慢性腎臟病的心血管并發(fā)癥研究進展*

陳勝男， 申 燕

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科， 陜西 西安 710061)

心臟和腎臟是人體循環(huán)代謝的重要器官，共同調(diào)節(jié)及維持血壓、血管張力、細胞外液容積、外周組織灌注及氧合平衡。慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)的發(fā)病率和死亡率逐年上升，造成嚴重疾病負擔且嚴重威脅人類生命健康。CKD患者是心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)的高危人群，腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)每降低10 mL/(min·1.73 m2),CVD 的危險增加5%; 血清肌酐每增加0.1 mg/dL,CVD的危險增加4%[1]，且CVD是影響CKD預后的最重要因素，也是導致CKD患者死亡的首位原因[2]，約占CKD患者總死亡率的44%～51%[3]。已有橫斷面研究顯示中國CKD患者的CVD患病率為10.8%，并呈逐年上升趨勢[4]；近期一項隊列研究表明中國CKD患者的CVD患病率為9.8%[5]，但因該研究入組的CVD人群未包括NYHA分級III和IV級的CVD患者，故實際CKD的CVD患病率應遠高于此。CKD與CVD有共同的傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)危險因素，CVD患者CKD發(fā)病率也很高[6]，CVD是加重CKD進展的獨立危險因素[7]，嚴重影響了CKD患者的預后及生存質(zhì)量。Ronco等[8]首次提出5型心腎綜合征模型，強調(diào)了腎臟和心臟疾病之間復雜和潛在的雙向相互作用。本文就CKD與CVD的共同危險因素及CKD相關(guān)CVD并發(fā)癥的發(fā)病機制進行綜述，闡明心腎交集疾病之間的關(guān)聯(lián)。

1 CKD與CVD的共同危險因素及相互作用

傳統(tǒng)危險因素包括高齡、高血壓、高血脂、糖尿病等，通過氧化應激、脂質(zhì)過氧化損害使機體處于慢性炎癥狀態(tài)。炎癥和氧化應激使機體自由基產(chǎn)生過多和抗氧化能力降低，導致內(nèi)皮細胞損傷，內(nèi)皮下膠原暴露激活凝血系統(tǒng)，血小板黏附、聚集并釋放多種血管活性物質(zhì)，導致血管收縮，血栓形成。腎動脈血栓時腎血流量減少，GFR降低，導致機體容量負荷加重及腎功能不全。高容量狀態(tài)增加心輸出壓力、減少腎血流量，加速腎功能惡化。 腎缺血可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS)致水鈉潴留、血管收縮，引起高血壓,致左心室后負荷增加，左心室代償性肥厚、心肌耗氧量增多，加重心肌缺血、心肌重塑與增生肥厚、壞死，心肌收縮力降低，心輸出量(cardiac output，CO)減少，腎臟灌注減少，腎功能進一步惡化。

非傳統(tǒng)危險因素包括高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)、尿毒癥毒素(uremic toxins，UTs)、慢性貧血狀態(tài)、凝血和纖溶系統(tǒng)異常、蛋白尿、脂質(zhì)代謝紊亂、鈣磷代謝紊亂及甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌異常等也是CVD和CKD的共同危險因素。CKD患者體內(nèi)毒素清除減少,大量UTs蓄積：小分子UTs尿素氮、胍類、酚類、胺類等在體內(nèi)蓄積，影響血小板功能，致出血傾向，抑制心肌代謝，致心功能不全；中分子毒素PTH蓄積致慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常；大分子毒素β2-微球蛋白為淀粉樣變的前驅(qū)物，可導致尿毒癥心肌及心包病變[9]。

2 CKD的心血管并發(fā)癥

CVD在CKD 1期即已出現(xiàn),患病率隨CKD的進展而升高，至維持性透析時達高峰[10]。

2.1CKD患者心臟結(jié)構(gòu)功能改變

2.1.1左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH) CKD的CVD并發(fā)癥以LVH最為常見，且隨CKD進展而加重。CKD患者血漿中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂鈣蛋白顯著升高，是腎損傷的早期標志物[11]，參與氧化應激和心肌炎癥反應而促發(fā)LVH。炎癥狀態(tài)下，細胞因子釋放增多，加速破壞外周紅細胞的同時抑制促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)活性，加之炎癥狀態(tài)下鐵利用障礙，紅細胞成熟受抑，導致慢性貧血狀態(tài)致功能性循環(huán)血容量增加(心肌容量負荷重)或CKD并存高血壓(壓力負荷重)，LVH作為代償反應，早期尚可調(diào)節(jié)心肌收縮力與心肌耗氧量的平衡，晚期則因增加耗氧量，加重心肌缺血，促進心肌肥厚與重塑。腎缺血時其分泌的抗衰老基因Klotho表達減少[12]，RAAS激活、炎癥與氧化應激及UTs也可導致Klotho甲基化，降低Klotho[13]。Klotho與成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor-23, FGF23)是共受體因子[14]，介導FGF23活性，Klotho降低會破壞FGF 23信號表達[12]，F(xiàn)GF23代償性增多，通過FGF受體依賴的心臟γ-鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活化T細胞核因子信號, 啟動促肥大基因程序，誘導心肌細胞肥大。

2.1.2冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD) 隨腎功能惡化，CKD患者UTs和炎癥細胞因子清除減少，晚期氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein product，AOPP)、晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)、非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethyl-arginine，ADMA)和同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)等氧化應激標志物蓄積。氧化應激可促進調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells，Treg)凋亡，下調(diào)Treg對免疫炎癥性疾病的保護作用，使效應性T細胞(effector T cells，Teff)募集炎性細胞因子促進免疫炎癥反應，導致T細胞亞群(Treg/Teff)失衡，促發(fā)CKD的動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)進程[15]。尿毒癥毒素如硫酸吲哚酚(indoxyl sulphate，IS)介導可溶性載質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白2B1基因編碼的轉(zhuǎn)運體，誘導促炎巨噬細胞活化[16]，引起巨噬細胞表面膽固醇轉(zhuǎn)運受體CD36的mRNA表達升高，促進巨噬細胞吞脂形成泡沫細胞[17]，泡沫細胞進一步演變成脂紋、纖維斑塊，致管腔狹窄、血流減少甚至形成血栓，加速AS進程。AOPP能刺激單核細胞，促發(fā)炎癥和氧化應激加速AS發(fā)生。內(nèi)源性一氧化氮(nitric oxide, NO)合酶抑制劑ADMA隨腎功能下降而升高，可抑制NO生成致內(nèi)皮依賴性血管舒張障礙，其既是氧化應激標志物也是UTs，直接促發(fā)AS[18]。Hcy可刺激血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)增殖，增加血小板聚積，激活凝血及纖溶系統(tǒng)，促進AS發(fā)生發(fā)展。CKD并存的高血壓、血脂異常、糖耐量異常、氧化應激、微炎癥、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)增加、EPO減少和UTs蓄積[19]導致骨髓來源的CD34單核細胞即循環(huán)內(nèi)皮祖細胞減少，血管內(nèi)源性再生和修復能力受損，血管鈣化、僵硬度增加,新生血管生成減少，促進AS進程[20]。CRP是反映機體微炎癥狀態(tài)最靈敏可靠的指標,可與毀損細胞結(jié)合激活補體系統(tǒng)，沉積于冠脈纖維彈力層和肌層深部，促進脂蛋白顆粒聚集，加重內(nèi)皮損傷，并刺激黏附分子的產(chǎn)生。單核巨噬細胞系統(tǒng)受趨化因子和黏附因子的影響移居于內(nèi)皮下，吞噬脂質(zhì)形成泡沫細胞并分泌各種細胞因子，M1型巨噬細胞可通過誘導TNF-α高表達并誘導活性氧的產(chǎn)生，促進早期炎癥損傷[21]，并進一步趨化其它炎癥細胞，損傷血管內(nèi)皮，參與AS發(fā)生發(fā)展[22]。CKD時Klotho降低(升高NO、抗AS、抗氧化應激、抑制炎癥和細胞凋亡、促進血管重生及內(nèi)皮細胞保護作用減弱)也可導致血管鈣化和AS。

一系列炎性反應使機體處于慢性炎癥激活狀態(tài)，慢性炎癥常與營養(yǎng)不良、AS同時存在，稱為營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征(malnutrition-inflammation-atherosclerosis syndrome，MIAS)。CKD患者激素紊亂、代酸、慢性炎癥合并感染、血液透析(hemodialysis，HD)使用生物相容性低的透析器可導致蛋白質(zhì)分解加速[23]、腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)蛋白額外丟失[24]可導致營養(yǎng)不良。UTs蓄積、PD時腹部不適所致消化道癥狀導致蛋白質(zhì)和能量攝入不足、蛋白質(zhì)代謝率降低稱為Ⅰ型營養(yǎng)不良，血清白蛋白水平正?；蚪档?。而慢性炎癥狀態(tài)時白蛋白及肌肉合成減少、分解加速所致營養(yǎng)不良為Ⅱ型營養(yǎng)不良，常合并感染、CVD及CRP、促炎細胞因子的升高，其氧化應激、基礎(chǔ)能量代謝及蛋白分解均增強，血清白蛋白明顯降低，而白蛋白本身是一種抗氧化物質(zhì)，低白蛋白血癥可通過增強氧化應激損傷血管內(nèi)皮,導致內(nèi)皮功能障礙，與AS直接相關(guān),導致以炎癥為核心的AS發(fā)生發(fā)展，即MIAS。

2.1.3充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF) 腎功能不全和透析者血容量變化是CHF的危險因素，也是預測CHF死亡的強有力因素[25]。鈣離子是心肌動作電位和心肌興奮-收縮耦合的必需離子[26]，CKD時鈣磷代謝紊亂所致低鈣與高血壓或冠心病均是導致舒張功能障礙的因素，因此CKD患者易先發(fā)舒張性心力衰竭，即射血分數(shù)保留的心力衰竭[25]，不易被早期發(fā)現(xiàn)和干預。隨著GFR的下降，循環(huán)前負荷增大，CO降低，收縮末期心室殘余血量增多，在心室舒張功能不全的基礎(chǔ)上合并有收縮功能降低，導致射血分數(shù)減低的心力衰竭。因此腎功能對于保持CHF的代償狀態(tài)至關(guān)重要。而CHF時CO減少致外周灌注不足，加重腎缺血，交感神經(jīng)興奮激活α1受體致腎血管收縮，β2受體介導的腎素分泌增多，激活RASS形成正反饋，使CKD惡化、CHF加重。

2.1.4心律失常 CKD患者易患心律失常。LVH、左室舒張功能不全、左心房內(nèi)徑和容積增大可導致左心房血流動力學和形態(tài)的改變，導致心房內(nèi)電傳導的不穩(wěn)定性和異質(zhì)性，加之UTs影響心臟自主神經(jīng)功能，改變心肌細胞的自律性并導致QT間期延長，從而導致心律失常發(fā)生。

CKD易并發(fā)電解質(zhì)紊亂致心臟傳導功能異常，誘發(fā)或促進心律失常。低鈣可延長動作電位時程，是心臟驟停的獨立危險因素，血鈣低于8.95 mg/dL的患者心臟驟停的風險是高于9.55 mg/dL的患者的2.3倍[26]。在糾正低鈣過程中的高鈣血癥可導致心血管鈣化、壁僵硬度增加，改變左室攝鈣機制及舒張參數(shù)，導致LVH引起心律失常。CKD濾過排鉀功能減退，有明顯的高鉀血癥傾向，輕度高鉀可降低靜息心肌膜電位從而降低了快速相Na+內(nèi)流的閾值導致心臟傳導速度增加、心臟興奮(室性心動過速、室顫)[27]。而嚴重高鉀可使心臟興奮性、傳導性、自律性和收縮性均下降，產(chǎn)生全抑制(心動過緩、房室傳導阻滯和室間傳導延遲)，甚至致死性心律失常和心搏驟停。低鉀血癥在PD患者中更常見，可抑制細胞膜上的多種鉀通道，引起其他跨膜離子流發(fā)生改變，致心室肌細胞的電生理特性異常，誘發(fā)快速心律失常。

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是CKD患者最常見的心律失常。CKD患者出現(xiàn)AF的風險是非CKD的2～3倍，隨著GFR的降低，AF風險增加。CKD的危險因素可導致炎癥、氧化應激、交感神經(jīng)激活[28]、CHD[29]、轉(zhuǎn)化生長因子β1升高誘導的心房纖維化及LVH[30]等促發(fā)AF發(fā)生發(fā)展[31]，加之HD者離子跨膜運動致電解質(zhì)紊亂均可誘發(fā)AF。AF時節(jié)率異常，易誘發(fā)異位起搏點活動，產(chǎn)生室性心律失常。UTs蓄積和PTH活性失衡可致心臟纖維化影響收縮功能、阻礙細胞間耦合，減慢傳導，也增加了室性心律失常發(fā)生率。

AF是CKD患者CVD的前兆，與心肌梗死直接相關(guān)[29]。發(fā)生AF者多合并有左房增大和LVH，因此AF也可通過導致血流動力學紊亂促進CKD進展至終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)[28]。合并AF的CKD進展至ESRD的風險是非AF的2倍以上，治療AF后可顯著改善腎功能[32]，延緩ESRD進程，改善CKD預后。

2.2CKD患者的血管病變

2.2.1血管內(nèi)皮細胞損傷 氧化應激增強和NO減少是內(nèi)皮功能紊亂的機制，內(nèi)皮損傷是直接導致或間接加速AS進程的基礎(chǔ)。除2.1.2所述外，高磷血癥可誘導VSMC向成骨細胞轉(zhuǎn)化、骨基質(zhì)小泡釋放、鈣化抑制因子減少、VSMC凋亡、基質(zhì)重塑及線粒體膜電位改變，都導致氧化應激反應。CKD早期已出現(xiàn)貧血，血紅蛋白減少，攜氧量降低，機體處于慢性缺氧狀態(tài)，導致線粒體功能不全，能量代謝障礙，心肌能量供應不足，心功能不全致外周循環(huán)供血不足、腎血流量減少而加重CKD。血紅蛋白也是重要的抗氧化劑，貧血意味著抗氧化能力進一步下降，氧化應激進一步加強，加重線粒體功能不全及心腎損害，出現(xiàn)心-腎-貧血綜合征。在CKD患者抗氧化物質(zhì)減少、抗氧化能力降低的基礎(chǔ)上，高血壓致血流動力學紊亂、透析者血管通路的生物膜不相容性、透析材料不相容性、透析液的污染、反復細菌和病毒感染、內(nèi)毒素血癥等也可損傷內(nèi)皮，激活炎癥反應導致血管繼發(fā)性損傷，機體處于氧化應激反應增強狀態(tài)，從而激活中性粒細胞及單核細胞，活化補體系統(tǒng)致脂質(zhì)過氧化和脂蛋白結(jié)構(gòu)及功能改變使氧化產(chǎn)物增多，上調(diào)黏附分子、單核細胞趨化蛋白-1及血管緊張素，激活NADPH氧化酶，導致活性氧的形成。氧化應激增強也可通過核因子κB途徑誘導趨化因子和粘附分子，增強白細胞對血管壁的移行和黏附最終引起炎癥反應。

高氧化應激狀態(tài)下產(chǎn)生的氧自由基及線粒體功能不全造成內(nèi)皮損傷，血管壁直接受到毒性物質(zhì)損傷及血流動力學沖擊，進一步加重內(nèi)皮損傷，導致血管重塑。尿毒癥狀態(tài)可加重氧化應激，加之CKD患者普遍存在營養(yǎng)不良，易發(fā)生感染促發(fā)炎癥反應，使CKD患者長期處于慢性微炎癥狀態(tài)損傷血管內(nèi)皮，慢性炎癥應激又可上調(diào)腎組織CD36表達，促進氧化應激，發(fā)揮炎癥誘導的腎損傷[33]及促AS作用[17]。

2.2.2血管鈣化 CKD異位鈣化最常發(fā)生于心血管系統(tǒng)，包括血管鈣化和心瓣膜鈣化,血管鈣化導致血管重塑、血管壁僵硬，脈壓增大，對血壓波動的調(diào)節(jié)能力下降；心瓣膜鈣化導致狹窄和關(guān)閉不全致血流動力學紊亂引起心功能不全。其血管鈣化包括兩種類型：內(nèi)膜鈣化(與AS斑塊形成有關(guān),有斑塊侵蝕和破裂的風險)及中膜鈣化(動脈僵硬度及心臟后負荷增加)。CKD相關(guān)CVD異位鈣化主要為中膜鈣化，其典型組織學特征為彌散于整個中膜層的連續(xù)性線樣鈣化[20]。CKD時磷排泄障礙所致高磷血癥，與CKD患者心肌肥厚、纖維化、血管及瓣膜鈣化過程密切相關(guān)：高磷血癥可促進VSMC釋放含有堿性磷酸酶的基質(zhì)小泡并與細胞外基質(zhì)結(jié)合，抑制鈣化抑制劑的表達，驅(qū)動血管礦化，致骨樣鈣化斑塊形成[32]，是血管鈣化的中心環(huán)節(jié)。因此，血管鈣化并非鈣磷代謝紊亂所致礦物質(zhì)異常沉積于血管壁的被動過程，而是VSMC驅(qū)動的主動調(diào)控過程[34]，磷是最重要的催化劑, 隨腎功能惡化, 高磷血癥加重，鈣化抑制因子下調(diào)[35]，甲狀旁腺功能亢進，PTH分泌增加，促進鈣磷在心血管系統(tǒng)沉積[36]，促成血管鈣化的惡性循環(huán)。

2.2.3高血壓 CKD患者腎血流量自我調(diào)節(jié)作用減弱，易致腎缺血，使腎臟產(chǎn)生的舒血管物質(zhì)減少并刺激腎臟分泌腎素激活RAAS致小動脈收縮、外周阻力增加，加之CKD患者少尿或無尿時液體潴留導致腎性高血壓，同時血管緊張素II激活交感神經(jīng)，形成正反饋，加速高血壓進程。持續(xù)交感神經(jīng)興奮及RAAS激活導致心肌肥大、細胞凋亡、β受體敏感性降低、腎血管壁增生、炎癥和氧化應激，引起一系列高血壓并發(fā)癥。NO減少、血管鈣化和AS可使血管壁僵硬度增加，血管舒縮功能障礙，從而促進高血壓的發(fā)生發(fā)展。反之，高血壓也加重腎動脈硬化及內(nèi)皮功能不全，增加心臟負荷，加重LVH和CHF,直接加速了ESRD進程及CVD發(fā)生發(fā)展。

2.2.4外周動脈疾病(peripheral arterial disease，PAD) PAD指心、腦動脈以外的主動脈及其分支血管(主要下肢動脈)狹窄或閉塞，致肢體缺血、間歇性跛行、靜息痛，甚至缺血性潰瘍、壞疽。CKD患者PAD患病率是非CKD患者的4倍，與腎功能惡化直接相關(guān)[37]。PAD最常見的原因是AS，是全身AS的表現(xiàn)[38]也是動脈鈣化的過程。2.1.2所述CKD患者AS斑塊的形成、破裂或糜爛(主要發(fā)生在動脈內(nèi)膜)及2.2.2所述CKD加速血管鈣化(主要為中膜鈣化)導致血管硬化及順應性降低的病理生理機制，均可導致血管狹窄，血流阻塞和器官灌注不佳，發(fā)生PAD。PAD若發(fā)生于腎動脈，會直接導致腎缺血，誘導腎細胞凋亡，加重腎功能惡化，血β2-微球蛋白升高，聚集成淀粉樣纖維，沉積于血管壁，是AS進程的一部分，加速CVD及CKD進展[39]。

3 結(jié)束語

隨著人口老齡化及慢性病增多，CKD合并CVD將呈流行趨勢。本文闡述了近年來心腎綜合征相互交集的危險因素和CKD患者CVD并發(fā)癥的發(fā)病機制。目前的研究結(jié)果尚不能全面揭示心腎交集疾病間的內(nèi)在聯(lián)系，CKD相關(guān)CVD并發(fā)癥的發(fā)病機制有待于醫(yī)務(wù)人員進一步探索，從而為防治心腎綜合征提供有效診療策略。