樊吉文 張夢洋 劉亞聰 任夢 劉全

(吉林大學第一醫(yī)院 1心血管內(nèi)科，吉林 長春 130021；2腫瘤科)

原發(fā)型心肌淀粉樣變性(CA)是錯誤折疊的免疫球蛋白輕鏈在心肌的細胞外空間沉積，導致心臟功能障礙的惡性漿細胞疾病〔1～4〕。在美國，原發(fā)型CA每年的發(fā)病率約為1/100 000或2 500～5 000例新發(fā)病例〔5〕。我國尚無明確的流行病學統(tǒng)計。原發(fā)型CA早期以心臟舒張功能障礙為主，隨著疾病的進展，最終表現(xiàn)為心臟的收縮功能障礙。心功能不全的嚴重程度是發(fā)病率和死亡率的主要決定因素〔6〕。原發(fā)型CA發(fā)病較晚，患者多為中老年人，平均年齡為65歲，男性多見。該病預后差，進展迅速，未經(jīng)治療原發(fā)型CA患者的中位生存期不超過6個月〔5〕。本文就原發(fā)型CA的發(fā)病機制、臨床診斷及治療方面進行綜述。

1 發(fā)病機制

原發(fā)型CA是一種致死性的淀粉樣變。目前，對于淀粉樣物質(zhì)如何導致心臟病變存在不同的觀點。有觀點認為，輕鏈蛋白單純的沉積作用是心肌細胞形態(tài)和功能發(fā)生改變的原因。淀粉樣物質(zhì)可以沉積在心臟的任何部分，破壞心臟正常的結構，干擾正常心肌細胞的功能，進而導致心臟收縮功能障礙，最終導致充血性心力衰竭、心律失常及心肌缺血等的發(fā)生〔7〕。另一種觀點認為，心臟功能的改變是由于輕鏈蛋白的細胞毒作用所致，而非輕鏈蛋白單純的沉積作用。在臨床工作中的觀察發(fā)現(xiàn)，通過降低血液中致淀粉樣輕鏈(AL-LC)可以改善原發(fā)型CA患者的心功能和預后〔8〕。Migrino等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，AL-LC可引發(fā)氧化應激的增加，使得冠狀動脈內(nèi)皮細胞內(nèi)過氧亞硝酸鹽增多和對一氧化氮(NO)敏感性降低，最終導致冠脈微循環(huán)功能障礙和細胞凋亡。其可能的分子機制在于，AL-LC通過激活p38有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)途徑增加細胞氧化應激和導致細胞凋亡〔10〕。值得注意的是，p38 MAPK信號傳導與介導B型利鈉肽(BNP)轉(zhuǎn)錄的途徑相同，支持AL-LC心臟毒性作用與誘導的MAPK信號傳導和BNP水平升高之間的關聯(lián)。此外，Guan等〔11〕的研究表明，溶酶體功能障礙和自噬作用受損是AL-LC產(chǎn)生上述心臟毒性的基礎。但是，上述發(fā)現(xiàn)的具體分子機制仍需進一步的研究來證實。

2 臨床診斷

2.1 心電圖 心電圖常表現(xiàn)為肢體導聯(lián)低電壓，胸前導聯(lián)R波遞增不良等。此外，47%的患者心電圖存在假性心肌梗死Q波〔12〕，且伴有心絞痛癥狀，需與心肌梗死相鑒別。如果病變累及心臟傳導系統(tǒng)還可致多種難治性心律失常，最常見的是心房顫動和傳導阻滯。

2.2 超聲心動圖 原發(fā)型CA首選的檢查方法是超聲心動圖，表現(xiàn)為左室游離壁及室間隔均勻增厚(平均厚度>12 mm)，增厚的心肌中可見閃爍的顆粒狀強回聲是本病的特征性表現(xiàn)〔13〕，但在疾病早期不典型。二維斑點追蹤顯像(2D-STE)發(fā)現(xiàn)原發(fā)型CA患者具有特征性的左心室LS特征，即“心尖應變保留”，是診斷原發(fā)型CA的獨立因素〔14，15〕，可提高原發(fā)型CA診斷的準確性。超聲心動圖聯(lián)合2D-STE有助于判斷輕度左室心肌肥厚的病因，為早期原發(fā)型CA的診斷提供了無創(chuàng)的檢測方法，具有一定的臨床應用價值。此外，超聲心動圖可用于對患者隨訪及預后的觀察〔16〕。

2.3 心臟磁共振(CMR)檢查 同心臟彩超相比，CMR重復性好，且能夠直接評估心肌組織特征，能更好地顯示心房、瓣膜及右心室受累的情況，并且心肌灌注成像的優(yōu)勢在于能夠反映心肌組織的特征性變化〔17〕。心內(nèi)膜下延遲釓顯像(LGE)是AL的高度特征性改變，部分病例延遲增強時室間隔表現(xiàn)為“斑馬征”，嚴重者左心室壁呈現(xiàn)彌漫透壁性強化伴心室舒張功能受限。T1定量成像是近年來新發(fā)展起來的一種技術，通過晚期釓增強來觀察并且通過T1映射測量〔18〕，可監(jiān)測心臟中的淀粉樣蛋白負荷并跟蹤治療效果及預后〔19，20〕。

2.4 核素心肌顯像 目前用于診斷原發(fā)型CA的核素顯像示蹤劑中，99mTc-DPD和99mTc-PYP顯像均可在受累心肌沉積并被吸收聚集。研究發(fā)現(xiàn)，顯像劑在遺傳型CA患者中吸收顯著，而在原發(fā)型CA輕度吸收或不吸收〔21〕。Perugini等〔22〕報道，99mTc-DPD對遺傳型和原發(fā)型的分型診斷的準確率可達100%。Bokhari等〔23〕發(fā)現(xiàn)，與超聲心動圖相比，在疾病早期即可檢測到99mTc-DPD在心肌的異常濃聚。

2.5 心肌活檢或其他部位活檢 心肌活檢是診斷原發(fā)型CA的金標準?；顧z組織中含有淀粉樣物質(zhì)經(jīng)剛果紅染色后，光鏡下表現(xiàn)為粉紅色無定形沉積物，當在交叉偏振光下呈現(xiàn)特征性的綠色雙折射，在電子顯微鏡下以β2皺褶結構排列。懷疑CA的患者，如果心外組織活檢陽性，超聲心動圖和其他征象提示心肌受累，可免行心肌活檢。這些常見的心外組織包括舌頭、腎臟、皮下脂肪、骨髓及直腸黏膜等。但在心外組織活檢陰性時，高度懷疑CA的患者，仍需做心肌活檢以確診。

2.6 血清生物標志物 在CA患者中，N末端-B型鈉尿肽(NT-proBNP)、肌鈣蛋白I長期升高，且NT-proBNP在原發(fā)型CA中升高明顯。NT-proBNP和肌鈣蛋白I聯(lián)合可用于疾病的危險分層及預后評估，指導原發(fā)型CA的治療策略〔24〕。

3 危險分層

2004年公布的Mayo分期系統(tǒng)是該病應用最為廣泛的危險分層標準，符合NT-proBNP≥332 ng/L，心肌肌鈣蛋白(cTn)T≥0.035 μg/L兩項中任意一項得1分，由此將患者按分值高低分為Ⅰ～Ⅲ期，其中位生存期分別為26.4個月，10.5個月及3.5個月。如果將cTnT替換為cTnI(cTnI≥0.1 μg/L)，中位生存期基本接近前者。2012年，游離輕鏈(FLC)也被整合Mayo分期系統(tǒng)，若符合dFLC(血清中兩種游離輕鏈κ、λ)之差≥18 mg/dl，cTnT≥0.025 ng/ml及NTproBNP≥1 800 pg/ml三項中任意一項即得1分，以此根據(jù)0～3分將患者分為Ⅰ～Ⅳ期，相對應的中位生存期分別為94.1個月、40.3個月、14個月及5.8個月〔25〕。在合并腎衰竭的患者中，BNP可代替NT-proBNP作為預后的預測因子〔26〕，因為該標志物代謝中腎小球濾過率降低的干擾更大。

4 治 療

4.1 支持療法 CA是最常見的繼發(fā)性限制性心肌病類型。袢利尿劑是其治療的主要手段。β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)通常會導致低血壓和降低心輸出量，加重心力衰竭。洋地黃類藥物因易與組織中的淀粉樣沉積物結合，產(chǎn)生藥物蓄積導致中毒，禁用于CA患者。對于因傳導系統(tǒng)受累造成的嚴重心動過緩及傳導阻滯，應盡早行心臟起搏器或植入式除顫器，以降低猝死的風險。對于有心房顫動者，抗凝治療首選華法林。

4.2 自體造血細胞移植 自體外周造血干細胞移植(ASCT)因存在較高的血液學應答率和器官改善率，能顯著延長患者生存期限，被廣泛用于治療各種漿細胞疾病。移植適應證為：生理年齡≤70歲，活動評分≤2分，cTnI<0.06 ng/ml，肌酐清除率(Ccr)≥30 ml/min，NYHA分級Ⅰ/Ⅱ級(不包括慢性透析)，受累器官不超過2個(包括心臟、肝臟、腎臟及自主神經(jīng))。國內(nèi)研究表明，33例接受ASCT治療的原發(fā)型CA患者的血液學緩解率達72.7%，器官改善率為60.6%〔27〕。但是，移植相關死亡率較高。對比ASCT與口服美法侖聯(lián)合地塞米松治療的隨機Ⅲ期試驗表明，ASCT的移植相關死亡率高達24%〔28〕。因此，臨床上應根據(jù)患者年齡，一般狀態(tài)，心外臟器的受累程度評估患者是否適合干細胞移植治療。除此之外，在移植前序貫應用美法侖和移植后應用新藥如硼替佐米鞏固治療可降低原發(fā)型CA患者的移植相關死亡率，并提高患者的反應率〔29〕。

4.3 美法侖 美法侖作為一種烷化劑，與腫瘤細胞DNA共價結合，從而破壞腫瘤細胞DNA，使腫瘤細胞增殖終止〔30〕。美法侖聯(lián)合地塞米松(MDex)方案耐受性較好，血液學應答率和器官改善率高，可延長患者的生存期〔31〕，但MDex方案起效緩慢，短期內(nèi)不能迅速逆轉(zhuǎn)臟器功能，不適用于心功能Ⅳ級的患者〔32〕。

美法侖氟滅乙酯，主要應用于多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細胞和粒細胞性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌等，其脂溶性高，極易穿透細胞膜并迅速釋放美法侖。這種靶向作用導致細胞內(nèi)的美法侖濃度非常高，細胞毒作用明顯。其可以引發(fā)快速，穩(wěn)定和不可逆的DNA損傷〔33〕。Paul Richardson在2018年ASH年會上公布的Ⅱ期HORIZON試驗的最新數(shù)據(jù)表明，在泊馬度胺聯(lián)合或不聯(lián)合達雷木單抗治療效果不佳的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中，大約1/3患者應用美法侖氟來乙酯治療有效。該藥的Ⅰ/Ⅱ期試驗結果顯示，患者的客觀緩解率(ORR)為31%，中位無進展生存期(PFS)為5.7個月，中位總生存期為20.7個月〔34〕。未來有望克服現(xiàn)有多發(fā)性骨髓瘤治療的耐藥途徑，成為治療復發(fā)和難治性疾病的新方法，并可能用于原發(fā)型CA的治療。

4.4 蛋白酶體抑制劑(PI) 硼替佐米是第一代PI，治療原發(fā)型CA的血液學總體反應率高達90%，60%可達到完全緩解(CR)或非常好的部分緩解(VGPR)〔35〕。目前環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松(CyBorD)方案逐漸取代了MDex方案成為治療原發(fā)型CA應用最廣泛的化療方案，可用于初發(fā)難治或復發(fā)以及晚期患者的治療〔36〕。研究表明，CyBorD方案在AL性淀粉樣變患者中血液學應答率為80%～95%，且部分患者的無進展生存期明顯延長〔37〕。鑒于硼替佐米潛在的神經(jīng)毒性，具有嚴重自主神經(jīng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者應慎用或更換其他化療方案。此外，硼替佐米還可加重患者的心力衰竭癥狀，地塞米松亦能加重水鈉潴留，故應用時應依據(jù)患者臨床狀態(tài)及時調(diào)整藥物劑量。

伊克昔佐米(Ixazomib)又稱MLN9708，是首款口服的蛋白酶體抑制劑，可選擇性地結合蛋白酶體的PSMB5亞基，抑制其活性。與硼替佐米相比，它具有更短的解離半衰期和改善的藥代動力學，藥效學和抗腫瘤活性，在組織中具有比硼替佐米更優(yōu)越的藥效學效應。Offidani等〔38〕完成的Ⅰ期試驗表明，Ixazomib最大安全耐受劑量為2.97 mg/m2。Ⅱ期試驗共入組患者50例，8個周期治療后CR率可高達32%。目前，該藥用于治療復發(fā)或難治的原發(fā)型CA的Ⅲ期研究正在進行中。其他蛋白酶體抑制劑包括卡非佐米，通過不可逆地結合20S蛋白酶體，抑制它的胰凝乳蛋白酶活性。研究表明，接受卡非佐米治療的原發(fā)型淀粉樣變患者中血液學反應率為63%，但39%的患者NT-proBNP出現(xiàn)進展〔39〕，因此卡非佐米的心臟毒性可能會限制其在AL-CA中的作用。目前，正在進行卡非佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松的試驗(NCT02545907)。

4.5 免疫調(diào)節(jié)劑 包括沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺等在內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)劑，在復發(fā)難治原發(fā)型CA患者中作用顯著〔40～42〕。在復發(fā)難治患者中，免疫調(diào)節(jié)劑治療ORR在50%～70%，較少的患者達到CR〔41，42〕。以來那度胺或沙利度胺為基礎聯(lián)合地塞米松方案均可增加血栓形成的風險，需要注意血栓的預防。此外，原發(fā)型CA患者對于較高劑量的來那度胺和沙利度胺耐受性差，必要時減量。

4.6 抗單克隆漿細胞治療 達雷木單抗是一種特異性識別CD38表位的IgGk單克隆抗體，是治療多發(fā)性骨髓瘤的具有突破性的靶向藥物?？紤]到90%的原發(fā)型CA患者中，產(chǎn)生淀粉樣蛋白形成FLC的單克隆細胞是表達漿細胞的分化簇(CD)38，達雷木單抗有可能是原發(fā)型CA治療的希望。最近在一項對25例復發(fā)難治性原發(fā)型CA的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，其ORR為76%，CR率達到36%，平均反應時間為1個月〔43〕。達雷木單抗在復發(fā)或難治性原發(fā)型CA患者中的兩項Ⅱ期臨床試驗正在進行中(NCT02841033，NCT02816476)，并且在新診斷的患者中，達雷木單抗聯(lián)合CyBorD與單獨使用CyBorD的Ⅲ期隨機試驗正在招募中(NCT03201965)。

4.7 抗淀粉樣變治療

4.7.1 表沒食子兒茶素沒食子酸酯(ECGC) ECGC是具有抗原纖維特性的藥物，它是綠茶中的主要成分之一。對59例定期飲用綠茶的心臟淀粉樣蛋白患者的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，11例(19%)患者的室壁厚度減少至少2 mm〔44〕。有關EGCG在心臟淀粉樣蛋白輕鏈(AL)淀粉樣變性病患者中的療效和安全性的前瞻性研究的臨床階段已經(jīng)完成(NCT02015312)，但相關結果尚未發(fā)表。

4.7.2 多西環(huán)素 多西環(huán)素是一種抑菌抗生素，可與30S和50S核糖體亞基結合，抑制蛋白質(zhì)合成，干擾淀粉樣蛋白原纖維的形成〔45〕。在對30例原發(fā)型CA患者進行回顧性分析并與匹配對照進行比較時發(fā)現(xiàn)，在標準化療中加入多西環(huán)素可提高患者的生存率〔46〕。多西環(huán)素單獨使用時對原發(fā)型CA患者的治療并沒有幫助，但當與其他化療藥物聯(lián)用時具有協(xié)同作用，可促使淀粉樣物質(zhì)的吸收，有助于原發(fā)型CA患者器官功能的恢復。

4.7.3 靶向淀粉樣變性的單克隆抗體 NEOD001是一種靶向淀粉樣蛋白原纖維的單克隆抗體。該藥的Ⅰ/Ⅱ期研究表明，心臟和腎臟反應率分別為57%和60%。但在隨后進行的Ⅱb(NCT02632786)和Ⅲ期(NCT02312206)研究中發(fā)現(xiàn)無效，因此停止NEOD001的相關研究。新型嵌合原纖維反應性單克隆抗體Ⅱ-IF4(CAEL-101)在復發(fā)難治性AL患者的Ⅰ/Ⅰb期研究顯示，心臟和腎臟反應率分別為67%和50%〔47〕。為了進一步評估CAEL-101的有效性，將進行Ⅱb/Ⅲ期研究。SAP是淀粉樣沉積的一種成分，CPHPC是一種SAP的競爭性抑制劑。目前正在進行CPHPC及抗SAP抗體協(xié)同治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。

綜上，CA是淀粉樣物質(zhì)異常沉積引起的相對罕見的疾病，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，易被漏診或誤診為肥厚型心肌病及急性心肌梗死。隨著影像技術的不斷發(fā)展進步，CMR和核素心肌顯像在疾病早期診斷時提供幫助。確診原發(fā)型CA的患者應依據(jù)危險分層選擇合適的治療方案，對于大部分中?；颊呓ㄗhMDex或CyBorD方案，符合移植條件的患者，首選ASCT。復發(fā)或難治患者可考慮使用蛋白酶體抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療。多種新藥尚處于研發(fā)試驗階段，如達雷木單抗及美法侖氟滅乙酯，未來有可能成為治療復發(fā)或難治AL-CA的希望。