張 輝，張琳美

(天津市南開區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 300102)

糖尿病是一種由于胰島素分泌缺陷或受損導(dǎo)致的代謝性疾病，表現(xiàn)為高血糖，如不能得到有效控制，會(huì)導(dǎo)致眼、腎、心臟、血管等組織損害和功能障礙。我國(guó)已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會(huì)，糖尿病的發(fā)病率也越來越高。糖尿病主要分為1型與2型，1型糖尿病發(fā)病比較突然，很多患者都具有酮癥酸中毒癥狀，必須使用胰島素進(jìn)行治療。2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病人群主要為肥胖人群和中老年人群，早期無任何癥狀，可以使用口服降糖藥或者胰島素進(jìn)行治療[1-4]。當(dāng)單一抗糖尿病藥物治療血糖控制不佳時(shí)，常需2種或2種以上抗糖尿病藥物聯(lián)合應(yīng)用，以取得相加或協(xié)同作用，聯(lián)合用藥已經(jīng)成為一種趨勢(shì)[5]。本文綜述近年來國(guó)內(nèi)糖尿病類藥物聯(lián)合用藥的臨床研究進(jìn)展，為臨床提供參考。

1 口服降糖藥與胰島素聯(lián)合應(yīng)用

根據(jù)作用機(jī)理，糖尿病類藥物主要分為胰島素及其類似物、口服降糖藥與中成藥，口服降糖藥可以分為磺酰脲類、二甲雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類衍生物、苯茴酸類衍生物、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4酶抑制劑和SGLT-2抑制劑等[6]，通過不同的作用機(jī)制達(dá)到降糖的目的。其中，胰島素及其類似物作為最有效的降糖藥，被廣泛應(yīng)用于臨床。對(duì)于1型糖尿病患者只能使用胰島素進(jìn)行治療，此外還有約30%～40%的2型糖尿病患者最終需要使用胰島素[7]。糖尿病類藥物聯(lián)合用藥最常用的方式是口服降糖藥聯(lián)合胰島素治療糖尿病。

1.1α-葡萄糖苷酶抑制劑與胰島素聯(lián)合應(yīng)用 α-葡萄糖苷酶抑制劑是比較常用的口服降糖藥，代表藥品有阿卡波糖。該類藥主要是通過抑制多糖類轉(zhuǎn)變?yōu)閱翁牵瑢?dǎo)致糖的吸收減緩，從而達(dá)到降糖的目的。由于該類藥物降糖作用比較弱，所以會(huì)聯(lián)合其他降糖藥物使用，或單獨(dú)用于以餐后血糖高為主要表現(xiàn)的輕癥患者。需要注意胃腸疾病患者不宜服用。李革[8]采用阿卡波糖片聯(lián)合甘精胰島素治療繼發(fā)性磺脲類藥物失效的 2 型糖尿病效果顯著，不僅有利于改善患者血糖指標(biāo)，且較少發(fā)生藥物不良反應(yīng)。李曉偉[9]將2 型糖尿病患者隨機(jī)分為兩組，觀察組甘精胰島素阿卡波糖聯(lián)合用藥，對(duì)照組甘精胰島素單獨(dú)用藥，結(jié)果表明聯(lián)合用藥療效顯著，能有效控制血糖，減少低血糖發(fā)生。劉婧[10]發(fā)現(xiàn)阿卡波糖片甘精胰島素聯(lián)合治療老年糖尿病，能夠有效地控制患者的空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc) 以及體質(zhì)量指數(shù)，患者滿意度較高。楊華等[11-13]觀察甘精胰島素注射液聯(lián)合阿卡波糖片治療磺脲類繼發(fā)性失效的2 型糖尿病患者的臨床療效，經(jīng)過治療患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。張國(guó)華[14]同時(shí)使用格列美脲片、甘精胰島素、阿卡波糖片3種藥物治療磺脲類藥物治療失效糖尿病，對(duì)照組患者注射甘精胰島素同時(shí)口服格列美脲片，研究組在此基礎(chǔ)上口服阿卡波糖片，結(jié)果3種藥物聯(lián)合用藥療效更好。繼發(fā)性磺脲類藥物失效的發(fā)病率越來越高，其機(jī)制尚不明確，但是α-葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合胰島素治療不僅可以提高降糖效果，而且可以延長(zhǎng)降糖療效。

1.2二甲雙胍與胰島素聯(lián)合應(yīng)用 二甲雙胍作為2 型糖尿病的一線用藥，特別適用于肥胖型2型糖尿病，單用飲食治療效果不滿意者；其次，2型糖尿病單用磺脲類藥物效果不好的情況，也可以使用二甲雙胍；1型糖尿病用胰島素治療病情不穩(wěn)定，用二甲雙胍可減少胰島素劑量；此外，2型糖尿病繼發(fā)性失效改用胰島素治療時(shí)，可加用二甲雙胍，能減少胰島素用量。臨床上二甲雙胍胰島素聯(lián)合應(yīng)用，不僅可減少胰島素使用劑量，而且降低了低血糖風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)減少T2DM體重增加[15]。黃寶君[16]治療小兒糖尿病，對(duì)照組只予以胰島素治療，聯(lián)合用藥組在胰島素基礎(chǔ)上，增加二甲雙胍治療，聯(lián)合用藥組患者的各項(xiàng)指標(biāo)改善顯著。劉偉國(guó)[17]采用鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊甘精胰島素聯(lián)合治療2 型糖尿病，臨床總有效率為91.67%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組的77.08%。董瑾等[18]應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療兒童 T1DM，在血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、胰島素用量、低血糖發(fā)生次數(shù)、空腹血糖水平、住院時(shí)間方面均優(yōu)于單獨(dú)使用胰島素，同時(shí)肝腎功能兩組沒有差異。梁義麗[19]使用門冬胰島素 30 聯(lián)合二甲雙胍治療初診老年 2 型糖尿病，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.22%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于單獨(dú)使用門冬胰島素 30，同時(shí)能夠控制血糖水平。劉江等[20]觀察甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍與門冬胰島素30治療2型糖尿病的效果，發(fā)現(xiàn)兩種方式療效相近，但是甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

1.3磺酰脲類促泌劑胰島素聯(lián)合應(yīng)用 磺脲類藥物的作用機(jī)制是刺激胰島素的分泌，所以適用于具有一定胰島功能的患者。對(duì)一些發(fā)病年齡較輕，體形不胖的糖尿病患者在早期也有一定療效。但對(duì)肥胖者使用磺脲類藥物時(shí)，要特別注意飲食控制，使體重逐漸下降。臨床使用的磺脲類藥物較多，主要為格列類藥物，如格列美脲、格列本脲等。李法寧等[21]發(fā)現(xiàn)羅格列酮和格列美脲分別聯(lián)合甘精胰島素治療治療初診2型糖尿病效果接近，但格列美脲口服可有效減少體質(zhì)量增加量，降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，更具臨床應(yīng)用價(jià)值。劉小紅[22]采用格列本脲片聯(lián)合長(zhǎng)效胰島素治療2型糖尿病，不僅安全，而且血糖也得到有效調(diào)節(jié)。薛燕胡[23]聯(lián)用甘精胰島素與格列吡嗪治療 2 型糖尿病，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用組患者全血 HbA1c 的水平、FPG 的水平、2 hPG 的水平及低血糖的發(fā)生率均低于單用組患者。張麗娜等[24]采用地特胰島素聯(lián)合格列齊特緩釋片治療 2 型糖尿病，聯(lián)合組與對(duì)照組在C 肽檢測(cè)結(jié)果與肝腎功能指標(biāo)方面沒有顯著差異，在低血糖反應(yīng)方面聯(lián)合組要優(yōu)于對(duì)照組。

1.4DPP-4酶抑制劑胰島素聯(lián)合應(yīng)用 DPP-4抑制劑即二肽基肽酶4抑制劑，是一類治療2型糖尿病的藥物，該類藥物的作用機(jī)制為通過抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)的滅活，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，同時(shí)抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而提高胰島素水平，降低血糖，且不易誘發(fā)低血糖和增加體重[25]。目前上市的藥物主要為列汀類，如西格列汀、吉格列汀和替格列汀等。張申[26]采用門冬胰島素聯(lián)合沙格列汀治療初診2型糖尿病，治療后觀察組GA、2Hpg低于對(duì)照組，餐后2 hC肽高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明聯(lián)合治療有助于提升患者胰島素敏感性與胰島β細(xì)胞功能。付麗麗[27]采用西格列汀加胰島素治療老年2型糖尿病，對(duì)照組患者使用胰島素二甲雙胍聯(lián)合治療，研究組為胰島素西格列汀聯(lián)合治療，結(jié)果研究組治療后 2hPG、HbAlc、胰島素用量、不良反應(yīng)發(fā)生率都優(yōu)于對(duì)照組。吳沛鏘等[28]評(píng)價(jià)維格列汀聯(lián)合胰島素治療 2 型糖尿病的臨床效果，發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合用藥方式血糖控制顯著，胰島素用量減少。李靜等[29]探討阿格列汀聯(lián)合甘精胰島素治療T2DM的效果，聯(lián)合用藥組總有效率(88.5% ) 顯著高于胰島素組(64.6%)，能有效改善患者胰島功能與氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低肌體炎性水平與血糖值。王雪梅等[30]觀察利格列汀聯(lián)合甘精胰島素治療新診斷 T2DM 患者的療效，結(jié)果聯(lián)合用藥可有效降低血糖及 HbAlc 水平。

1.5SGLT-2 抑制劑胰島素聯(lián)合應(yīng)用 SGLT-2抑制劑是一類新型抗糖尿病藥物，具有高選擇性和特異性，可減少近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排出，從而降低血糖水平。該類藥物不僅可以保護(hù)胰島 β細(xì)胞功能，而且可有效減輕體重，同時(shí)還有益于控制血壓。張巖等[31]評(píng)價(jià)門冬胰島素聯(lián)合治療達(dá)格列凈2型糖尿病的治療效果，結(jié)果表明聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單獨(dú)使用胰島素，不僅可平穩(wěn)控制血糖，且患者體重降低。周飛等[32]選擇60例2型糖尿病患者，隨機(jī)采用胰島素(對(duì)照組)和聯(lián)合使用達(dá)格列凈胰島素(聯(lián)合組)，比較治療前后體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓、血糖、糖化血紅蛋白和血脂變化，達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療效果明顯優(yōu)于單用胰島素治療。

2 口服降糖藥之間聯(lián)合應(yīng)用

口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用在糖尿病的臨床治療中較為普遍，主要是雙胍類聯(lián)合其他口服降糖藥、α-葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合其他口服降糖藥。王艷等[33-35]采用二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑治療2 型糖尿病取得了很好的療效，有效改善了患者的異常指標(biāo)，降低了副作用。利拉魯肽為GLP-1受體激動(dòng)劑，范世宏等[36]使用二甲雙胍利拉魯肽聯(lián)合治療初診肥胖 2 型糖尿病，優(yōu)勢(shì)顯著，有利于改善 BMI，同時(shí)患者的體重得到控制，空腹血糖降低。α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖臨床上可以與二甲雙胍、胰島素促泌劑、DPP-4抑制劑、GLP-l受體激動(dòng)劑和SGLT-2 抑制劑協(xié)同控制血糖，同時(shí)能降低低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[37-40]。王婷等[41]考查阿卡波糖與二甲雙胍治療糖尿病前期的效果，評(píng)估患者總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)及血糖值變化，結(jié)果表明聯(lián)合用藥可有效改善血糖及血脂水平。廖國(guó)杭等[42]對(duì)糖尿病患者采用格列美脲聯(lián)用二甲雙胍、阿卡波糖治療的效果進(jìn)行分析，結(jié)果患者的 FPG、2 h PG、HbA1c 改善效果顯著。敬仁芝等[43]將86例2型糖尿病老年患者作為研究對(duì)象，觀察磷酸西格列汀聯(lián)合阿卡波糖對(duì)老年2型糖尿病患者血糖、血脂及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的影響，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能有效控制患者的血糖和血脂水平、改善胰島B細(xì)胞的功能、提高血清GLUT4水平。吳婷婷等[44]探究胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合阿卡波糖治療肥胖2型糖尿病的臨床效果及其對(duì)糖脂代謝、炎性因子、miR126水平的影響，結(jié)果表明GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合阿卡波糖可有效調(diào)節(jié)肥胖T2DM患者的血糖及血脂水平，能顯著下調(diào)血清炎癥因子，促進(jìn)miR126的表達(dá)，并有效提高臨床療效。

3 口服降糖藥與中成藥聯(lián)合應(yīng)用

在糖尿病治療領(lǐng)域中成藥也發(fā)揮了重要的作用，可根據(jù)陰虛熱盛、氣陰兩虛、陰陽(yáng)兩虛等不同的癥候改善糖尿病患者癥狀。中成藥不能單獨(dú)用于糖尿病的治療，但是可以和多種口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用。經(jīng)典名方六味地黃丸具有滋陰補(bǔ)腎的功效，臨床六味地黃丸聯(lián)合二甲雙胍聯(lián)合治療 2 型糖尿病，可使血糖降低，血脂水平得到改善，優(yōu)于單獨(dú)用藥[45]。桑枝顆粒具有養(yǎng)陰生津、活血通絡(luò)的功效，2 型糖尿病通過桑枝顆粒聯(lián)合達(dá)格列凈片治療，臨床有效率達(dá)到97.87%，特別有利于改善胰島素抵抗及提高胰島素敏感性[46]。袁園[47]考察參芪降糖顆粒聯(lián)合格列喹酮片治療2型糖尿病的療效及不良反應(yīng)，將64例研究對(duì)象隨機(jī)的分為兩組，給予對(duì)照組患者單獨(dú)使用格列喹酮片，研究組使用參芪降糖顆粒聯(lián)合格列喹酮片對(duì)研究組患者進(jìn)行治療，結(jié)果表明，參芪降糖顆粒聯(lián)合格列喹酮片治療效果要更加顯著和安全。

綜上所述，糖尿病聯(lián)合用藥已廣泛應(yīng)用于臨床，同時(shí)也應(yīng)遵守治療原則，①聯(lián)合用藥只限于“非同類藥物”之間聯(lián)用，同類藥物不得聯(lián)用；②杜絕不合理的聯(lián)合用藥；③注意藥物的相互作用，適時(shí)地進(jìn)行用藥方案的調(diào)整。隨著我國(guó)逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，糖尿病患者逐年增加，發(fā)揮好聯(lián)合用藥的作用非常重要，不僅能夠提高藥物的療效，而且有助于降低不良反應(yīng)的發(fā)生，從而進(jìn)一步提高糖尿病患者的治療水平和生活質(zhì)量。