周 冬，張 毅，朱 靜，王烈華，唐世泓

（安徽省食品藥品審評認證中心，安徽 合肥 230051）

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的新版《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》2014年第64號公告（以下簡稱《新規(guī)范》）于2015年3月1日正式施行，安徽省于2015年10月1日正式啟動《新規(guī)范》檢查工作。2018年1月1日起《關于醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范執(zhí)行有關事宜的通告》（2014年第15號）規(guī)定正式實施，要求所有醫(yī)療器械生產企業(yè)應當符合《新規(guī)范》，近年來，我省醫(yī)療器械企業(yè)申請生產許可檢查數(shù)量大幅增長。本研究中統(tǒng)計并分析我省42家次醫(yī)療器械生產企業(yè)現(xiàn)場檢查情況，針對我省施行《新規(guī)范》過程中存在的主要問題和缺陷［1-4］，提出相應的對策和建議。現(xiàn)報道如下。

1 總體情況及缺陷項目

1.1 總體情況

產品類別：按現(xiàn)行醫(yī)療器械分類目錄，42家次企業(yè)現(xiàn)場檢查共涉及17大類產品，生產企業(yè)數(shù)量及產品分類結果見表1。

企業(yè)類型：醫(yī)療器械生產企業(yè)按照基本類型，包括有源醫(yī)療器械、無源醫(yī)療器械和體外診斷試劑，42家次檢查企業(yè)類型分布見圖1。

檢查依據(jù)：醫(yī)療器械生產許可檢查依據(jù)為《新規(guī)范》《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械》《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》，以及2018年1月1日實施的《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范附錄定制式義齒》，42家次檢查中定制式義齒企業(yè)共檢查12家次，占28.57%，檢查依據(jù)分布見圖2。

表1 被檢查企業(yè)生產產品類別情況（n=42）

圖2 檢查依據(jù)分布

檢查評估標準：《關于印發(fā)醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導原則等4個指導原則的通知》（食藥監(jiān)械監(jiān)〔2015〕218號）中規(guī)定，在醫(yī)療器械生產許可現(xiàn)場檢查中，未發(fā)現(xiàn)企業(yè)有不符合項目的，建議結論為“通過檢查”；發(fā)現(xiàn)企業(yè)關鍵項不符合要求的，或雖然僅有一般項不符合要求，但可能對產品質量產生直接影響的，建議結論為“未通過檢查”；僅存在一般項不符合要求，且不對產品質量產生直接影響的，建議結論為“整改后復查”。

檢查結果：經對檢查組現(xiàn)場檢查報告及整改情況進行綜合評定，確定33家次企業(yè)生產許可檢查申請符合醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范和相關附錄要求。

1.2 缺陷項目概況

缺陷項目數(shù)量：42家次檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷項目456項，關鍵項16項，一般項440項（一般項中可能對產品質量產生影響的有5項）；單次檢查發(fā)現(xiàn)關鍵項最多4項，最少1項；一般項最多18項，最少5項；平均每家次檢查發(fā)現(xiàn)缺陷約11項。缺陷項目中405項不符合《新規(guī)范》要求，平均每家次發(fā)現(xiàn)缺陷約10項，51項不符合《新規(guī)范》相關附錄要求，平均每家次發(fā)現(xiàn)缺陷約1項。

缺陷項目分布：見表2。

關鍵項情況：現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的16項關鍵項和5項可能對產品質量產生影響的一般項涉及《新規(guī)范》《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》，詳見表3。

缺陷項目出現(xiàn)頻次：此次檢查發(fā)現(xiàn)的456項缺陷項目中，出現(xiàn)7次以上的條款都屬于《新規(guī)范》，共24條，未涉及規(guī)范相關附錄條款，共301項缺陷，占總缺陷項目數(shù)的66.01%，排名前10位的高頻次一般項統(tǒng)計結果見表4。

2 主要問題與原因分析

2.1 機構與人員

主要問題：管理者代表和部門負責人不能有效執(zhí)行體系文件；企業(yè)負責人及關鍵崗位人員對質量管理體系和醫(yī)療器械法律法規(guī)理解不到位；組織機構設置不合理。

表2 缺陷項目構成情況

原因分析：一是企業(yè)負責人未能履行產品質量第一責任人的職責，在質量方針和質量目標制訂、人力資源保障方面未能履責；二是未結合崗位開展針對性的培訓，包括法律法規(guī)、程序文件和崗位作業(yè)指導書等；三是內審工作流于形式，很多問題未及時發(fā)現(xiàn)，造成體系要素不受控，管理混亂。

2.2 廠房與設施、設備

主要問題：有源企業(yè)生產區(qū)與檢驗區(qū)未有效隔離；定制式義齒企業(yè)生產設施設備不能滿足生產需要；設施設備布局不合理；倉儲區(qū)和危險品存放區(qū)管理不規(guī)范；未進行生產設備驗證；設備無使用、維護維修記錄和狀態(tài)標識；檢驗設備無自校記錄，檢驗儀器超過有效期或檢定證書過期。

原因分析：一是有源企業(yè)生產廠區(qū)面積普遍較小，在功能區(qū)域設置時不能有效隔離生產和檢驗操作區(qū)，易交叉；二是定制式義齒企業(yè)廠房老舊，設施設備落后；三是設備使用管理職責未明確到責任人，標識管理意識不強；四是檢驗設備未制訂校準和檢定計劃，質檢員對檢驗設備的自校管理存在認識偏差，自校過程不規(guī)范。

2.3 文件管理

主要問題：質量手冊未依據(jù)產品特點和風險列出不適用條款；生產崗位不能獲得作業(yè)指導書；文件未按文件控制程序進行管理；文件內容與現(xiàn)行法律法規(guī)相脫節(jié)；文件控制程序中未制訂電子文件管理要求；記錄不規(guī)范，存在批號涂改情況。

原因分析：一是對文件系統(tǒng)的建立和管理停留于書面形式，人員執(zhí)行力不佳，文件可操作性不強；二是對文件管理和記錄管理要求培訓不到位，管理層人員不熟悉文件體系，關鍵崗位人員不熟悉程序文件和作業(yè)指導書內容；三是未及時宣貫和培訓新規(guī)范要求，質量管理體系文件修訂不合理。

表3 關鍵項缺陷統(tǒng)計結果

表4 排名前10位的高頻次一般項缺陷統(tǒng)計結果

2.4 生產管理和質量控制

主要問題：未對特殊過程參數(shù)進行確認；生產工序驗證報告中無關鍵參數(shù)驗證數(shù)據(jù)；生產過程用計算機軟件未進行驗證；生產設備編號管理混亂；批記錄內容不完整；未建立出廠檢驗操作規(guī)程；自校規(guī)程無試驗方法和要求，未對自校設備做出規(guī)定；未建立質量控制程序；檢驗設備無使用記錄；過程檢驗記錄不全，不能有效反映檢驗過程；原料進貨檢驗記錄與檢驗操作規(guī)程不一致；質檢員隨意搬動檢驗儀器。

原因分析：一是生產質量管理水平低，特殊過程實際要求與前期工藝驗證存在差異；二是對生產所用軟件的界定和理解存在偏差；三是生產、檢驗記錄內容未能完全符合新規(guī)范要求；四是對新規(guī)范規(guī)定的程序文件內容缺乏清晰認識；五是檢驗人員停留在“能操作”而不是“會操作”，對操作要求理解片面。

3 對策與建議

3.1 建立完備的醫(yī)療器械生產質量管理體系

文件體系是建立質量管理體系的基礎，文件是否具備可操作性，規(guī)定是否能執(zhí)行到位，直接決定質量管理體系的運行好壞。文件體系框架和內容應當符合新規(guī)范要求。建議企業(yè)基于產品特點，從文件的編制、修訂、審核、批準等方面按照文件控制程序嚴格管控，所有管理行為必須履行規(guī)定程序，做到有記錄、能追溯。對文件控制的要求進行分解細化，確保各級文件和記錄的原始數(shù)據(jù)真實、完整和有效，產品生產質量管理過程可追溯［5-6］。應將基于風險的管理理念貫徹到全體職工，讓每位職工認識到只有建立科學完備的質量管理體系，并做到規(guī)范運行，才能確保醫(yī)療器械產品質量安全、可控。

3.2 強化企業(yè)關鍵人員技能考核

企業(yè)需要足夠數(shù)量且具備相應資質的管理人員和操作人員，穩(wěn)定、素質優(yōu)良的人員隊伍是實施新規(guī)范的基礎，也是企業(yè)長期生存和不斷發(fā)展的關鍵。建議進一步加大對關鍵崗位人員的考核、培訓力度，特別是企業(yè)負責人、管理者代表和各部門負責人。根據(jù)作業(yè)指導書對普通員工開展多頻次的實操性培訓，提升關鍵要素“人”的能力，并采用科學的評估方法檢測培訓質量，力求從質量管理意識、崗位操作要點等多維度去理解和把握新規(guī)范的精髓，增強全體人員的管理意識、風險意識和責任意識，持續(xù)改進生產質量管理水平。

3.3 推進醫(yī)療器械產品全生命周期質量風險管理

中共中央辦公廳、國務院辦公廳2017年10月8日印發(fā)的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中提出：加強藥品醫(yī)療器械全生命周期管理，醫(yī)療器械上市許可持有人須對醫(yī)療器械設計開發(fā)、臨床試驗、生產制造、銷售配送、不良事件報告等承擔全部法律責任。新規(guī)范作為所有企業(yè)必須遵循的法規(guī)要求，適用于醫(yī)療器械全生命周期產業(yè)鏈的各階段，通過實施新規(guī)范，能保證醫(yī)療器械全生命周期各階段的安全、有效。醫(yī)療器械產品種類紛繁復雜，生產企業(yè)數(shù)量眾多，企業(yè)規(guī)模化程度大小不一，管理水平參差不齊。建議企業(yè)從產品角度出發(fā)，基于風險評估生產管理和質量控制的運行情況，確保關鍵工序和特殊過程處于受控狀態(tài)，通過嚴格的過程控制和風險識別，確保產品質量安全。生產過程中準確識別關鍵工序和特殊過程，并通過驗證與確認實現(xiàn)對生產環(huán)節(jié)的把控。推進醫(yī)療器械產品全生命周期質量風險管理，采用風險分析的方法確定醫(yī)療器械生產風險發(fā)生的可能性及嚴重程度，并制訂個性化風險防控措施，確保產品剩余風險可接受，產品整體風險可控［7-10］。

3.4 加強醫(yī)療器械生產檢查員專題培訓

隨著國家和省級職業(yè)化檢查員隊伍建設的持續(xù)推進，今后省級審核查驗部門的工作重心將轉移到各類現(xiàn)場檢查工作中。建議通過加快推進職業(yè)化檢查員隊伍建設，發(fā)揮職業(yè)化檢查員作用，細分檢查員隊伍結構，依據(jù)檢查員檢查專長，分類組織開展現(xiàn)場檢查工作［11］。結合我省醫(yī)療器械生產企業(yè)實際，組織開展各類專題培訓，如無菌醫(yī)療器械專題、體外診斷試劑專題、定制式義齒專題、檢查組長工作情況匯報等多種形式的培訓討論會［12］，開展生產檢查模塊專題調研［13］，做到統(tǒng)一尺度，達成共識。提升檢查員基于產品風險檢查的意識，分類研判不同類型企業(yè)現(xiàn)場檢查風險要素，明確檢查思路和關注點，真正將現(xiàn)場檢查工作做細做實。