龍惠東 林云恩 梁仕香 劉雪梅 劉觀成 蕭結容

【摘要】 目的：觀察通脈四逆湯加減對乳腺癌患者化療所致早期心肌損傷的影響。方法：確診為乳腺癌患者，按隨機抽號法分為對照組和通脈四逆湯組，每組各30例。對照組采用單純化療（TAC方案），通脈四逆湯組在此基礎上補充通脈四逆湯加減。對比分析兩組患者心電圖異常發(fā)生率，超聲心動圖測量各心功能指標，包括左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、心臟早晚期血流峰值比值（E/A ratio），檢測心肌損傷生化標志物，包括血清肌鈣蛋白T（cTnT）、肌酸激酶-MB同工酶（CK-MB）、血漿N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）和炎癥因子超敏C-反應蛋白（hs-CRP）水平。結果：與化療前相比較，化療后兩組心律失常率較前增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但通脈四逆湯組心律失常發(fā)生率低于對照組，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;心功能指標（LVEF、LVEDD）及血清cTnT、CK-MB，通脈四逆湯組均較對照組有所改善，但差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）?；熀?，通脈四逆湯組E/A比值升高、血漿NT-proBNP和炎癥因子hs-CRP下降，三指標較對照組明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：通脈四逆湯加減改善心功能及心臟損傷指標，其舒張功能指標E/A rario和血漿NT-proBNP較心臟彩超監(jiān)測收縮功能指標LVEF及心臟結構改變更早出現，更能反映亞臨床心臟損傷程度，炎癥因子hs-CRP下降，說明該湯劑可能通過改善心肌的炎癥損傷達到較好的心臟保護作用。

【關鍵詞】 通脈四逆湯; 乳腺癌; 化療; 心肌損傷

Clinical Research of Tongmai Sini Decoction Add and Subtracton on Chemotherapy-induced Early Myocardial Injury in Breast Cancer/LONG Huidong，LIN Yunen，LIANG Shixiang，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（25）：-130

【Abstract】 Objective：To observe the effects of Tongmai Sini decoction add and subtracton chemotherapy-induced early myocardial injury in breast cancer.Method：A total of 60 patients with breast cancer were randomly divided into control group and Tongmai Sini Decoction group，30 cases in each group.The control group was given TAC chemotherapy regimen was used.On the base of the treatment as the control group，another group was given the Tongmai Sini Decoction.The incidence of arrhythmia in electrocardiogram，left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD） and ratio of peak early to late diastolic filling velocity（E/A） of echocardiogram were observed，the levels of cTnT，CK-MB，N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP） and inflammatory factor hypersensitivity C-reactive protein （hs-CRP）were determined in serum.Result：Compared with the pretreatment，the rate of arrhythmias increased，the difference was statistically after both chemotherapy treatment（P<0.05），the incidence of arrhythmia in the Tongmai Sini Decoction group was lower than that of the control group after chemotherapy，but there was no significantly difference （P>0.05）.The results of the heart function indexes（LVEF，LVEDD），the serum cTnT and CK-MB were not a significantly difference before and after therapy in two groups（P>0.05）.However E/A ratio，NT-proBNP level and hs-CRP in Tongmai Sini Decoction group were significantly better than the control group（P<0.05）.Conclusion：Tongmai Sini Decoction add and subtracton improvement of cardiac function and indicators of heart injury，among them， the increase of diastolic function index E/A ratio and the decrease of plasmaNT-proBNP level appeared earlier than the left cardiac function index（LVEF）and heart structural changes，which are better responsive to subclinical chemotherapy -induced myocardial injury in the patients of breast cancer. The decrease of inflammatory factors （hs-CRP）is suggested that this decoction may achieve better cardiac protection by improving the inflammatory damage of the myocardium.

【Key words】 Tongmai Sini Decoction;Breast cancer;Chemotherapy;Myocardial injury

First-authors address：Cancer Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510095，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.25.032

蒽環(huán)類藥物抗腫瘤活性強，療效確切，在腫瘤領域應用廣泛，尤其在乳腺癌中。去蒽環(huán)類藥物在治療乳腺癌化療中也被提出[1]，但在現實世界中，不可否認以蒽環(huán)類藥物為基礎的治療方案仍被廣泛使用，由于劑量累積，心臟毒性不良反應常出現，多為不可逆，給臨床工作帶來挑戰(zhàn)，因此，探討早期監(jiān)測并早期預防蒽環(huán)類化療藥物所致早期的心肌損傷的研究顯得尤為關鍵。本研究應用通脈四逆湯加減對乳腺癌化療后患者進行干預，觀察通脈四逆湯加減對乳腺癌化療所致早期心肌損傷的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧2015年2月-2017年12月，在本院收治的符合化療標準，經病理學確診為乳腺癌，女性患者，平均年齡（46.35±8.75）歲。按隨機抽號法將乳腺癌患者分為對照組和通脈四逆湯組，每組各30例。（1）納入標準：①初治患者，未接受過蒽環(huán)類藥物化療，及放射治療;②化療前血清心肌酶譜、心梗標志物，血漿NT-proBNP，心臟彩超，心電圖未見異常;③預計生存時間>12周;④KPS評分>60分;⑤近期未服用中藥或中成藥治療者。（2）排除標準：①患者有心臟疾病，高血壓病，糖尿病等嚴重影響心功能疾病;②正當哺乳期及妊娠期患者;③過敏體質及精神障礙疾病患者。本研究得到本院倫理委員會批準后進行。

1.2 方法 對照組：以蒽環(huán)類為基礎的化療方案如TAC方案（多西他賽75 mg/m2，d1，靜脈滴注;阿霉素 50 mg/m2，d1，靜脈注射;環(huán)磷酰胺500 mg/m2，d1，靜脈注射）。多西他賽生產廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020543，規(guī)格：0.5mL：20mg。環(huán)磷酰胺生產廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H32020857，規(guī)格：0.2 g。阿霉素（鹽酸多柔比星）生產廠家：深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H44024359，規(guī)格：10 mg。

3周為1個周期，化療4個程，不服中藥。通脈四逆湯組：化療過程中同時予口服通脈四逆湯，方藥組成：熟附子10 g、干姜6 g、甘草4 g。根據個體的不同調整劑量，劑量比為5︰3︰2，根據癥狀合理加減，濕氣重，加茯苓等。每劑100 mL/次，飯后口服，3周為1個療程，服用4個程。

1.3 觀察指標 兩組乳腺癌患者心臟電生理改變，觀察化療前后心電圖情況;同時行超聲心動圖監(jiān)測，包括：LVEF、LVEDD及E/A比值;動態(tài)監(jiān)測化療前后心肌損傷生化標志物，包括：血清cTnT、CK-MB和血漿NT-proBNP變化水平，檢測炎癥因子hs-CRP，測定用羅氏e601化學發(fā)光儀及其專用配套試劑。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗或方差分析，計數資料以率（%）表示，比較采用字2校驗，不符合正態(tài)分布數據，經對數轉換后行方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者化療前后心電圖變化比較 對照組和通脈四逆湯組患者化療前心電圖基線比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）?；熀?，對照組有6例發(fā)生心律失常，其中ST-T改變4例，室性心動過速1例，房性期前收縮1例，心電圖異常發(fā)生率為20.0%。通脈四逆湯組有5例發(fā)生心律失常，其中ST-T改變（包括ST段壓低，T波低平，ST段抬高）4例，房性期前收縮1例，心電圖異常發(fā)生率為16.6%。與化療前比較，化療后兩組心電圖異常發(fā)生率較前增加，差異有統(tǒng)計學意義（字2=10.258，P<0.05）;與對照組比較，化療后通脈四逆湯組心律失常發(fā)生率下降，但差異無統(tǒng)計學意義（字2=1.102，P>0.05）。

2.3 兩組患者化療前后超聲心動圖各指標變化比較 兩組患者化療前基線狀態(tài)超聲心動圖指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）?；熀螅瑢φ战MLVEF較化療前輕度下降、LVEDD較化療前輕度升高，但差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），E/A比值較化療前下降（P<0.05）?；熀?，通脈四逆湯組LVEF、LVEDD與對照組比較無明顯變化，但E/A比值優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

見表1。

2.4 兩組患者化療前后心肌損傷標志物水平變化比較 化療前，兩組患者心肌損傷標志物（血清cTnT、CK-MB、血漿NT-proBNP）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。化療后，與化療前比較，對照組cTnT、CK-MB輕度上升，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;而血漿NT-proBNP明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）?；熀?，通脈四逆湯組cTnT、CK-MB與化療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;但NT-proBNP優(yōu)于化療后對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）?；熀螅瑢φ战M患者血清hs-CRP水平升至（9.78±0.35）ng/mL，顯著高于化療前（P<0.05）;通脈四逆湯組化療后與化療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但明顯低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

乳腺癌發(fā)病率呈快速增長趨勢，嚴重威脅女性健康[2]。以蒽環(huán)類藥物為基礎的乳腺癌化療方案具有明確療效，然而，由此類藥物引發(fā)的劑量累積性心臟毒性，導致患者生活質量差，預后不良，一旦出現嚴重心功能不全，多為不可逆，給臨床帶來了挑戰(zhàn)。蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的機制仍未清楚，包括心肌線粒體DNA損傷、大量自由基產生和線粒體過度激活等因素[3-5]。

蒽環(huán)類藥物誘導的心臟毒性，西醫(yī)表現為心慌、胸悶，中醫(yī)屬“心悸”“胸痹”等范疇，本病發(fā)生以正氣虧虛為本，邪毒瘀血阻滯為標[6]。中醫(yī)認為劑量過大或多療程化學藥物克伐人體正氣，致氣血不足，心脈失養(yǎng)，誘發(fā)心悸胸痛，其病機在中醫(yī)名典記載各異。本課題組前期研究應用炙甘草湯以補益氣血陰陽，調整臟腑之功對接受蒽環(huán)類藥物乳腺癌患者化療后具有心肌細胞保護作用[7]。部分患者出現療效欠佳，在此基礎上調整湯劑，配伍附子、干姜組成通脈四逆湯，根據臨床癥狀加減，以增強抗心臟毒性作用。四逆湯亦來源于張仲景的《傷寒論》。本方具有回陽救逆的附子為君藥;具有溫中散寒的干姜為臣藥，輔助回陽;具有和中益氣，調和的佐使藥物為甘草，協助君臣藥的回陽救逆之功效。三藥聯合應用，一暴一調一緩，君臣佐使，精簡搭配，療效可觀。

現代藥理學研究證明：（1）四逆湯具有緩解心功能不全之效。通過減少全心質量指數，下降大鼠血清腦鈉肽、大鼠血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平及左心室質量指數等指標，改善模型大鼠的心臟功能[8]，可以降低心功能不全模型大鼠血清中腦鈉素及白介素-6水平[9]。（2）抗心肌缺血再灌注損傷作用。增強心肌及線粒體內超氧化物歧化酶活性，降低心肌及線粒體內丙二醛含量，減少心肌內乳酸含量，明顯減輕心肌缺血-再灌注損傷時線粒體腫脹程度，增強心肌的抗氧化能力，從而達到保護心肌的作用[10-11]。降低各種炎性因子如TNF-α的含量，改善缺血心肌的炎性損傷，對缺血性心肌梗死大鼠具有明顯的保護作用[12-13]。（3）抗心肌纖維化作用。可能通過改變某些基因的轉錄激活因子如Smad表達和PPAR表達，抑制異丙腎上腺素釋放，改善大鼠心肌纖維化[14-15]。

臨床最常用心臟功能監(jiān)測手段有心電圖和超聲心動圖[16-17]，心電圖敏感性和特異性欠佳，本研究通脈四逆湯組心電圖異常發(fā)生率降低，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），其原因可能是常規(guī)心電圖只是監(jiān)測短暫時刻心肌細胞電生理改變，患者檢查時沒有癥狀，心電圖表現為正常，24 h動態(tài)心動圖可能彌補這一缺點。而本研究超聲心動圖結果顯示，化療后除了E/A比值下降外，其心功能指標無明顯變化，提示舒張功能受損早于收縮功能改變，同時，這種測量方法具有一定的主觀性。

常用評估心肌損傷的標志物包括cTnT和CK-MB等，具有很高的敏感性和特異性，筆者前期研究表示，血漿NT-proBNP水平對早期預測診斷乳腺癌蒽環(huán)類化療后誘導的心臟毒性具有一定意義，可靈敏地反映此類藥物誘導的心臟損傷程度[18]。與前期研究一致，本研究患者化療后在心臟彩超監(jiān)測左心室功能受損（如LVEF）及心臟結構改變之前，血漿NT-proBNP即可升高，檢測血漿NT-proBNP水平是判定心功能嚴重程度的重要客觀指標。文獻[19-20]顯示，炎癥因子hs-CRP可預測診斷微小心肌損傷，本研究加用通脈四逆湯后

hs-CRP與對照組（9.78±0.35）ng/mL比較，明顯下降至（4.71±0.75）ng/mL。因此，通過綜合各心肌損傷標志物包括血清cTnT、CK-MB、

NT-proBNP、hs-CRP變化水平可及早反映應用蒽環(huán)類藥物化療后心肌損傷程度。

本研究結果表明，通脈四逆湯加減可以降低乳腺癌患者應用蒽環(huán)類化療藥物的心電圖異常發(fā)生率，改善心功能及心肌損傷各項指標，其中舒張功能指標E/A比值、血漿NT-proBNP水平相較于心臟彩超監(jiān)測的收縮功能指標LVEF和心臟結構改變出現得更早，更能反映亞臨床心臟損傷程度，炎癥因子hs-CRP下降，說明該湯劑可能通過改善心肌的炎癥損傷達到較好的心臟保護作用，其可能機制將進一步闡述。

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（收稿日期：2019-05-29） （本文編輯：周亞杰）