段文龍，康孟佼，高艷春，譚克龍，吳 濤，楊勁松

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

獸醫(yī)診斷制品在動物疫病防控中具有重要作用，在當(dāng)今我國動物疫病從有效控制向凈化、消滅并重轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵時期，要做到對動物疫病的“檢測準(zhǔn)確、診斷清楚、預(yù)免有力、防控科學(xué)”，先要保障獸醫(yī)診斷制品的質(zhì)量和有效供應(yīng)。為此，結(jié)合獸藥質(zhì)量監(jiān)督工作實(shí)際，在案卷調(diào)研和現(xiàn)場調(diào)研基礎(chǔ)上，對獸醫(yī)診斷制品有關(guān)情況進(jìn)行了研究，并針對性提出了下一步監(jiān)管建議，希望為我國動物疫病防控貢獻(xiàn)力量。

1 我國獸醫(yī)診斷制品管理概況及現(xiàn)狀

1.1 我國獸醫(yī)診斷制品管理概況 根據(jù)《獸藥管理條例》，我國將獸醫(yī)診斷制品納入獸用生物制品管理，但施行與預(yù)防、治療用生物制品略有差別的管理。在研發(fā)方面，施行注冊管理，但在《獸藥注冊分類及注冊資料要求》中專門制定了《獸醫(yī)診斷制品注冊分類及注冊資料要求》[1]，之后又于2015年對獸醫(yī)診斷制品注冊進(jìn)行了修訂[2]，并調(diào)整了臨床試驗靶動物數(shù)量[3]，以便有別于預(yù)防、治療用獸用生物制品。在企業(yè)準(zhǔn)入方面，實(shí)施GMP和獸藥生產(chǎn)許可證管理，且于2015年發(fā)布實(shí)施《獸醫(yī)診斷制品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[4]，以便有別于現(xiàn)行《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。對申請批準(zhǔn)文號的，依據(jù)已有診斷制品國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審查和核發(fā)，對申請批簽發(fā)的按批簽發(fā)程序進(jìn)行審核，進(jìn)口產(chǎn)品需取得《進(jìn)口獸藥注冊證書》。

1.2 現(xiàn)狀 據(jù)統(tǒng)計，自1987年至今已批準(zhǔn)149個獸醫(yī)診斷用新制品，共有94家科研院所或企業(yè)等單位申請過獸醫(yī)診斷制品注冊，2015-2018年分別核發(fā)了5、11、6和4個注冊新獸藥，其中1個為RT-PCR檢測試劑盒，其它均為ELISA、試紙條等。自2015年發(fā)布實(shí)施《獸醫(yī)診斷制品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》以來，診斷制品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量從13家增至26家，且與之前生產(chǎn)疫苗為主的13家企業(yè)不同，新增的13家均為專業(yè)化診斷制品生產(chǎn)企業(yè)。目前有49個有效狀態(tài)的獸醫(yī)診斷制品批準(zhǔn)文號[5]，其中26個文號近年有批簽發(fā)記錄。根據(jù)對21家省級動物疫控中心和2家地級市動物疫控中心的診斷制品使用情況調(diào)查，各中心均采購了與國家監(jiān)測和推行凈化的20個病種[6-7]相應(yīng)的診斷制品，基本能滿足防控需要。一些較大養(yǎng)殖場已經(jīng)建立了自己的獸醫(yī)診斷室，也有新興的動物疫病診斷第三方機(jī)構(gòu)成立并開展診斷業(yè)務(wù)，大批量、不間斷的進(jìn)行檢測工作，及時為養(yǎng)殖場(戶)給出調(diào)整免疫程序和養(yǎng)殖策略的建議，在疫病防控中起到了重要作用。根據(jù)對23家動物疫控中心和39家養(yǎng)殖場年度診斷制品采購情況調(diào)查，其共采購1120個產(chǎn)品，涉及診斷制品生產(chǎn)單位93家，其中通過獸藥GMP的企業(yè)19家；1120個產(chǎn)品中涉及22家國外企業(yè)的225個進(jìn)口產(chǎn)品；年度采購總金額近7000萬元人民幣，其中進(jìn)口產(chǎn)品采購額近2000萬元人民幣。在市場呈現(xiàn)出非GMP企業(yè)與GMP通過企業(yè)的產(chǎn)品、有合法手續(xù)(文號或進(jìn)口注冊)產(chǎn)品與無合法手續(xù)產(chǎn)品同時存在的現(xiàn)象，如某動物疫控中心所使用的40種獸醫(yī)診斷制品中有36種(90%)沒有批準(zhǔn)文號或進(jìn)口注冊證書號。

2 國內(nèi)外診斷制品管理比較

2.1 我國人用診斷制品管理概況 我國對人用體外診斷制品按照醫(yī)療器械管理[8-9]，其管理范疇不僅包括試劑、試劑盒，還包括校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等單獨(dú)試劑成份。企業(yè)和產(chǎn)品準(zhǔn)入分級分類實(shí)施備案或注冊管理。在企業(yè)準(zhǔn)入方面，從事第一類醫(yī)療器械生產(chǎn)的，由生產(chǎn)企業(yè)向所在地設(shè)區(qū)的市級人民政府食品藥品監(jiān)督管理部門備案。從事第二類、第三類醫(yī)療器械生產(chǎn)的，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)向所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府食品藥品監(jiān)督管理部門申請生產(chǎn)許可，符合規(guī)定的核發(fā)有效期5年的《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》。產(chǎn)品準(zhǔn)入方面，按照風(fēng)險程度對產(chǎn)品進(jìn)行分級，與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關(guān)的試劑均納入第三類管理。第一類體外診斷試劑實(shí)行備案管理(境內(nèi)向市級食品藥品監(jiān)督管理部門備案，進(jìn)口的向國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案)，第二類、第三類體外診斷試劑實(shí)行注冊管理(境內(nèi)第二類由省級食品藥品監(jiān)督管理部門審查，境內(nèi)第三類、進(jìn)口第二類、第三類由國家食品藥品監(jiān)督管理總局審查)，校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與配合使用的體外診斷試劑合并申請注冊，也可以單獨(dú)申請注冊，且醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊可以收取費(fèi)用。辦理第一類體外診斷試劑備案，不需進(jìn)行臨床試驗。申請第二類、第三類體外診斷試劑注冊，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗，且需在取得資質(zhì)的臨床試驗機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行。

2.2 美國獸醫(yī)診斷制品管理概況 美國獸醫(yī)診斷制品管理相關(guān)規(guī)定有《美國聯(lián)邦法規(guī)9CFR的114.9章節(jié)：診斷檢測試劑盒的生產(chǎn)大綱》《美國農(nóng)業(yè)部CVB法規(guī)手冊載文：診斷檢測試劑盒》《美國農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)備忘錄800.73》。在美國，用于動物傳染性疾病診斷檢測的商品化試劑盒，按獸用生物制品進(jìn)行管理，屬獸用生物制品中的一種。美國獸用生物制品中心(CVB)對整個試劑盒(即檢測所需的、與使用說明和結(jié)果判讀說明一起包裝的所有關(guān)鍵試劑)進(jìn)行監(jiān)管，但有 “三個不監(jiān)管”：對單個試劑、非疫病檢測的試劑盒和合同檢測服務(wù)機(jī)構(gòu)內(nèi)部開發(fā)和使用的檢測試劑不進(jìn)行監(jiān)管。美國允許診斷制品生產(chǎn)用抗原、PCR引物、抗體從已獲得許可的其他單位采購。根據(jù)《美國獸醫(yī)備忘錄 800.73》，對用于美國聯(lián)邦和/或州疫病凈化、防控項目的診斷試劑盒，CVB在許可前將預(yù)注冊批次產(chǎn)品(中試試制產(chǎn)品)提交給國家獸醫(yī)實(shí)驗室(NVSL)進(jìn)行評估。獲得注冊或許可的診斷產(chǎn)品可限制發(fā)放給動植物衛(wèi)生檢疫局(APHIS)批準(zhǔn)的實(shí)驗室。獲得美國獸用生物制品注冊或許可，也不能保證該診斷試劑盒一定能用于官方的疫病凈化項目。因為在一定的時間段內(nèi)，疫病的流行病學(xué)變化，可能會影響診斷試劑盒的檢測結(jié)果，從而影響診斷試劑盒在疫病凈化、防控項目中的作用。

2.3 歐盟獸醫(yī)診斷制品管理概況 歐盟法規(guī)上沒有關(guān)于獸用診斷試劑盒的統(tǒng)一要求。歐盟各成員國對獸用診斷試劑盒的要求不一樣。在某些國家，僅需貼歐盟強(qiáng)制性合格標(biāo)志(CE標(biāo))；而德國、法國等一些國家，要求相對比較嚴(yán)格，其管理措施基本與其他獸用生物制品相同，需要取得上市許可。德國對產(chǎn)品上市許可收取費(fèi)用2500或3750歐元，批量放行費(fèi)用分別為340或510歐元。

3 獸醫(yī)診斷制品監(jiān)管中存在的主要問題

3.1 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)缺乏與市場需要的矛盾 部分國產(chǎn)獸醫(yī)診斷制品質(zhì)量參差不齊，批間重復(fù)性、敏感性、特異性和有效期等多項性能指標(biāo)均可能存在一定問題。不同企業(yè)生產(chǎn)的、甚至同一企業(yè)生產(chǎn)的不同批次的獸醫(yī)診斷制品，對同一樣品檢測結(jié)果存在差異；有的企業(yè)在研發(fā)、生產(chǎn)中將進(jìn)口診斷試劑作為“標(biāo)尺”來衡量自己研發(fā)的產(chǎn)品；診斷制品招標(biāo)采購時，有的要求用進(jìn)口診斷制品作為衡量擬采購產(chǎn)品是否符合要求的“標(biāo)尺”。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作為診斷制品的質(zhì)量標(biāo)尺，它的缺失是上述問題出現(xiàn)的主要原因；另一方面，企業(yè)自己研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)難度大、成本高，外購有時無物可購。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)匱乏已是制約我國獸醫(yī)診斷制品健康發(fā)展的瓶頸。

3.2 市場產(chǎn)品不規(guī)范與產(chǎn)品準(zhǔn)入周期長的矛盾

由于診斷制品的特殊性，一方面市場產(chǎn)品不規(guī)范，非GMP企業(yè)與GMP企業(yè)并存，有合法手續(xù)產(chǎn)品與無合法手續(xù)產(chǎn)品一起流通，這種情況持續(xù)存在將削弱GMP企業(yè)的積極性。另一方面，獸醫(yī)診斷制品研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)反映，目前診斷制品準(zhǔn)入(注冊、批準(zhǔn)文號)周期長，具有批準(zhǔn)文號的產(chǎn)品少，針對新發(fā)疫病或“老病新面孔”的診斷制品不能及時投入市場，無法適應(yīng)病原變異快、診斷反應(yīng)迅速準(zhǔn)確的要求。

3.3 國標(biāo)方法與診斷產(chǎn)品不協(xié)調(diào)的矛盾 獸醫(yī)診斷檢測“國家標(biāo)準(zhǔn)”只規(guī)定方法，對試劑無規(guī)定，實(shí)際開展工作時，很多機(jī)構(gòu)使用的是商品化診斷制品，在使用時會產(chǎn)生不協(xié)調(diào)，如23家動物疫病預(yù)防控制中心和39家養(yǎng)殖場年度采購的1120個產(chǎn)品中有820個產(chǎn)品是參照國標(biāo)方法，245個產(chǎn)品檢測結(jié)果與已有國標(biāo)方法檢測結(jié)果不一致，差異表現(xiàn)在樣品提取、檢測步驟、成分含量、判定標(biāo)準(zhǔn)等方面。不協(xié)調(diào)可以總結(jié)為：一是有標(biāo)準(zhǔn)無診斷制品，如由于市場上沒有動物棘球蚴病間接血球凝集試驗及酶聯(lián)免疫吸附試驗的診斷制品，《動物棘球蚴病診斷技術(shù) NY/T 1466-2007》國標(biāo)實(shí)際無法執(zhí)行；二是診斷制品的制備方法與標(biāo)準(zhǔn)要求不一致，如采用酶聯(lián)免疫吸附試驗進(jìn)行診斷的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了包被抗原濃度及包被時間等條件，但診斷制品在制備過程中包被抗原濃度及包被時間與標(biāo)準(zhǔn)要求可能不一致；三是標(biāo)準(zhǔn)自身存在問題，實(shí)際工作中國標(biāo)方法無法操作；四是在CNAS或CMA質(zhì)量體系內(nèi)使用產(chǎn)品檢測前，要求先進(jìn)行比對試驗驗證產(chǎn)品檢測結(jié)果與方法的等效性，由于缺少標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，比對實(shí)際無法進(jìn)行，或不同來源產(chǎn)品對同一樣品檢測結(jié)果可能不同，檢測質(zhì)量無法有效保證。

4 監(jiān)管建議

4.1 實(shí)施國產(chǎn)診斷制品發(fā)展戰(zhàn)略 診斷制品在動物疫病防控中發(fā)揮著重要作用，是依法防疫的物質(zhì)基礎(chǔ)，在動物疫病防控、公共衛(wèi)生安全等方面具有重要意義，因此實(shí)施國產(chǎn)診斷制品發(fā)展戰(zhàn)略具有重要意義。建議通過資金、政策支持和引導(dǎo)，扶持一批在國內(nèi)影響力較大、產(chǎn)品種類較全的企事業(yè)單位，提高國產(chǎn)診斷制品的質(zhì)量和供應(yīng)能力，防范意外風(fēng)險，為我國動物疫病防控筑起堅實(shí)的第一道技術(shù)防線。

4.2 多策并舉保障標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的品種、質(zhì)量與供應(yīng)

質(zhì)量可靠的診斷制品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)涉及品種多、制備難度大、成本高，但標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量可靠和穩(wěn)定供應(yīng)具有重要的社會效益，解決好該問題，其他現(xiàn)存的表象問題就會迎刃而解。建議將標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理納入國家層面，做到統(tǒng)一評審、統(tǒng)一標(biāo)定、統(tǒng)一管理，逐步建立全國統(tǒng)一的獸醫(yī)診斷試劑共用的抗原、抗體及核酸樣品盤，用于獸醫(yī)實(shí)驗室評估及試劑盒標(biāo)定，建立長效、暢通的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究、制造和流通機(jī)制。一是發(fā)揮全行業(yè)力量。有疫病國家參考實(shí)驗室的，其相應(yīng)的疫病診斷制品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)由國家參考實(shí)驗室制備；已注冊的商品化和進(jìn)口注冊的診斷制品，研制單位和注冊單位負(fù)責(zé)該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備；或采用市場化辦法，由具備能力的單位制備標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所進(jìn)行標(biāo)定合格后，統(tǒng)一對外提供。二是聯(lián)合各參考實(shí)驗室(或權(quán)威實(shí)驗室)，制定各診斷用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，并建立管理辦法，強(qiáng)制執(zhí)行。

4.3 調(diào)整診斷制品現(xiàn)有注冊要求 簡化申報技術(shù)要求，對診斷制品與預(yù)防、治療用生物制品實(shí)施差別化管理，考慮到體外診斷制品特異性、靈敏性等指標(biāo)有別于疫苗安全、有效、穩(wěn)定的要求，建議修改診斷制品注冊技術(shù)要求，進(jìn)一步簡化菌毒種與常用細(xì)胞的研究資料；統(tǒng)一或明確原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；將中試產(chǎn)品批數(shù)由原來的5～10批減少為3～5批；取消抗體消長規(guī)律試驗。此外，對于引物變更、包裝規(guī)格變更等可由變更注冊改為備案管理。不強(qiáng)制要求必須“在國家獸醫(yī)參考實(shí)驗室或農(nóng)業(yè)農(nóng)村部指定的專業(yè)實(shí)驗室比對”，將現(xiàn)行規(guī)定中“承擔(dān)比對試驗的3家實(shí)驗室應(yīng)為農(nóng)業(yè)農(nóng)村部考核合格的省級以上獸醫(yī)主管部門設(shè)置的獸醫(yī)實(shí)驗室”修改為“3家比對實(shí)驗室至少應(yīng)含1家農(nóng)業(yè)農(nóng)村部或省級以上獸醫(yī)主管部門設(shè)立的獸醫(yī)實(shí)驗室，或國家參考實(shí)驗室，其它兩家比對實(shí)驗室應(yīng)為通過CNAS或CMA認(rèn)證的機(jī)構(gòu)”。

4.4 實(shí)施新的比對試驗注冊或備案 對已有國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)動物疫病診斷制品的新獸藥注冊，可簡化注冊申報資料要求與申報流程，通過標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)比對合格后，即可完成注冊?；?qū)嵤﹤浒腹芾?，借鑒人用“體外診斷試劑注冊管理辦法”分類實(shí)行注冊與備案管理相結(jié)合的管理機(jī)制。

4.5 對部分病種產(chǎn)品實(shí)施快速評價和指定范圍使用 借鑒美國有關(guān)規(guī)定，國家或地方動物疫病監(jiān)測計劃所需的試劑，在現(xiàn)行注冊基礎(chǔ)上，同時由國家參考實(shí)驗室開展比對評價，批準(zhǔn)后僅在農(nóng)業(yè)農(nóng)村部指定的獸醫(yī)實(shí)驗室用于國家或地方動物疫病監(jiān)測活動。

4.6 簡化或取消對體外診斷制品的批簽發(fā)管理 從實(shí)際看，過去很多診斷制品出廠前實(shí)際上沒有申請批簽發(fā)。體外診斷制品與疫苗的指標(biāo)側(cè)重點(diǎn)不同，前者強(qiáng)調(diào)特異性、敏感性、重復(fù)性，且診斷制品組分多、產(chǎn)量少，需根據(jù)市場需要迅速上市，疫苗偏重于安全、有效。因此，可取消對體外診斷制品的批簽發(fā)，或?qū)⒃\斷試劑批簽發(fā)劃歸省級獸藥監(jiān)督部門管理，以提高時效性和實(shí)用性。

4.7 分兩步清理規(guī)范市場 為有效規(guī)范目前市場現(xiàn)狀，建議分兩步逐漸清理市場。一是先規(guī)范企業(yè)，現(xiàn)在開始要求上市流通產(chǎn)品應(yīng)取得GMP證書和獸藥生產(chǎn)許可證，對市場上無獸藥生產(chǎn)許可證企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行清理；同時調(diào)整獸醫(yī)診斷制品準(zhǔn)入政策，加大標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)供應(yīng)力度，為第二步規(guī)范產(chǎn)品提供物質(zhì)保障。二是規(guī)范產(chǎn)品，第一步調(diào)整到位后，再要求市場上流通產(chǎn)品必須取得合法手續(xù)，無合法手續(xù)的不得流通。

4.8 理順國標(biāo)方法與診斷產(chǎn)品關(guān)系 鑒于目前已有國標(biāo)方法與產(chǎn)品尚不能完全一一對應(yīng)，建議對國標(biāo)方法與產(chǎn)品并存的，或雖無國標(biāo)方法但有診斷產(chǎn)品的，可以優(yōu)先使用產(chǎn)品，認(rèn)可使用合法產(chǎn)品出具的數(shù)據(jù)。