于景嫻，池里群

(北京市海淀區(qū)婦幼保健院，北京 100080)

超說明書用藥(off-label uses)又稱為標(biāo)簽外用藥或者藥品未注冊(cè)的用法，是指在國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的適應(yīng)證、適應(yīng)人群、劑量、給藥途徑或治療時(shí)間以外的任何情況下有意使用該藥品的情況[1]。由于藥品上市前臨床試驗(yàn)的病例數(shù)、試驗(yàn)對(duì)象和研究時(shí)間等的局限性以及對(duì)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)和特殊人群用藥尚缺乏明確規(guī)定等原因，使得藥品說明書的注冊(cè)信息往往滯后于該類藥物目前的治療信息，尤其是缺乏特殊人群的用藥信息[2]。超說明書用藥通常沒有嚴(yán)格的臨床和非臨床研究的支持，而這些研究是確認(rèn)藥品療效和安全性所必需的。有文獻(xiàn)研究表明，有21%的處方藥被認(rèn)為是超說明書用藥，對(duì)于一些特殊的疾病，超說明書用藥使用可高達(dá)83%[3]，只有大約30%的超說明書處方得到了足夠的科學(xué)數(shù)據(jù)的支持[4]。本文通過查閱婦幼保健領(lǐng)域超說明書用藥的相關(guān)文獻(xiàn)、薈萃分析及規(guī)范，從超說明書用藥的現(xiàn)狀、婦幼保健領(lǐng)域多種超說明書用藥現(xiàn)象的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、存在的原因、風(fēng)險(xiǎn)及防范措施等方面進(jìn)行了分析，為臨床治療使用超說明書用藥提供依據(jù)，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員對(duì)超說明書用藥的責(zé)任和法律意識(shí)，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員安全、有效、合理地用藥提供建議。建議出臺(tái)相應(yīng)的國(guó)家政策、有專門的機(jī)構(gòu)定期更新超說明書用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、規(guī)范醫(yī)院用藥行為，既能讓部分患者享受最新的研究成果，又能保障患者的用藥安全。

1 超說明書用藥的現(xiàn)狀

目前，只有少數(shù)國(guó)家政府出臺(tái)與超說明書用藥相關(guān)的立法[5]，其中美國(guó)和新西蘭在法律層面明確規(guī)定允許超說明書用藥，印度是唯一禁止超說明書用藥的國(guó)家。在印度制藥公司的標(biāo)簽外營(yíng)銷被視為違法行為。美國(guó)和英國(guó)相比其他國(guó)家超說明書用藥規(guī)程詳盡，發(fā)展成熟，尤其重視“患者知情同意”及“超說明書用藥的證據(jù)”。意大利則規(guī)定只有在疾病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量且有嚴(yán)重不良預(yù)后，而目前無藥可治的情況下才可以超說明書用藥。日本則規(guī)定對(duì)于已被證實(shí)的超說明書用藥，修改說明書時(shí)可酌情免除臨床試驗(yàn)。我國(guó)尚未對(duì)超說明書用藥問題制訂出相關(guān)具有法律約束力的規(guī)范，只在2007年5月1日實(shí)施的《處方管理辦法》中規(guī)定“藥品用法用量應(yīng)當(dāng)按照藥品說明書規(guī)定的常規(guī)用法用量使用，特殊情況需要超劑量使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)注明原因并再次簽名”，還有一些省市出臺(tái)了超說明書用藥指南或者專家共識(shí)，然而其法律效力卻有待考量，因此對(duì)于醫(yī)生而言超說明用藥存在一定的法律風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于美國(guó)超說明書用藥情況的研究表明[6]，約有21%的處方屬于說明書外用法，而這些說明書外用法中只有27%的處方具有藥品有效性和安全性的證據(jù)。英國(guó)研究顯示[7]，17 694張受調(diào)查的孕婦用藥處方中共包含235種不同藥物，其中57種藥物(24%)超說明書用藥情況是安全的；有138種藥物(58%)超說明書用藥情況是應(yīng)慎用或禁用的。這可能會(huì)使藥品不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)會(huì)增加，成為臨床用藥安全的一大隱患。

2013年美國(guó)和意大利學(xué)者分別針對(duì)兒科患者超說明書用藥的研究結(jié)果更是讓人震驚。美國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，住院患兒超說明書用藥的比例高達(dá)36%，在超說明書用藥的患兒中，94%的患兒存在1種以上的超說明書用藥；患兒年齡越小，住院時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生的比例越高[8]。意大利學(xué)者對(duì)新生兒用藥情況的分析顯示，每名新生兒平均接受3種藥物治療，超說明書用藥的情況占37.4%[9]。我國(guó)某三甲醫(yī)院兒童醫(yī)院的數(shù)據(jù)也相當(dāng)驚人，約有53%的處方、65%的藥品、79.8%的非處方藥存在超說明書現(xiàn)象[10]。

2 婦幼保健領(lǐng)域超說明書用藥分析

2.1超適應(yīng)證用藥 目前有研究表明[11-13]，抗雌性激素類藥物氯米芬(說明書適應(yīng)證為促女性排卵藥)、他莫昔芬(說明書適應(yīng)證為女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌和用作乳腺癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療)在一定程度上可以改善非阻塞性無精子癥男性精子的生成，雖然其療效仍存在一定爭(zhēng)議，但已經(jīng)寫入了2013年《中華醫(yī)學(xué)會(huì)男科疾病診治系列-男性不孕癥診療指南》，激素治療可能為特定患者的精子產(chǎn)生打開一個(gè)治療窗口。2016年Ribeiro[14]對(duì)芳香化酶抑制劑治療男性少精子或無精子癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑如阿那曲唑和來曲唑與血清黃體生成素和精子計(jì)數(shù)有關(guān)，可治療男性少精癥或無精癥[15，16]，但證據(jù)質(zhì)量不高，還需要通過標(biāo)準(zhǔn)化的干預(yù)措施進(jìn)一步的試驗(yàn)來確認(rèn)這些發(fā)現(xiàn)結(jié)果。

來曲唑說明書中批準(zhǔn)的適應(yīng)證為乳腺癌患者的輔助治療，但目前已有很多研究支持來曲唑具有較高的排卵、妊娠、活產(chǎn)率和較低的多胎妊娠率[17-22]。一項(xiàng)納入57項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告8 082名婦女的薈萃分析[21]顯示，對(duì)于包括無排卵性多囊卵巢綜合征在內(nèi)的正常促性腺激素性無排卵的婦女不建議采取期待治療，雖然很多國(guó)家并未批準(zhǔn)來曲唑促排卵的適應(yīng)證，但來曲唑和氯米芬聯(lián)合二甲雙胍在排卵和妊娠方面優(yōu)于單獨(dú)使用氯米芬。與單獨(dú)使用克羅米芬相比，來曲唑是唯一顯示出明顯較高的活產(chǎn)率的治療方法。

對(duì)存在子癇前期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和子癇前期高危因素者，在妊娠早中期(妊娠12～16 周)開始服用小劑量阿司匹林(50～100 mg)，可維持到孕28周，此用法已寫進(jìn)2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)《妊娠期高血壓疾病診治指南》與美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組(USPSTF)《低劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期臨床指南》。

左卡尼汀常被用于治療男性患者少精、弱精，但說明書中并沒有此適應(yīng)證。近年來研究表明：左卡尼汀對(duì)運(yùn)動(dòng)精子百分位、A級(jí)精子百分位和正常形狀精子百分位均有改善作用，能降低特發(fā)性低弱精子癥患者精子非整倍體水平，提高胞漿內(nèi)精子注射的效果[23]。而有些文獻(xiàn)表明，左卡尼汀可顯著改善非吸煙者精子的運(yùn)動(dòng)百分位數(shù)和A級(jí)精子，而在吸煙者中只有正常形式中位數(shù)百分比的變化在顯著范圍內(nèi)[24]。2014年版的《左卡尼汀在男性不育中臨床應(yīng)用專家共識(shí)》中指出，左卡尼汀在精子的發(fā)生、成熟及受精方面起著重要的作用。

甲氨蝶呤為廣譜的抗腫瘤藥物，但近來臨床上已廣泛將其用于治療異位妊娠[25-27]，全身用藥的常用劑量為按體重一次0.4 mg/kg，1次/d，肌注，5 d為一療程，若單次劑量肌注常用1 mg/kg或50 mg/m2，甲氨蝶呤可影響DNA合成，從而抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，使宮外胚胎停止發(fā)育，最大程度治愈患者，此治療方法已收錄到中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)《臨床診療指南·婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè)》。

西地那非是治療男子陰莖勃起功能障礙的有效藥物，但有研究表明西地那非也可用于治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓。有文獻(xiàn)報(bào)道[28]，將患有室間隔缺損和已證實(shí)PHT、小于14歲接受心臟手術(shù)的患者，分為兩組。S組給予西地那非進(jìn)行治療，C組未用西地那非，從2013年10月開始計(jì)算共14個(gè)月的時(shí)間。結(jié)果S組平均拔管時(shí)間為(7±7.34) h，而C組則為(22.1±10.6) h。術(shù)后ICU S組和C組停留時(shí)間分別為(42.3±8.8) h和(64.4±15.9) h。推測(cè)當(dāng)圍手術(shù)期使用西地那非治療CHD患兒接受矯正手術(shù)時(shí)，可以減少拔管時(shí)間和術(shù)后ICU停留時(shí)間。

2.2超用法用量用藥 米索前列醇片說明書規(guī)定用法用量為“與米非司酮序貫合并使用，在服用米非司酮36～72 h后，單次空腹口服米索前列醇0.6 mg”，該藥僅口服給藥，但在2014版《妊娠晚期促子宮頸成熟與引產(chǎn)指南》[29]中將陰道放置米索前列醇片促進(jìn)宮頸成熟已作為常規(guī)，陰道給藥，25 μg/次，不可壓碎，每日總劑量不超過50 μg。

甲硝唑片為口服制劑，臨床常有將口服的甲硝唑片陰道給藥治療陰道炎，這樣不利于藥物的釋放和吸收，且易引起陰道內(nèi)局部灼燒感，應(yīng)使用甲硝唑的陰道制劑。

2016 年《霧化吸入療法在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用專家共識(shí)》[30]明確指出臨床常用的“呼三聯(lián)”，即非霧化劑型的地塞米松、慶大霉素和α-糜蛋白酶是不合適霧化吸入的。使用靜脈制劑霧化吸入也是不被推薦的，如氨溴索注射液，因霧化吸入靜脈制劑中的防腐劑可誘發(fā)哮喘發(fā)作。目前仍有的醫(yī)院存在上述做法，須予以重視和規(guī)范。對(duì)于霧化吸入抗菌藥物，2018年《霧化吸入療法急診臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[31]仍不推薦霧化吸入非霧化劑型的抗菌藥物，但對(duì)于特殊情況可考慮聯(lián)合霧化吸入抗菌藥物的治療，如部分靜脈給予抗菌藥物無效、需要嚴(yán)格控制液體攝入及多重耐藥菌(MDR)感染的危重癥患者。國(guó)外最新的系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明經(jīng)呼吸道霧化給予預(yù)防性抗生素可減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)的發(fā)生，但對(duì)ICU病死率和多重耐藥病原菌引起的VAP的發(fā)生均無顯著影響[32，33]，對(duì)VAP霧化抗菌藥物治療還需進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究，目前尚不能作為常規(guī)治療方法予以推薦。迫切需要更多的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和關(guān)于霧化吸入抗生素適應(yīng)證和劑量的國(guó)際指導(dǎo)，定期更新薈萃分析，隨著新的研究數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，未來建議可能會(huì)發(fā)生變化。

2.3超禁忌癥用藥 戊酸雌二醇說明書規(guī)定“不能用于妊娠及哺乳期婦女，如果在戊酸雌二醇治療期間懷孕，應(yīng)立即停止治療”，有文獻(xiàn)報(bào)道6 mg/d 補(bǔ)戊酸雌二醇用于黃體支持有可能提高體外受精-胚胎移植后的種植率和妊娠率。而2015年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析表明[35]，在黃體期口服雌二醇并不會(huì)改善體外受精-胚胎移植后的結(jié)果，即使使用不同的每日劑量或不同的給藥途徑如口服、陰道和經(jīng)皮給藥，15個(gè)相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(共2 406例)結(jié)論表明黃體期支持使用雌二醇和孕酮時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

抗生素類甲硝唑片治療孕婦陰道感染，而國(guó)內(nèi)說明書記載其對(duì)某些動(dòng)物有致癌作用且孕婦禁用，《2011年婦產(chǎn)科抗生素使用指南》推薦單次頓服2 g甲硝唑片用于治療妊娠期女性細(xì)菌性或滴蟲性陰道炎。但甲硝唑孕期使用的安全性目前國(guó)內(nèi)尚存在爭(zhēng)議。

美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)ACOG指南推薦消炎鎮(zhèn)痛藥吲哚美辛25 mg/次，q 6 h，預(yù)防早產(chǎn)，應(yīng)用不超過1周。而吲哚美辛說明書指出：本品用于妊娠后3個(gè)月時(shí)，可使胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管閉鎖，引起持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓，孕婦禁用。

由于這些藥物說明書明確規(guī)定孕婦禁用，在缺乏充分的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)時(shí)，臨床還是少用為好。

3 超說明書用藥存在的原因

3.1藥品說明書自身的缺陷及其不確定性 由于新藥開發(fā)是一個(gè)昂貴和耗時(shí)的過程，在藥物開發(fā)過程中，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)該藥物在許多適應(yīng)證中是有效的，但制藥公司必須選擇有限的適應(yīng)證進(jìn)行進(jìn)一步的研究。費(fèi)用是決定申請(qǐng)適應(yīng)證數(shù)量的主要因素之一，如果有許多適應(yīng)證，患者和完成試驗(yàn)所需的時(shí)間都會(huì)增加。制藥公司不愿為新適應(yīng)證進(jìn)一步增加成本和時(shí)間。此外延遲獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)將縮短藥物在專利期內(nèi)的銷售期限。同時(shí)新藥上市前試驗(yàn)研究病例有限、試驗(yàn)對(duì)象單一，對(duì)于特殊人群如孕婦、兒童、老年人等缺乏有效性與安全性的數(shù)據(jù)，使臨床缺乏用藥依據(jù)導(dǎo)致超說明書用藥高發(fā)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%～75%的兒童藥物未經(jīng)過Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證[36，37]。

3.2說明書更新落后，修訂動(dòng)力不足 人們對(duì)藥物的認(rèn)識(shí)是一個(gè)不斷積累的過程，很多“老藥新用”的例子比比皆是，如甲氨蝶呤用于異位妊娠已被臨床廣泛使用。紫杉醇最初被批準(zhǔn)用于治療卵巢癌，隨后有關(guān)乳腺癌的報(bào)道顯示其有效性，但在治療乳腺癌的適應(yīng)證被監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)前數(shù)年，紫杉醇早就被用于治療乳腺癌了。通常情況下，在監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)一種新藥之前就已經(jīng)有研究發(fā)表了這種新藥的新用途，即使在監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)之后，也可能會(huì)發(fā)現(xiàn)已批準(zhǔn)藥物的其他有益用途，并且在一段時(shí)間內(nèi)，藥物的超說明書使用逐漸被公認(rèn)為一種標(biāo)準(zhǔn)療法。舊藥的新用途獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，這也是一個(gè)成本高昂、耗時(shí)的過程。監(jiān)管機(jī)構(gòu)必須在快速批準(zhǔn)新藥適應(yīng)證的需要和非常少的有關(guān)其安全性和有效性的信息之間取得平衡。在專利保護(hù)即將到期的情況下，更新藥品說明書對(duì)制藥公司來說不是很有吸引力,舊藥物新用途的開發(fā)成本可能超過監(jiān)管部門批準(zhǔn)的效益。如果是仿制藥，可能會(huì)缺乏資金，如果是創(chuàng)新藥進(jìn)行昂貴的臨床試驗(yàn)，可能會(huì)產(chǎn)生非支持性的證據(jù)，這是任何人都不愿意承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是當(dāng)創(chuàng)新藥超說明書用藥已很普遍的情況。此外，超說明書使用可能會(huì)阻止制造商進(jìn)行良好對(duì)照的臨床研究，從而阻礙基于證據(jù)的實(shí)踐。

3.3其他原因 另外確有因制藥企業(yè)夸大宣傳藥品超說明書用藥范圍、某些醫(yī)生執(zhí)業(yè)行為不規(guī)范等原因?qū)е聼o理由、無依據(jù)的超說明用藥現(xiàn)象。

4 超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)防范措施

4.1藥品管理部門 積極支持非專利藥物用于非標(biāo)簽用途的臨床試驗(yàn)，特別是在婦幼特殊人群中，強(qiáng)制要求超說明書的適應(yīng)證、給藥劑量或副作用必須定期得到更新，對(duì)特殊人群臨床試驗(yàn)適當(dāng)給予政策的支持。

4.2從立法部門角度 從我國(guó)法律層面應(yīng)對(duì)超說明書用藥有明確的立法規(guī)定，重視超說明書用藥的合理性判定及操作規(guī)范，盡早出臺(tái)相應(yīng)的管理規(guī)范及實(shí)施辦法，真正促進(jìn)臨床合理用藥而非拘泥于說明書規(guī)定。

4.3醫(yī)療機(jī)構(gòu) 制定詳盡的、可操作的規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)超說明書用藥的流程，經(jīng)由藥事管理委員會(huì)和倫理委員會(huì)充分研究討論后決定是否允許此種超說明書用藥在臨床中使用。倫理討論是基于對(duì)患者知情同意的必要性以及知情同意在臨床實(shí)踐中如何適用的不同意見，強(qiáng)化醫(yī)務(wù)人員法律意識(shí)，通過建立醫(yī)務(wù)人員法律知識(shí)及職業(yè)道德執(zhí)業(yè)準(zhǔn)入考察制度、入職及執(zhí)業(yè)過程中法律知識(shí)的相關(guān)培訓(xùn)制度，切實(shí)增強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的法律意識(shí)及職業(yè)道德觀，確保治療方案的合法化。

4.4臨床醫(yī)生 盡量避免不必要的超說明書用藥，在實(shí)施超說明書用藥時(shí)，必須了解其最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為超說明書用藥提供科學(xué)的依據(jù)。隨著臨床實(shí)踐的發(fā)展和人們認(rèn)識(shí)能力的不斷提高，新的標(biāo)簽外用法被肯定，原來認(rèn)為合理的超說明書用藥現(xiàn)象可能被否定。做好患者知情同意，患者和醫(yī)生可能對(duì)標(biāo)簽外用藥有不同的看法，需明確任何超說明書的行為均存在醫(yī)療安全隱患及法律糾紛風(fēng)險(xiǎn)。如在超說明書用藥之前，能與患者充分溝通，明確超說明書用藥的必要性，在患者的就診病歷中記錄使用標(biāo)示外藥物的決策過程，對(duì)于減少醫(yī)療糾紛及用藥風(fēng)險(xiǎn)大有裨益。

總之，說明書并不是為了阻止醫(yī)生為了病人的利益而使用其最好的醫(yī)療判斷，也不是為了對(duì)標(biāo)簽外的使用強(qiáng)加責(zé)任。超說明書用藥如同一把雙刃劍，一方面可能對(duì)某些患者非常有益，另一方面也可能使其暴露在無限制的實(shí)驗(yàn)中，這是不容回避的現(xiàn)實(shí)情況，在一定程度上具有合理性與必要性。但由于目前缺乏明確立法規(guī)定，且很少有指南幫助區(qū)分超說明書用藥是否有證據(jù)支持，導(dǎo)致超說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)與收益并存。婦幼保健院服務(wù)的群體更是關(guān)系到祖國(guó)的未來，不容忽視，只有通過法律部門、醫(yī)藥行政主管部門、行業(yè)學(xué)會(huì)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、婦幼醫(yī)藥工作者、制藥企業(yè)等的共同努力，才能給婦幼醫(yī)生合理合法超說明書用藥的空間，使患者得到最合理的藥物治療。