趙波，秦綱

傳統(tǒng)意義上心絞痛是由閉塞性冠狀動(dòng)脈疾病（OCAD）導(dǎo)致的，然而大量心絞痛患者在冠狀動(dòng)脈造影中未發(fā)現(xiàn)OCAD。研究人員將這部分冠狀動(dòng)脈造影正常但有心絞痛癥狀患者的發(fā)病原因歸因于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙，又稱(chēng)冠狀動(dòng)脈微血管疾?。–MVD）［1］，除傳統(tǒng)的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病和血管痙攣性疾病外，CMVD 已被確定為心肌缺血的另一種原因，CMVD 既可以單獨(dú)出現(xiàn)，也可以在OCAD 基礎(chǔ)上發(fā)生［2］。有研究證明CMVD患者具有更高的心血管事件（包括心力衰竭、心肌梗死和心臟性猝死）發(fā)生率［3-4］。已有文獻(xiàn)報(bào)道抑郁的發(fā)病機(jī)制與冠心病有關(guān)，且有研究證明抑郁是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。而抑郁與CMVD 的相關(guān)性報(bào)道甚少，為此本文將相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為抑郁及CMVD 的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素的研究提供依據(jù)，并為抑郁合并CMVD 的治療方法提供思路。

1 CMVD 概述

1.1 定義 CMVD 是在各種致病因素作用下，冠狀動(dòng)脈微血管的結(jié)構(gòu)和功能受到破壞，使血管舒張發(fā)生障礙及血流量減少，引起心絞痛和心肌缺血的臨床綜合征。冠狀動(dòng)脈血管由心外膜下冠狀動(dòng)脈、前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈3 部分連接而成，冠狀動(dòng)脈微血管包括冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)徑為0.1～0.5 mm 的前小動(dòng)脈和血管內(nèi)徑＜0.1 mm 的小動(dòng)脈［6］。鑒于目前缺乏直接可視化冠狀動(dòng)脈微血管的技術(shù)，通常將冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（CFR）作為診斷CMVD的指標(biāo)，L?FFLER 等［7］研究顯示，CFR＜1.5 為診斷CMVD 的標(biāo)準(zhǔn)，CFR 1.5～2.6 為臨界CMVD，CFR＞2.6 可排除CMVD。而我國(guó)指南指出，使用腺苷或雙嘧達(dá)莫后CFR＜2.5 提示冠狀動(dòng)脈微血管舒張功能異常，臨床推薦CFR＜2.0 作為確定冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙的標(biāo)準(zhǔn)［8］。心臟X 綜合征、冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象、冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象以及女性冠心病的發(fā)病機(jī)制均與冠狀動(dòng)脈微血管病變有關(guān)，均屬于CMVD 的范疇。

1.2 流行病學(xué) 關(guān)于CMVD 的相關(guān)流行病學(xué)目前尚無(wú)大量的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。2012年JESPERSEN 等［9］對(duì)16928例穩(wěn)定型心絞痛患者行冠狀動(dòng)脈造影，發(fā)現(xiàn)32%男性和65%女性無(wú)OCAD〔女性患者無(wú)OCAD 的發(fā)生率明顯高于男性（P＜0.001）〕，這部分無(wú)OCAD 患者的主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與有OCAD 患者相比無(wú)明顯差異，但均高于非缺血性心臟病患者，推測(cè)這些無(wú)OCAD 患者的心絞痛原因與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)有關(guān)。2014年MURTHY 等［3］對(duì)可疑冠心病、無(wú)冠心病病史且心肌灌注顯像檢查未見(jiàn)異常的405例男性和813 例女性行CFR 檢測(cè)，以CFR＜2 作為診斷CMVD 的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性CMVD 發(fā)病率為51%，女性CMVD 發(fā)病率為54%。

1.3 發(fā)病機(jī)制 目前關(guān)于CMVD的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)共識(shí)，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病機(jī)制主要包括：微血管自身調(diào)節(jié)機(jī)制受損、微血管結(jié)構(gòu)異常、微血管功能異常［10-25］。

1.3.1 微血管自身調(diào)節(jié)機(jī)制受損 冠狀動(dòng)脈由心外膜、前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈組成，后兩者組成冠狀動(dòng)脈微血管。心外膜動(dòng)脈在沒(méi)有明顯狹窄的情況下幾乎沒(méi)有阻力，心外膜動(dòng)脈分出前小動(dòng)脈，存在于心外膜表面，前小動(dòng)脈分出小動(dòng)脈，存在于心室肌內(nèi)，這些小動(dòng)脈占冠狀動(dòng)脈總阻力的50%以上［10］。近端較大的小動(dòng)脈依靠?jī)?nèi)皮依賴(lài)性血管舒張機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)血管的舒張和收縮，冠狀動(dòng)脈血流（CBF）增加時(shí)血管舒張，CBF 減少引起血管收縮。中端中型小動(dòng)脈具有血管平滑肌細(xì)胞伸展受體，其通過(guò)感測(cè)腔內(nèi)壓力來(lái)調(diào)節(jié)血管的松弛與收縮。最遠(yuǎn)端的小動(dòng)脈受局部代謝活性物質(zhì)如一氧化碳（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）等的調(diào)節(jié)［11］。這些不同的調(diào)節(jié)機(jī)制相互作用，使冠狀動(dòng)脈維持正常的血流，如果其中一種調(diào)節(jié)機(jī)制受損，其他不同的調(diào)節(jié)機(jī)制將予以代償，超越代償范圍則導(dǎo)致CMVD。

1.3.2 微血管結(jié)構(gòu)異常 微血管結(jié)構(gòu)異常包括微血管遠(yuǎn)端栓塞、微血管周?chē)M織纖維化、微血管管壁周?chē)交》蚀螅渚蓪?dǎo)致微血管阻力增加。如微血管阻力增加發(fā)生在冠狀動(dòng)脈，則可使冠狀動(dòng)脈微血管灌注不良，導(dǎo)致CMVD 的發(fā)生，引發(fā)心絞痛，這常見(jiàn)于肥厚型心肌病或繼發(fā)于主動(dòng)脈狹窄或高血壓引起的左心室肥大［12］。

本研究?jī)r(jià)值：

冠狀動(dòng)脈微血管疾?。–MVD）是在各種致病因素作用下，冠狀前小動(dòng)脈及小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和功能受到破壞，使血管舒張發(fā)生障礙及血流量減少，引起心絞痛和心肌缺血的臨床綜合征。抑郁是一種常見(jiàn)的心境障礙。臨床上，抑郁合并CMVD 的患者很常見(jiàn)，但基于兩種疾病的發(fā)病機(jī)制和診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)不夠明確，所以常漏診和誤診，或僅給予單一的抗心肌缺血治療，無(wú)法有效解除患者的痛苦及改善其生活質(zhì)量。本文對(duì)CMVD 和抑郁共同的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及其相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)抑郁合并CMVD 的認(rèn)識(shí)，為制定綜合干預(yù)措施提供依據(jù)。

1.3.3 微血管功能異常 微血管功能異常主要包括內(nèi)皮細(xì)胞依賴(lài)性機(jī)制受損、內(nèi)皮細(xì)胞非依賴(lài)性機(jī)制受損和微血管縮窄。在生理情況下，血管的正常功能主要取決于內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的收縮和舒張因子之間的平衡，當(dāng)這種平衡機(jī)制被某種因素打破時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出微循環(huán)功能障礙。CHAUHAN 等［13］認(rèn)為，內(nèi)皮細(xì)胞依賴(lài)性機(jī)制的受損是由于血管舒張因子和血管收縮因子之間的調(diào)節(jié)被破壞所致，包括舒張因子NO 的合成和釋放減少、收縮因子ET-1 的過(guò)度釋放，同時(shí)ET-1 的強(qiáng)烈縮血管作用不能被NO 所拮抗，這些因素共同作用導(dǎo)致血管舒縮、心肌耗氧與供氧失衡，進(jìn)而引發(fā)心絞痛癥狀。內(nèi)皮細(xì)胞非依賴(lài)性微血管功能受損指繼發(fā)于某種病理?xiàng)l件如長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致的血管平滑肌細(xì)胞松弛異常，使血管舒張受限，微血管灌注不良，引起心肌缺血［14］。微血管縮窄可能是由于血小板的激活、血小板活性增加導(dǎo)致微血栓形成，也可能是因?yàn)檠芑钚晕镔|(zhì)釋放導(dǎo)致的血管異常收縮，進(jìn)而影響微血管灌注。

1.4 危險(xiǎn)因素 CMVD 的危險(xiǎn)因素與傳統(tǒng)心血管疾病相似，包括吸煙、糖尿病、衰老、高血壓和高脂血癥。研究顯示，吸煙可使患者CFR 降低21%，吸煙與維生素C 的還原作用相拮抗，提示氧化應(yīng)激可導(dǎo)致微血管內(nèi)皮功能障礙［15］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病可降低患者CFR［16］，鑒于高血糖會(huì)對(duì)其他器官微血管包括視網(wǎng)膜、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，因而高血糖對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管亦可產(chǎn)生不利影響，所以推測(cè)糖尿病患者出現(xiàn)CMVD可能是心外膜冠狀動(dòng)脈病變的早期進(jìn)展。隨著年齡的增長(zhǎng)，血管會(huì)出現(xiàn)動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈血管重塑等病理改變，其不僅出現(xiàn)在大動(dòng)脈，亦會(huì)出現(xiàn)在中、小動(dòng)脈，已有許多研究證明衰老是CMVD 的危險(xiǎn)因素［17-19］。在高血壓和CFR 降低的患者中，活檢可見(jiàn)小動(dòng)脈重塑，包括內(nèi)壁增厚和動(dòng)脈周?chē)w維化［20］。有研究者發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與CFR 呈負(fù)相關(guān)［21］。但是在WISE（Women's Ischemia Syndrome Evaluation）研究中，上述風(fēng)險(xiǎn)因素占觀察數(shù)據(jù)變異性的比例不到20%，表明存在其他未確定的風(fēng)險(xiǎn)因素［22］。

有研究發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的CFR 低于對(duì)照組，且風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病患者超敏C 反應(yīng)蛋白反映的疾病活動(dòng)性與CFR 測(cè)定的微血管功能障礙程度之間存在相關(guān)性［23］。風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病的主要病理變化包括血管炎癥，主要涉及中、小動(dòng)脈，由于免疫復(fù)合物的沉積和抗體的直接侵襲而出現(xiàn)血管壁的淋巴組織浸潤(rùn)、纖維素沉著、內(nèi)膜增生，導(dǎo)致血管腔狹窄或堵塞，影響微血管的血液灌注。研究還發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性炎癥性腸病患者CFR顯著降低［24］，而炎癥性腸病活動(dòng)期的主要生化改變包括炎性指標(biāo)的異常，如C 反應(yīng)蛋白（CRP）增高、紅細(xì)胞沉降率加快及白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。RATTAZZI 等［25］通過(guò)對(duì)比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CRP、白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，同時(shí)也可導(dǎo)致微血管內(nèi)皮功能障礙。綜上，全身性炎癥也是CMVD 的重要危險(xiǎn)因素。

2 抑郁與CMVD 的相關(guān)性分析

2.1 抑郁情緒、抑郁狀態(tài)與抑郁癥 抑郁情緒指人們?cè)诮?jīng)歷精神壓力、生活挫折、疾病、死亡、自然災(zāi)害時(shí)表現(xiàn)出來(lái)的負(fù)面情緒，這種情緒變化具有時(shí)間限制，人們通過(guò)自我調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)移注意力及適當(dāng)?shù)尼尫拍軌蚧謴?fù)到正常的心理狀態(tài)。抑郁狀態(tài)是一種常見(jiàn)的心境障礙，指沒(méi)有明確的奮斗目標(biāo)，精神頹廢的狀態(tài)，心中極其壓抑，時(shí)常感到十分煩躁不安，會(huì)走極端。處于抑郁狀態(tài)的患者其抑郁嚴(yán)重程度達(dá)中等或以上，超出其承受或調(diào)節(jié)能力，影響到日常生活和工作，需要借助醫(yī)療手段來(lái)解決。抑郁障礙也稱(chēng)抑郁癥，其特征是顯著而持續(xù)的心境低落，臨床表現(xiàn)包括情感低落、思維遲鈍、意志活動(dòng)減少、認(rèn)知障礙和軀體癥狀。每次發(fā)作持續(xù)至少2 周，有時(shí)可達(dá)數(shù)年之久，大多數(shù)患者有復(fù)發(fā)傾向，每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解，有些可能有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性抑郁癥。

絕大部分人在某一特定時(shí)候表現(xiàn)過(guò)抑郁情緒，這屬于正常的情感反饋，而抑郁癥通常無(wú)緣無(wú)故地產(chǎn)生，缺乏客觀精神應(yīng)激的條件，屬于病理性抑郁診斷；抑郁狀態(tài)則是介于正常的抑郁情緒和異常的抑郁障礙之間的癥狀綜合征。評(píng)估抑郁的方法主要包括抑郁癥狀自評(píng)量表（SCL-90）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD），根據(jù)評(píng)分結(jié)果，抑郁程度分為3 個(gè)等級(jí)：輕度、中度、重度。隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)壓力的增大、生活節(jié)奏的增快，人與人之間的情感交流減少，精神障礙性疾病如抑郁癥的發(fā)病率愈來(lái)愈高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界抑郁癥患者人數(shù)達(dá)3.22億，患病率為4.4%，我國(guó)不完全統(tǒng)計(jì)抑郁癥患病率為2.3%～6.1%［26］。本文提及的抑郁指符合抑郁狀態(tài)的條件但尚未達(dá)到抑郁癥。

2.2 抑郁的發(fā)病機(jī)制與CMVD 的相關(guān)性

2.2.1 炎性機(jī)制 薈萃分析發(fā)現(xiàn)抑郁患者中許多促炎標(biāo)志物水平升高，如CRP、IL-6、TNF-α 和白介素1 受體拮抗劑（IL-1ra）［27-28］；炎性因子水平增高可通過(guò)降低內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張因子的生物學(xué)活性抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶（eNOS）的活性，減少NO 合成，通過(guò)微血管內(nèi)皮依賴(lài)性機(jī)制使微血管舒張功能發(fā)生障礙，并且NO 活性降低導(dǎo)致ET-1 的分泌不受控制，從而導(dǎo)致微血管的異常收縮［29］。同時(shí)人體血液中CRP、IL-6 水平越高，患有抑郁的風(fēng)險(xiǎn)越大［30］。有研究提出抑郁癥發(fā)病的幾種假說(shuō)，包括去甲腎上腺素（NE）假說(shuō)和5-羥色胺（5-HT）假說(shuō)，即NE、5-HT 功能低下及大腦中NE、5-HT 水平降低會(huì)導(dǎo)致抑郁癥，而炎性因子是導(dǎo)致大腦中5-HT、NE 水平降低的重要原因［31］。由此可見(jiàn)，炎癥和抑郁之間存在著明顯的因果關(guān)系。炎性反應(yīng)是抑郁和CMVD 共同的病理生理基礎(chǔ)，是連接抑郁與CMVD 的橋梁，抑郁通過(guò)炎性機(jī)制增加CMVD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，CMVD 反過(guò)來(lái)也會(huì)加重抑郁情緒。

2.2.2 自主神經(jīng)功能紊亂 抑郁患者易受心理壓力和環(huán)境壓力的影響，導(dǎo)致反復(fù)的心理應(yīng)激，這種抑郁應(yīng)激作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）和交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺（腎上腺素、NE）的釋放。而糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期暴露會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞對(duì)抗炎反應(yīng)的敏感性降低；兒茶酚胺的過(guò)度釋放使造血細(xì)胞增殖和骨髓細(xì)胞免疫增強(qiáng)，導(dǎo)致循環(huán)中不成熟的免疫細(xì)胞增多，具有潛在的炎癥活性［32］。研究顯示，抑郁患者的心率變異性（HRV）弱于正常人，且HRV 降低的幅度與抑郁的嚴(yán)重程度有關(guān)，而HRV 是衡量自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的重要指標(biāo)［33］。因此抑郁患者自身存在著自主神經(jīng)功能的受損，心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)則會(huì)導(dǎo)致微血管張力異常，影響冠狀動(dòng)脈微血管的正常舒縮功能及血液灌注。

2.2.3 血小板功能異常 文獻(xiàn)報(bào)道，與健康對(duì)照組相比，抑郁組血小板活性明顯增加［34］。HANTSOO 等［35］研究發(fā)現(xiàn)，抑郁人群的血小板聚集率較正常人顯著增加。已有研究證明血小板聚集促進(jìn)心外膜下冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成［36］，而尚無(wú)研究明確提出其可導(dǎo)致微血管功能障礙，但從其發(fā)病機(jī)制可推測(cè)血小板活性增加、血小板聚集使血管內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，從而增加微血管栓塞、微血管縮窄的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致CMVD 的發(fā)生。

2.3 抑郁的危險(xiǎn)因素與CMVD 的相關(guān)性 與CMVD 相同，年齡相關(guān)的心理健康和身心障礙也是導(dǎo)致抑郁的主要危險(xiǎn)因素。WHYBROW 等［37］于1981年提出下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能減退學(xué)說(shuō)，認(rèn)為甲狀腺功能減低可能與抑郁癥有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者常合并甲狀腺功能減退，甲狀腺素激素水平降低可使血管內(nèi)皮損傷、外周血管阻力增加、血液黏稠度增加，從而增加患CMVD 的風(fēng)險(xiǎn)［38］，這也就解釋了為什么抑郁與心血管疾病密切相關(guān)。處于抑郁狀態(tài)的患者因存在心理障礙，通常會(huì)形成不良的生活習(xí)慣，如暴飲暴食、吸煙、飲酒等，以此來(lái)排泄情緒，且抑郁癥患者服藥依從性差，增加了患高血壓、高血糖、高血脂的風(fēng)險(xiǎn)，而這些同時(shí)又是CMVD 及其他心血管疾病的危險(xiǎn)因素。所以說(shuō)抑郁可以增加患者CMVD 及其他心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，相反CMVD 及其他心血管疾病也可以加重抑郁狀態(tài)，兩者互為因果。已有文獻(xiàn)報(bào)道，抑郁是心血管疾病如冠心病、心臟瓣膜病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，并且慢性心血管疾病患者的抑郁癥發(fā)病率較高，同時(shí)抑郁又持續(xù)影響心血管疾病患者的預(yù)后［39］。

3 小結(jié)及展望

抑郁與CMVD 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，兩者互為因果，互相影響，形成惡性循環(huán)。盡管對(duì)于CMVD 的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療及預(yù)后的研究日益增多，但對(duì)于精神心理障礙如抑郁狀態(tài)與CMVD 相關(guān)性的研究較少，臨床上對(duì)于抑郁合并CMVD 患者的干預(yù)亦未給予重視。因此，對(duì)于抑郁合并CMVD 的干預(yù)試驗(yàn)需給予更多關(guān)注，加強(qiáng)抑郁合并CMVD 的認(rèn)識(shí)和研究，并制定有效的綜合治療，以減輕患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。