楊艷燕，陶濤，羅朋立，黃靜蓉，王妍君，梅峰

(1青海大學(xué)附屬醫(yī)院，西寧810001；2青海大學(xué)附屬醫(yī)院)

IgA腎病(IgAN)是原發(fā)性腎小球腎炎中最常見(jiàn)的一種病理類(lèi)型，好發(fā)于青壯年。大量研究證實(shí)，IgAN的發(fā)生和發(fā)展常常發(fā)生在黏膜炎癥之后，如上呼吸道感染、胃腸道感染、尿路感染等，表明感染及由此導(dǎo)致的炎癥和黏膜免疫在IgAN的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[1]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)是可從血細(xì)胞分析白細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)中輕易得到的一個(gè)特定的白細(xì)胞參數(shù)，被認(rèn)為是可在多種疾病中預(yù)示炎癥反應(yīng)的一個(gè)新型指標(biāo)，包括膿毒癥、前庭神經(jīng)炎、銀屑病、慢性腎臟病等[2]。既往研究表明，在多種疾病中高NLR水平與疾病活動(dòng)有關(guān)。作為一種新型的提示全身炎癥狀態(tài)和疾病活動(dòng)度的可靠指標(biāo)，NLR也被應(yīng)用于預(yù)測(cè)免疫性疾病的活動(dòng)[3]。目前NLR在IgAN中的研究尚少。我們分析了101例IgAN患者的NLR水平及不同NLR水平患者的臨床特征，探討NLR在IgAN發(fā)生、發(fā)展中的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月～2017年10月我院收治的經(jīng)腎活檢病理確診為IgAN的患者101例，男66例、女35例，年齡(35.6±12.0)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：腎穿刺活檢時(shí)年齡≥18歲；性別不限；首次腎穿刺活檢；臨床、病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：過(guò)敏性紫癜、乙肝病毒相關(guān)性腎炎及肝硬化、銀屑病等繼發(fā)性IgA腎病；合并其他腎臟疾病，如膜性腎病、糖尿病腎病、藥物相關(guān)性腎間質(zhì)病變等；合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性小血管炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等結(jié)締組織??；活檢取材不充分，腎小球數(shù)≤8個(gè)。根據(jù)NLR水平，按照Tertile分類(lèi)法進(jìn)行三分位分組，分為低三分位組(NLR≤1.835 4)33例、中三分位組(NLR 1.835 5～3.009 1)35例、高三分位組(NLR≥3.009 2)33例。三組性別比、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 患者入院時(shí)均于行腎活檢前采集清晨空腹外周靜脈血，離心分離血清后保存。應(yīng)用血細(xì)胞分析儀進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)，得出白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(LN)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LY)，計(jì)算NLR、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行生化指標(biāo)檢測(cè)，得出尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、尿酸(UA)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、總膽固醇(TCHO)、甘油三酯(TG)，根據(jù)MDRD簡(jiǎn)化公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。采用免疫比濁法檢測(cè)免疫球蛋白IgA、IgG、IgM以及補(bǔ)體C3、C4、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)。采用魏氏法測(cè)定血沉(ESR)。留取24 h尿液，采用巴赫定量法進(jìn)行24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)。留取清晨清潔中段尿送檢，采用全自動(dòng)尿沉渣分析儀測(cè)定尿沉渣，得出高倍視野下RBC計(jì)數(shù)(RBC-M)及WBC計(jì)數(shù)(WBC-M)。

1.3 腎臟病理檢測(cè)

1.3.1 病理分級(jí)評(píng)價(jià) 將所有腎活檢標(biāo)本送檢病理科行光鏡、免疫組化、電鏡檢查。病理分級(jí)參照1982年IgAN Lee氏病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級(jí)。

1.3.2 病理特征評(píng)價(jià) 參照2017年國(guó)際IgA腎病網(wǎng)絡(luò)協(xié)作組和腎臟病理協(xié)會(huì)IgAN分類(lèi)工作組更新的IgAN牛津分型，評(píng)價(jià)腎臟病理特征。①系膜細(xì)胞增殖(M)：50%的腎小球系膜區(qū)中超過(guò)3個(gè)系膜細(xì)胞為M1，反之為M0；②腎小球節(jié)段硬化(S)：無(wú)腎小球節(jié)段硬化為S0，有為S1；③毛細(xì)血管內(nèi)增殖(E)：無(wú)毛細(xì)血管內(nèi)增殖為E0，有為E1；④腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化(T)：腎皮質(zhì)小管萎縮或間質(zhì)纖維化≤25%為T(mén)0，>25%～50%為T(mén)1，>50%為T(mén)2； ⑤細(xì)胞/纖維細(xì)胞性新月體(C)：無(wú)細(xì)胞或纖維細(xì)胞性新月體為C0，細(xì)胞或纖維細(xì)胞性新月體<25%為C1，≥25%為C2。

2 結(jié)果

2.1 三組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 高三分位組WBC、PLR均高于中三分位組及低三分位組，高三分位組、中三分位組eGFR、TP、TG均低于低三分位組，高三分位組BUN高于低三分位組(P均<0.05)。見(jiàn)表1、2。

表1 三組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表2 三組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[M(QR)]

2.2 三組病理分級(jí)比較 低三分位組的病理分級(jí)以Ⅰ、Ⅱ級(jí)為主，高三分位組的病理分級(jí)以Ⅳ、Ⅴ級(jí)為主，三組間的病理分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.559，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 三組病理分級(jí)比較

2.3 三組病理特征比較 101例患者中系膜細(xì)胞增殖積分M1占100例，故未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。高三分位組T2病變者多于中、低三分位組(χ2=16.694，P<0.05)。三組間S病變、E病變、C病變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 三組病理特征比較

2.4 IgAN患者NLR影響因素分析 將NLR作為因變量，將WBC、PLR、hsCRP、ESR、eGFR、ALB、24 h-UTP為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，最終的回歸方程為：YNLR=0.507PLR+0.407WBC-0.267eGFR(r=0.503,P<0.05)，提示NLR水平與WBC、PLR水平呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

IgAN是一種免疫病理診斷，其特征性病變是腎小球系膜區(qū)單純IgA或以IgA為主的免疫球蛋白沉積。IgAN在亞洲人中占原發(fā)性腎小球腎炎的30.0%～58.2%，中國(guó)是IgAN的高發(fā)地區(qū)，占原發(fā)性腎小球腎炎的45.3%～58.2%，同時(shí)也是導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，IgAN作為免疫炎癥性腎小球疾病，免疫炎癥反應(yīng)在其發(fā)病及發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。早在1991年，Bene等[4]研究證實(shí)上呼吸道感染能引起IgA調(diào)控異常，且多聚IgA1來(lái)源于黏膜免疫系統(tǒng)，推測(cè)呼吸道感染可能導(dǎo)致IgAN的發(fā)生。Nagasawa等[5]通過(guò)比較IgAN患者和慢性扁桃體炎患者扁桃體的細(xì)菌株，證實(shí)了IgAN患者扁桃體存在異常黏膜免疫反應(yīng)。Tossier等[6]對(duì)合并有IgAN的彌漫性支氣管炎患者研究，發(fā)現(xiàn)在呼吸道感染發(fā)作期，炎癥區(qū)域的血清IgA1和多聚IgA1水平明顯增加，加重腎臟組織中IgA1的沉積。同時(shí)也有研究證實(shí)，腸道炎癥程度與IgAN患者的血清IgA水平與蛋白尿、血尿程度呈正相關(guān)，表明腸道炎癥引起IgAN的發(fā)病機(jī)制中免疫介導(dǎo)起重要作用[7～9]。因此，目前一致公認(rèn)IgAN是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，扁桃體、上呼吸道、消化道、泌尿生殖道、皮膚等部位的黏膜感染與IgAN的發(fā)生、發(fā)展和惡化密切相關(guān)。

NLR最初被發(fā)現(xiàn)用于各種消化道疾病、腫瘤及心血管疾病的預(yù)后評(píng)估。NLR是結(jié)合了兩種不同因素的免疫途徑，比單一的某個(gè)因素更能反映全身反應(yīng)的炎癥狀態(tài)。當(dāng)發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，中性粒細(xì)胞升高，淋巴細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞失衡是全身炎癥反應(yīng)發(fā)生的基礎(chǔ)，NLR越高代表炎性反應(yīng)越劇烈[10]。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞逐漸下降和WBC的逐漸上升與一些較大的應(yīng)激和全身炎癥反應(yīng)是同時(shí)發(fā)生的[11]。NLR在自身免疫性疾病如銀屑病、干燥綜合征、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化中的作用也相繼報(bào)道，顯示NLR能夠很好地反映自身免疫性疾病的炎癥狀態(tài)及疾病的活動(dòng)情況。NLR作為新近發(fā)現(xiàn)的反映系統(tǒng)性炎癥的指標(biāo)，可以穩(wěn)定反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)狀態(tài)。與其他評(píng)價(jià)IgAN患者炎癥狀態(tài)的指標(biāo)如hs-CRP、IL-6、TNF-α等相比，NLR具有簡(jiǎn)單、低成本、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，高三分位組WBC、PLR均高于中三分位組及低三分位組，提示NLR作為一項(xiàng)炎癥指標(biāo)，可以敏感地反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)，NLR越高則炎癥反應(yīng)越劇烈；高三分位組、中三分位組eGFR均低于低三分位組，高三分位組BUN高于低三分位組，提示高NLR水平時(shí)eGFR下降、腎功能惡化，NLR可以很好地反映腎功能受損的情況；多元線性回歸分析顯示NLR水平與IgAN患者PLR、WBC水平呈正相關(guān)，與eGFR水平呈負(fù)相關(guān)，提示炎癥反應(yīng)參與了IgAN的發(fā)生、發(fā)展，并隨著炎癥指標(biāo)的升高，eGFR逐漸下降，腎功能惡化，可很好地反映自身免疫性疾病的炎癥狀態(tài)及疾病的活動(dòng)情況。

基于IgAN病變的多樣性，并且臨床表現(xiàn)和預(yù)后也不盡相同，國(guó)內(nèi)外研究均提示IgAN的病理指標(biāo)與預(yù)后存在相關(guān)性。因此，不少研究者通過(guò)IgAN Lee氏病理分級(jí)來(lái)判斷疾病的預(yù)后。Lee氏病理分級(jí)中，Ⅰ～Ⅲ級(jí)預(yù)后較好，屬于低危險(xiǎn)水平；Ⅳ、Ⅴ級(jí)則屬于高危險(xiǎn)水平。本研究結(jié)果顯示，低三分位組的Lee氏病理分級(jí)以Ⅰ、Ⅱ級(jí)為主，高三分位組以Ⅳ、Ⅴ級(jí)為主，提示低NLR水平的IgAN患者腎臟病理分級(jí)較低、腎臟病變較輕，而高NLR水平的IgAN患者腎臟病理分級(jí)較高、腎臟病變較重，推測(cè)NLR水平不僅可以反映機(jī)體的全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)，同時(shí)也可以提示IgAN病理分級(jí)的輕重。

2009年的IgAN牛津分型是針對(duì)原有的WHO組織學(xué)分類(lèi)方法、Hass分類(lèi)法、Lee分級(jí)法的不足而產(chǎn)生的。雖然牛津分型彌補(bǔ)了既往病理分類(lèi)方法的不足，但是臨床應(yīng)用尚有困難。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)新月體病變與患者預(yù)后相關(guān)。2017年國(guó)際IgAN網(wǎng)絡(luò)協(xié)作組和腎臟病理協(xié)會(huì)IgAN分類(lèi)工作組建議，在IgAN原牛津病理分型中病理指標(biāo)M、E、S、T評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加C評(píng)分。文獻(xiàn)報(bào)道，牛津分型病理指標(biāo)中T病變可獨(dú)立預(yù)測(cè)IgAN患者的預(yù)后[12]。Moriyama等[13]在一組腎病綜合征表現(xiàn)的IgAN患者中發(fā)現(xiàn)，僅T病變與腎臟轉(zhuǎn)歸相關(guān)。日本及歐洲學(xué)者[14,15]先后報(bào)道的大宗IgAN研究均發(fā)現(xiàn)，T病變與腎臟預(yù)后明顯相關(guān)。國(guó)內(nèi)Le等[16]對(duì)7個(gè)中心218例IgAN患兒研究發(fā)現(xiàn)，牛津分型T病變和S病變均與預(yù)后相關(guān)，而M病變、E病變及新月體形成、壞死均與預(yù)后無(wú)關(guān)，經(jīng)多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)僅T病變是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，三組間S病變、E病變、C病變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；高三分位組T2病變者多于中、低三分位組者，提示低NLR水平的IgAN患者腎皮質(zhì)小管萎縮/間質(zhì)纖維化病變較輕，而高NLR水平的IgAN患者腎皮質(zhì)小管萎縮/間質(zhì)纖維化病變較重，推測(cè)NLR水平不僅可以反映疾病的活動(dòng)狀態(tài)，同時(shí)也可以提示腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化逐漸加重，預(yù)示患者發(fā)生ESRD的可能性大、預(yù)后差。

綜上所述，NLR能夠反映IgAN患者自身免疫性疾病的炎癥狀態(tài)及疾病活動(dòng)度，高NLR水平的IgAN患者eGFR下降明顯、病理分級(jí)較重、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化程度較重，能很好地預(yù)測(cè)IgAN患者的預(yù)后。