曾 珍，李藝彤，劉鴻源，潘展霞，陳貴珍，許云祥△

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，廣東 深圳 518133)

圍絕經(jīng)期綜合征(menopausal syndrome)指女性在絕經(jīng)前后因卵巢功能減退、性激素減少而出現(xiàn)以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主，伴有神經(jīng)、心理癥狀的一組癥候群[1]，主要表現(xiàn)為潮熱、心悸、失眠、情志不寧等。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前約有1.3億圍絕經(jīng)期婦女，2030年預(yù)計(jì)將達(dá)2.8億，全球?qū)⒃鲩L(zhǎng)到12億[2]，而這其中90%以上的女性出現(xiàn)與絕經(jīng)相關(guān)的癥狀[3]，嚴(yán)重影響女性的身心健康和生活質(zhì)量。1篇最新的關(guān)于針灸改善圍絕經(jīng)期綜合征患者生活質(zhì)量的Meta分析報(bào)導(dǎo)表明針灸確有療效，能緩解因情緒刺激、失眠、疲勞等問題所引起的不適感[4-5]。研究表明，針灸可以顯著提高圍絕經(jīng)期失眠患者的睡眠效率和總睡眠時(shí)間[6]，降低圍絕經(jīng)期抑郁患者的HAMD和Kupperman評(píng)分，同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生[7]。盡管針灸的療效已得到肯定，但其治療機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，療效評(píng)估尚缺乏客觀依據(jù)。2000年《中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)》首次提出針灸影像學(xué)，預(yù)示著多學(xué)科交叉互補(bǔ)已是大勢(shì)所趨。本研究將結(jié)合腦電圖的優(yōu)勢(shì)及針灸的相關(guān)研究，探討腦電圖技術(shù)在針灸治療圍絕經(jīng)期綜合征中的應(yīng)用，旨在為研究針灸中樞機(jī)制提供全腦無創(chuàng)可視化的研究方法，為針灸療效提供客觀定量依據(jù)和評(píng)價(jià)方法。

1 針灸與腦電圖技術(shù)

《素問·寶命全形論》提到 ：“凡刺之真，必先治神，五臟已定，九候已備，后乃存針”，強(qiáng)調(diào)治神是針灸療效的關(guān)鍵所在。神是人體一切生命活動(dòng)表現(xiàn)，是人的精神狀態(tài)和精神活動(dòng)，針灸的效應(yīng)機(jī)制與腦神息息相關(guān)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦為元神之府，諸陽(yáng)之會(huì)，腦與十二經(jīng)脈相連，有總統(tǒng)諸神、主五官七竅、司運(yùn)動(dòng)等功能。近些年隨著腦功能成像技術(shù)不斷發(fā)展，國(guó)內(nèi)外腦功能影像學(xué)研究基本上肯定了針刺穴位腦內(nèi)相關(guān)區(qū)域的影像學(xué)信號(hào)會(huì)產(chǎn)生不同程度的變化，并且在建立針刺穴位-中樞功能區(qū)激活-靶器官活動(dòng)效應(yīng)的傳入-中樞-傳出軸方面已經(jīng)達(dá)到了共識(shí)，但是針灸對(duì)腦內(nèi)相關(guān)區(qū)域的影響是否存在潛在的規(guī)律尚需作更深一步的探討。研究表明 ：針灸可通過調(diào)節(jié)大腦可塑性，在腦性疾病的治療中發(fā)揮重要作用[8]，針灸刺激對(duì)默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)(DMN)和腦邊緣葉-旁邊緣葉-新皮層系統(tǒng)(LPNN)等多個(gè)腦區(qū)起到調(diào)節(jié)作用[9]。有人研究心包經(jīng)穴位磁刺激的大腦協(xié)同調(diào)節(jié)機(jī)制，記錄并觀察穴位磁刺激大凌穴和內(nèi)關(guān)穴前后的腦電信號(hào)變化，構(gòu)建大腦皮層功能網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果發(fā)現(xiàn) ：刺激大凌穴和內(nèi)關(guān)穴時(shí)，與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的腦區(qū)節(jié)點(diǎn)分別減少7.3%和19.9%，與情緒、記憶、語(yǔ)言等高級(jí)認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)節(jié)點(diǎn)功能連接分別增加24.9%和18.8%，拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變與心包經(jīng)沿線穴位的療效有相似之處，這項(xiàng)研究為揭示針灸穴位刺激過程中的腦網(wǎng)絡(luò)協(xié)同效應(yīng)和腦功能整合機(jī)制提供了新證據(jù)[10]。

在人的頭部表面安放探查電極,借助腦電圖儀進(jìn)行百萬倍放大, 直到得到大腦自發(fā)的具有一定波形、波幅、頻率和相位的生物電圖譜，稱為腦電圖(Electroencephalogram，EEG)。在眾多的腦功能成像技術(shù)中，腦電圖是最早提出腦功能鏈接概念的。不同于單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)、正電子發(fā)射斷層成像(PET)和腦功能磁共振成像(fMRI)等技術(shù)，腦電圖時(shí)間分辨率可達(dá)到毫秒級(jí)，如若應(yīng)用顱內(nèi)電極，其空間分辨率也能達(dá)到毫米級(jí)，這為捕捉針灸實(shí)時(shí)的神經(jīng)效應(yīng)通路提供了可靠技術(shù)支持。盡管PET可以直接反映腦代謝或受體的變化, 但其時(shí)間空間分辨率低；而fMRI空間分辨率占優(yōu)勢(shì)，但血氧依賴性的BOLD信號(hào)會(huì)受到因生理變量(如呼吸、心率)變化而改變的血流動(dòng)力學(xué)的干擾[11]。除此之外，隨著電子計(jì)算機(jī)的發(fā)展，子波分析、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析、模式識(shí)別和機(jī)器學(xué)習(xí)等各種分析技術(shù)相繼應(yīng)用到了腦電分析中，使得腦電圖在神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)科學(xué)以及神經(jīng)工程領(lǐng)域備受關(guān)注并取得許多重要成果。

2 腦電圖技術(shù)在圍絕經(jīng)期綜合征中的應(yīng)用研究

2.1 圍絕經(jīng)期綜合征的腦神經(jīng)機(jī)制

卵巢功能衰退、雌激素分泌減少導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸或腎上腺軸(HPOA或HPA)的平衡失調(diào)，影響自主神經(jīng)中樞及其支配下的各臟器功能是圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)病的主要原因。圍絕經(jīng)期的情緒癥狀包括失眠、抑郁、驚恐等，這些均受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控。其中失眠涉及廣泛的腦區(qū)異常，主要集中在包括前額葉、前扣帶、杏仁核、海馬和丘腦等在內(nèi)的不良情緒-認(rèn)知神經(jīng)環(huán)路和邊緣-皮質(zhì)系統(tǒng)環(huán)路[12-14]。1937年J.W帕佩茨提出邊緣環(huán)路(由海馬、扣帶回、內(nèi)嗅區(qū)、乳頭體和杏仁核等組成)，它通過與下丘腦及植物神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系，參與調(diào)節(jié)人體本能和情感行為，而海馬和杏仁核是邊緣環(huán)路中較為重要的部分，它們的容積異常是構(gòu)成抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)[15]，“海馬神經(jīng)元再生障礙”是抑郁癥發(fā)病的主要機(jī)制[16]，更年期HPA軸功能亢進(jìn)，導(dǎo)致體內(nèi)皮質(zhì)酮水平上調(diào)，間接加重了海馬損傷[17]。McEwen BS等[18]提出了 “恐懼網(wǎng)絡(luò)”結(jié)構(gòu)，它主要包括前額葉皮層、島葉、杏仁核，杏仁核是“恐懼網(wǎng)絡(luò)”核心[19]，前額葉皮層是“自上而下”管理杏仁核的關(guān)鍵腦區(qū)，參與情緒處理[20]；前扣帶回與情緒及自我控制緊密相關(guān)[21]，島葉是前扣帶回、杏仁核、前額葉皮層的連接樞紐。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者前扣帶回與左側(cè)楔前葉、左側(cè)角回和左內(nèi)側(cè)額葉后部皮質(zhì)之間的功能連接增強(qiáng)，扣帶回與左側(cè)眶中回的功能連接減弱[22]，同時(shí)，海馬、杏仁核等邊緣網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)異常[23]，這些改變促成了圍絕經(jīng)期恐懼環(huán)路的形成。圍絕經(jīng)期綜合征HPOA軸的功能亢進(jìn)，影響神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，進(jìn)而導(dǎo)致各腦神經(jīng)環(huán)路功能異常，最終引發(fā)一系列復(fù)雜的癥候群。

2.2 圍絕經(jīng)期綜合征的腦電圖研究

雖然圍絕經(jīng)期綜合征患者的腦電圖并無顯著的特異性，但腦電圖波形的改變對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征分型具有很大價(jià)值。有研究者將圍絕經(jīng)期綜合征的腦電圖改變分為3型 ：Ⅰ型伴有血管運(yùn)動(dòng)障礙者,腦電圖以θ波為主,混有快波；Ⅱ型和卵巢出血而引起機(jī)能障礙有關(guān)者，腦電圖幾乎均為慢波，快波極少；Ⅲ型伴有神經(jīng)精神癥狀者，慢波顯著減少，快波顯著增多[24]。孔氏研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型腦電圖與內(nèi)分泌的改變使腦細(xì)胞的代謝功能隨之下降有關(guān)，Ⅲ型則與更年期植物神經(jīng)功能紊亂有關(guān)[25]。闞明晴分析98例圍絕經(jīng)期綜合征患者的腦電圖，其中腦電圖輕度異常者占29.6%,高于正常成人腦電圖異常率的5%～10%，邊緣狀態(tài)占13.3%，快波增多,且多為低幅，臨床體征越多、病程越長(zhǎng)，圍絕經(jīng)期患者腦電圖的異常率就越高[26]。研究發(fā)現(xiàn)，腦電γ波、β波、α波和θ波與交感神經(jīng)活性呈負(fù)相關(guān)，腦電γ波、α波和θ波與副交感神經(jīng)活性呈正相關(guān)[27]。因此，植物神經(jīng)功能失調(diào)是導(dǎo)致腦電圖異常的原因之一。

3 腦電圖技術(shù)在針灸治療圍絕經(jīng)期綜合征中的應(yīng)用探討

3.1 腦電圖與針灸治療圍絕經(jīng)期綜合征的作用機(jī)理研究

圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)病的腦神經(jīng)機(jī)制涉及多個(gè)神經(jīng)環(huán)路的異常，但研究人員對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征腦電圖的研究還停留在某塊腦區(qū)或某個(gè)結(jié)構(gòu)功能的異常，尚未達(dá)到腦網(wǎng)絡(luò)水平。此外，針灸治療圍絕經(jīng)期綜合征的作用機(jī)制多是從化學(xué)效應(yīng)入手，即 ：針灸能有效調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)[28-31]及性激素的水平[32-33]，從而改善HPOA軸功能，達(dá)到治療圍絕經(jīng)期綜合征的作用。而在神經(jīng)電信號(hào)方面，基于腦電圖技術(shù)研究針灸治療圍絕經(jīng)期綜合征的研究并不多見，筆者查閱了CNKI、萬方、維普、Pubmed、Embase和Clinicalkey等數(shù)據(jù)庫(kù)，僅見1篇應(yīng)用腦電圖觀察圍絕經(jīng)期睡眠障礙患者針灸療效的報(bào)導(dǎo)[34]，這可能得益于早期的多導(dǎo)睡眠腦電圖數(shù)據(jù)采集與分析技術(shù)的成熟。

針灸可直接影響腦電圖的改變[35-36]，其對(duì)病理狀態(tài)下的腦電波形改變比生理狀態(tài)下更明顯[37]，同時(shí)針灸得氣后可提高腦電圖θ波帶和α波帶的相位一致性[38]，即在同一時(shí)間點(diǎn)，兩個(gè)部位的腦波位相一致，這提示針灸可以調(diào)節(jié)各腦區(qū)之間的信息整合能力從而改善異常腦功能。腦電圖在圍絕經(jīng)期綜合征和針灸領(lǐng)域的應(yīng)用報(bào)導(dǎo)表明 ：圍絕經(jīng)期綜合征患者由于激素的紊亂、情緒的改變以及睡眠障礙等原因引起復(fù)雜的腦電圖變化，表現(xiàn)為某些腦區(qū)功能異常。而針灸是否通過改善圍絕經(jīng)期綜合征患者的異常腦功能從而達(dá)到治療目的，這值得進(jìn)一步求證。

研究發(fā)現(xiàn)，腦功能網(wǎng)絡(luò)連接與針刺作用機(jī)制密切相關(guān)[39]，針灸很可能引起一個(gè)復(fù)雜、廣泛、多層次的腦功能調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)[40]，產(chǎn)生更加穩(wěn)定、持久、同時(shí)有著顯著時(shí)序依賴性的神經(jīng)生理效應(yīng)[41-43]。嫡、復(fù)雜度、關(guān)聯(lián)維數(shù)、李雅普諾夫指數(shù)等是從不同的角度反映大腦神經(jīng)元放電同步性的腦電非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)。針刺可降低腦電信號(hào)的復(fù)雜度，提高腦電信號(hào)的同步性、穩(wěn)定性和有序性，促進(jìn)腦部不同區(qū)域間信息交流[44]，并引導(dǎo)腦功能網(wǎng)絡(luò)獲得更高的效率和更強(qiáng)的小世界屬性[45-46]。圍絕經(jīng)期抑郁患者的腦功能表現(xiàn)為右前額興奮和左前額抑制[47]，腦電信號(hào)的復(fù)雜度相較于正常人明顯升高[48]。而另一方面，李諾通過對(duì)足三里針刺效應(yīng)的腦區(qū)空間分布研究，發(fā)現(xiàn)腦部的大部分區(qū)域LZ復(fù)雜度發(fā)生顯著變化，額區(qū)、顳區(qū)和后顳區(qū)α、β頻段的小波能量熵均顯著降低[49]。盡管這些實(shí)驗(yàn)研究是相互獨(dú)立的，但是研究的結(jié)果提示 ：針灸在治療圍絕經(jīng)期綜合征的過程中可能存在一個(gè)特殊的腦功能調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

因此采用多導(dǎo)腦電圖構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，利用腦電非線性參數(shù)表征針刺前后大腦復(fù)雜度水平的變化情況，并將這種變化對(duì)應(yīng)到大腦的不同功能分區(qū)，研究腦的不同區(qū)域的相關(guān)性及各腦區(qū)之間的聯(lián)通關(guān)系，獲得針灸干預(yù)圍絕經(jīng)期綜合征患者的腦功能調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而從中樞神經(jīng)電生理角度深入探討針灸的作用機(jī)制。

3.2 腦電圖與針灸療效評(píng)價(jià)

腦電信號(hào)起源于皮層神經(jīng)，具有毫秒級(jí)分辨率，可為痛癥[50]、帕金森病[51]、焦慮[52]、失眠[53]等疾病的針灸療效提供實(shí)時(shí)的客觀監(jiān)測(cè)指標(biāo)?；贓EG原理分析認(rèn)為 ：腦電圖的α、β、θ、δ頻段的相對(duì)功率可用于評(píng)價(jià)腦功能狀態(tài)[54]，如α波比例的增加是有效改善失眠患者睡眠狀態(tài)的顯著指標(biāo)，β波的變化可用于評(píng)價(jià)機(jī)體的狂躁焦慮狀態(tài)，邊緣譜頻率(SEF)[55]和雙譜指數(shù)[56]則是評(píng)價(jià)鎮(zhèn)靜和麻醉深度的關(guān)鍵參數(shù)。王玉超采用多重頻譜分析與非線性處理的方法從腦電信號(hào)中提取超慢漲落成分，測(cè)得圍絕經(jīng)期女性焦慮性障礙神經(jīng)遞質(zhì)GABA較正常值明顯降低，5-HT與NE無顯著差異，抑郁性障礙神經(jīng)遞質(zhì)GABA、5-HT、NE、DA較正常值明顯降低，Glu、Ach無顯著差異，這個(gè)結(jié)果與既往多數(shù)研究結(jié)果基本一致，這提示作為腦電非線性分析方法的一種——腦電超慢漲落分析方法可為圍絕經(jīng)期女性情緒障礙診斷和療效判斷提供客觀依據(jù)[57]。此外，王氏等在1例針刺的腦電非線性分析研究中，發(fā)現(xiàn)腦電關(guān)聯(lián)維數(shù)可以有效地區(qū)分大腦不同狀態(tài)，在針刺研究中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[58]。鄒氏等人回顧腦網(wǎng)絡(luò)分析法在針刺效應(yīng)中的研究意義，總結(jié)腦網(wǎng)絡(luò)分析法在針刺效應(yīng)研究中的應(yīng)用，指出基于靜息態(tài)的腦網(wǎng)絡(luò)分析法關(guān)注的是針刺前后的腦網(wǎng)絡(luò)的變化，與針刺手法、針具種類等都無關(guān)，因此，腦功能網(wǎng)絡(luò)可以觀測(cè)到針刺的真正療效[59]，這些研究結(jié)果為建立完善的圍絕經(jīng)期綜合征的針灸療效評(píng)價(jià)體系提供了更加堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

目前，圍絕經(jīng)期綜合征所涉及的療效評(píng)價(jià)方法及指標(biāo)主要有Kupperman Index量表、主要癥狀綜合評(píng)定方法、更年期生存質(zhì)量量表、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等[60]，然而癥狀的改善程度和相關(guān)量表的評(píng)估均依賴于人的主觀評(píng)價(jià)，處于絕經(jīng)過渡期的女性卵巢功能不穩(wěn)定，其性激素水平處于波動(dòng)狀態(tài)，因此，這些評(píng)價(jià)方法得出的數(shù)據(jù)難以客觀評(píng)價(jià)針灸療效。腦電圖可提供除臨床療效評(píng)價(jià)以外的更加直觀、可靠、可信的影像學(xué)證據(jù)，以其高效的時(shí)間分辨率和非損傷的檢測(cè)方法在腦功能評(píng)估方面發(fā)揮著CT、MRI等無法替代的作用。在腦功能網(wǎng)絡(luò)方面，腦電圖的各項(xiàng)非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)可一定范圍內(nèi)量化腦區(qū)間連接強(qiáng)弱，并可衡量一些疾病的針灸療效，而這種各個(gè)腦區(qū)間關(guān)系強(qiáng)弱的比較,則很有可能成為針灸療效的衡量指標(biāo)。鑒于此，腦電圖在更好的完善針灸療效評(píng)價(jià)體系方面值得高度重視并開展進(jìn)一步的深入研究。

4 小結(jié)

在過去，因?yàn)槟X電信號(hào)的非線性、時(shí)變、非平穩(wěn)特性，傳統(tǒng)分析方法的很多結(jié)論很難做到和神經(jīng)生理學(xué)的研究結(jié)果相符合，所以腦電圖的應(yīng)用受到諸多限制。然而，隨著非線性動(dòng)力學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)及生物工程等多學(xué)科交叉互補(bǔ)，腦電圖的這些短板正在被慢慢彌補(bǔ)。針灸的作用是雙向調(diào)節(jié)的，其引發(fā)的電信號(hào)傳導(dǎo)是基于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一個(gè)整體聯(lián)動(dòng)過程，而腦電圖可在整體上反應(yīng)針灸治療圍絕經(jīng)期綜合征所引起的腦神經(jīng)細(xì)胞的電生理活動(dòng)，體現(xiàn)了中醫(yī)的“整體觀”。此外，腦電圖具有無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、操作簡(jiǎn)便以及高時(shí)間分辨率等優(yōu)勢(shì)，針灸治療圍絕經(jīng)期綜合征的腦功能調(diào)控網(wǎng)絡(luò)方面的研究則是空白領(lǐng)域，所以腦電圖在這方面具有極大的應(yīng)用前景。如能將針灸治療圍絕經(jīng)期綜合征的不同環(huán)節(jié)、水平的腦電信號(hào)做整合研究，將對(duì)針灸作用于圍絕經(jīng)期綜合征的腦神經(jīng)機(jī)制有更全面深刻的解釋，有助于揭示圍絕經(jīng)期綜合征的腦功能調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，探尋針灸療效評(píng)價(jià)的神經(jīng)影像學(xué)指標(biāo)。未來應(yīng)當(dāng)借助腦電圖技術(shù)，充實(shí)針灸理論，傳承中醫(yī)藥發(fā)展事業(yè)。