休克的患者中，有7例患者所用的溶媒超出了藥品說明書的范疇，中藥注射液中常含有大分子有機化合物，與某些離子成分的溶媒配伍后可能會因鹽析作用導致不溶性微粒的產生，增加輸液過程中不良反應發(fā)生的風險，藥品說明書一般推薦使用5%或10%的葡萄糖注射液稀釋后靜滴，而不選用0.9%氯化鈉注射液[11]。有研究[12]顯示，本品與0.9%氯化鈉注射液配伍后微粒增加最明顯，且與5%葡萄糖注射液配伍后，微粒數(shù)增加較少，符合規(guī)定，但與含葡萄糖成分的輸液配伍后微粒數(shù)先下降，在約1 h后微粒數(shù)又升高，然后再次下降，提示葡萄糖可能與參麥注射液中化學成分發(fā)生了反應，參麥注射液與10%葡萄糖注射液配伍可能會加重這種化學反應。因此，建議臨床醫(yī)師按照參脈注射液說明書要求選擇合適的溶媒，如果未按照說明書要求配伍使用，則可能會出現(xiàn)微粒析出、沉淀、變色、產生氣泡、酸堿度改變等問題，輕度可造成藥物失效，嚴重者可威脅患者生命安全[13]。

通過給藥方式合理組和給藥方式不合理組的結果可以看出，給藥方式不合理組相比于給藥方式合理組，其過敏性休克發(fā)生的平均時間更快，過敏性休克嚴重程度更高。有研究[14]顯示，超說明書用藥中嚴重藥品不良事件的發(fā)生率明顯高于正常用藥，過敏性休克、藥物肝損害等較嚴重的不良反應更易發(fā)生于超說明書用藥的病例。大量文獻表明，參麥注射液導致過敏反應甚至過敏性休克的不良反應事件發(fā)生率較高，如8123例參麥注射液所致ADR中[15]，有1294例（15.9%）出現(xiàn)過敏反應；1533例參麥注射液所致ADR中[16]，有357例（20.2%）出現(xiàn)過敏反應；170例參麥注射液所致ADR中[17]，110例（58.8%）患者出現(xiàn)過敏反應，其中過敏性休克患者30例（17.6%）。因此，國家藥監(jiān)局在2018 年4 月28 日發(fā)布公告，決定修訂參麥注射液說明書，增加參麥注射液致過敏性休克的警示語，強調了不良反應中過敏反應的發(fā)生，并要求臨床醫(yī)師嚴格按照說明書中的功能主治，用法用量使用該藥品。

綜上所述，參麥注射液所致過敏性休克發(fā)病迅速，在臨床使用參麥注射液時，應注意詢問患者的過敏史，對于初次使用參麥注射液的患者、中老年患者及女性患者時，在靜脈滴注參麥注射液時，需加強用藥監(jiān)護，可以先低速靜滴幾分鐘，觀察患者沒有過敏癥狀后，再轉為正常滴速，待輸液完成后，繼續(xù)觀察30 min，以確保患者用藥安全。