劉勇 史嘉翊 張哲 柏合

【摘要】 糖尿病是臨床上常見的慢性疾病，是一種以高血糖為主要特征的代謝性疾病。糖尿病病因復(fù)雜，普遍認(rèn)為是由于胰島素分泌缺陷、生物作用受損或由兩者共同作用引起，持續(xù)的高血糖將會(huì)引起心、血管、神經(jīng)等發(fā)生慢性功能障礙或損害，影響患者健康和生活。目前，臨床上對于糖尿病以雙胍類、INS、格列奈類等降糖藥物為主，雖然能降低患者血糖水平，但是長期用藥容易增加低血糖、胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率，影響患者健康和生活。樺褐孔菌屬于是一種白腐真菌，多存在于亞洲、歐洲及北美洲等，含有多糖成分，具有降血脂、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化等作用，而在糖尿病中的應(yīng)用研究較少。因此，本文將以糖尿病為起點(diǎn)，分析樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物在糖尿病中的應(yīng)用及作用機(jī)制，為糖尿病治療提供依據(jù)和參考。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病; 樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物; 作用機(jī)制

Advances in Anti-diabetic Activity of Aqueous Extracts of Solid Fermentation of Mycobacterium Angustifolia/LIU Yong，SHI Jiayi，ZHANG Zhe，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（26）：-167

【Abstract】 Diabetes is a common chronic disease in clinical practice，and it is a metabolic disease characterized by hyperglycemia.The etiology of diabetes is complex，which is generally believed to be caused by defects in insulin secretion，impaired biological effects or a combination of the two，continuous hyperglycemia will cause chronic dysfunction or damage to the heart，blood vessels and nerves，affecting the health and life of patients.Currently，glucose-lowering drugs such as biguanides，INS and grenadines are mainly used for diabetes in clinical practice，although they can reduce the blood glucose level of patients，long-term medication is likely to increase the incidence of hypoglycemia and gastrointestinal adverse reactions，affecting the health and life of patients.Porphyra obliquus is a kind of white rot fungus，which mostly exists in Asia，Europe and North America，etc.，and contains polysaccharide components，which can lower blood lipids，regulate immunity， and resist oxidation，etc.，while its application in diabetes is rarely studied.Therefore，this paper will take diabetes as the starting point to analyze the application and mechanism of the solid fermentation microbial water extract of porphyra obliquus in diabetes，so as to provide basis and reference for the treatment of diabetes.

【Key words】 Diabetes; Solid fermentation of bacterial growth of inonotus obliquus; Mechanism of action

First-authors address：Mudanjiang Medical College Research Department，Mudanjiang 157011，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.26.043

糖尿病屬于一種全身代謝性疾病，可由于胰島素分泌缺陷、生物作用受損或兩者共同作用引起，持續(xù)的高血糖將會(huì)引起心臟、腎、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。徐正哲等[1]研究表明，糖尿病病因復(fù)雜，普遍認(rèn)為與遺傳因素、環(huán)境因素有關(guān)，臨床表現(xiàn)為多食、多飲、消瘦、疲乏無力，影響患者健康、生活。傳統(tǒng)治療糖尿病藥物包括INS、雙胍類等，但是長時(shí)間用藥容易增加低血糖、氣腹、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率，嚴(yán)重者可引起貧血、肝臟疾病發(fā)生率。因此，積極尋找新藥對保護(hù)胰島素β細(xì)胞、降低患者血糖具有重要的意義。樺褐孔菌屬于是一種珍稀的藥用真菌，具有抗腫瘤、抗輻射、抗病毒等作用，且臨床上已經(jīng)證實(shí)其具有抗糖尿病作用，但是對于其功效成分及降血糖機(jī)制缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本文將以糖尿病為起點(diǎn)，分析樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物在糖尿病中的應(yīng)用及作用機(jī)制，綜述如下。

1 樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物化學(xué)成分及藥理結(jié)果

1.1 樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物化學(xué)成分 樺褐孔菌又稱為樺樹茸、斜管纖孔菌等，分布在我國東北與俄羅斯等其他寒帶地區(qū)的藥用真菌。季存蕊等[2]研究表明，樺褐孔菌飲茶可以用于預(yù)防與治療癌癥，能與牛奶及白砂糖混合用于治療胃潰瘍、胃炎;亦可發(fā)揮血糖調(diào)節(jié)，降低血糖或血脂作用。樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物化學(xué)成分相對較多，包括三萜類化合物、甾類化合物、多糖類化合物等，具體如下：（1）三萜類化合物。樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物中三萜類成分多為四環(huán)三萜與五環(huán)三萜兩種。而五環(huán)三萜多數(shù)為羽扇豆烷型，包括樺木醇、羽扇豆醇等。國內(nèi)學(xué)者研究表明，五環(huán)三萜中樺木醇、樺木酸等成分亦屬于樺木屬植物中，能發(fā)揮抗菌、防腐作用，具有抗腫瘤作用。（2）甾類化合物。甾類化合物亦是樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物重要組成部分，且目前已經(jīng)檢測出甾類化合物是多種，包括霉菌甾醇、麥角甾醇等。（3）多糖類化合物。文獻(xiàn)[3]研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物屬于酸性多糖，且糖苷鍵主要以α型為主，包括伯單糖、葡萄糖及半乳糖等。文獻(xiàn)[4]研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物中多糖各級糖組成主要以甘露糖為主，且伴有少許葡萄糖、巖藻糖，甚至能檢測到半乳糖與葡萄糖醛酸。（4）其他。除了上述有效成分外，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物中還含有大量酚類色素、丁香酸等，能抑制蛋白酶活性。同時(shí)，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物中該儲(chǔ)備有大量的鐵、銅、磷及鋁等微量元素。

1.2 樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)優(yōu)化方法 文獻(xiàn)[5]研究表明，藥用真菌發(fā)酵水平高低取決于發(fā)酵條件及培養(yǎng)基的優(yōu)化程度，而發(fā)酵培養(yǎng)條件的優(yōu)化受到的影響因素較多，包括發(fā)酵時(shí)的溫度、培養(yǎng)基的初始pH值、藥瓶裝量及攪拌的速度等。發(fā)酵培養(yǎng)的目的是通過單因素試驗(yàn)、正交試驗(yàn)或響應(yīng)面等方法篩選出最佳的發(fā)酵培養(yǎng)基。文獻(xiàn)[6]進(jìn)行了一次實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)中利用單因素方法，以樺褐孔菌多糖得率作為參數(shù)，分析了碳源、無機(jī)鹽、溫度及接種量等不同因素對樺褐孔菌深層發(fā)酵的影響，結(jié)果表明：蔗糖1.8%、蕎皮0.20%、磷酸二氫鉀0.05%及硫酸鎂·7H2O 0.1%為最佳發(fā)酵組合，并且最佳培養(yǎng)條件為pH 6.5、接種量10.0%。文獻(xiàn)[7]研究表明，樺褐孔菌中三萜化合物合成最佳培養(yǎng)組成為葡萄糖58.9 g/L、蛋白胨2.9 g/L、氯化鎂0.5 g/L、磷酸二氫鉀1.0 g/L，為了提高菌絲體及甾體類化合物產(chǎn)量目標(biāo)對發(fā)酵條件進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果表明，樺褐孔菌最佳發(fā)酵條件為葡萄糖30.0 g/L、黃豆粉2.5g/L、磷酸二氫鉀3.0 g/L、磷酸酶與硫酸鈣分別為0.8 g/L，而初始pH為4.0，接種量為15.0%。文獻(xiàn)[8]研究表明：樺褐孔菌中能提高多酚類化合物的合成與一氧化氮合酶活性，能抑制胞內(nèi)、外多糖的合成，并且丙酮能提高胞內(nèi)、外多酚的DPPH自由基清除率。

1.3 樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物作用 樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物臨床上具有良好的藥用價(jià)值，可調(diào)節(jié)血糖、抗腫瘤、調(diào)血脂等，具體如下：（1）血糖調(diào)節(jié)。國內(nèi)學(xué)者研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物具有良好的降血糖作用。文獻(xiàn)[9]以豚鼠作為對象，通過鏈脲佐菌素完成糖尿病動(dòng)物模型建立，并給予豚鼠樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物干預(yù)，連續(xù)干預(yù)8周，分別于治療前、治療后8周完成其空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）及葡萄糖激酶（GK）水平測定，結(jié)果表明：樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物能發(fā)揮良好的降糖作用，且降糖效果呈劑量依賴性。主要是由于樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物中的有效成分能激活腺苷酸活化蛋白激酶水平，從而能抑制肝糖原異生關(guān)鍵酶活性，能抑制肝糖原異生，有助于降低內(nèi)源性葡萄糖輸出，從而能降低機(jī)體血糖水平，實(shí)現(xiàn)降糖效果。（2）抗腫瘤。樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物具有良好的抗腫瘤作用，藥物有效成分能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，且呈藥物依賴性，能使得腫瘤細(xì)胞凝聚成塊，聚集在核膜周邊，形成凋亡小體，促進(jìn)其凋亡。文獻(xiàn)[10]以肺癌小鼠作為對象，給予樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物干預(yù)，結(jié)果表明：肺癌腫瘤細(xì)胞凋亡率為60.0%，能發(fā)揮良好的肺癌抑制作用，并且亦可調(diào)節(jié)腫瘤小鼠體溫，能促進(jìn)能量代謝抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)變。（3）調(diào)血脂作用。樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物具有明顯的降血脂、控制體質(zhì)量作用，可能與通過抑制、參與脂肪酸β抗氧化基因表達(dá)有關(guān)。文獻(xiàn)[11]研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物能提高大鼠血清、肝臟中SOD與GSH-Px活力，從而能降低MDA含量，發(fā)揮抗氧化作用;同時(shí)，大鼠中血脂水平得到顯著下降，可能與氧化作用有關(guān)，兩者能相互作用、相互促進(jìn)。

2 樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物抗糖尿病作用機(jī)制分析

文獻(xiàn)[12]研究表明，食用與藥用真菌具有良好的營養(yǎng)與藥用特定，且將其作為原材料用于功能性保健食品中能發(fā)揮良好的降糖效果。文獻(xiàn)[13]研究表明，多糖具有明顯的降血作用，能抑制α-糖苷酶活性延緩小腸對葡萄糖的吸收，發(fā)揮能實(shí)現(xiàn)血糖調(diào)節(jié)作用。而樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物則屬于是一種白腐真菌，屬于擔(dān)子菌綱、銹革孔菌屬，除了含有多糖外，還含有多酚、萜類等藥物，能發(fā)揮降血糖、抗氧化、抗寄生蟲作用，而抗糖尿病具體作用機(jī)制如下。

2.1 調(diào)節(jié)血糖、脂代謝作用 樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物中富含多種礦物質(zhì)及營養(yǎng)成分，且獲得的提取物多為棕色粉末狀，主要成分以多糖、總酚、蛋白質(zhì)與灰分為主，能發(fā)揮降血糖、抗衰老及抗腫瘤等作用。國外學(xué)者研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物中有效成分能降低糖異生關(guān)鍵酶PEPCK、G-6-PASE表達(dá)水平，能減少葡萄糖異生。同時(shí)，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物亦可介導(dǎo)INS傳導(dǎo)通路改變機(jī)體內(nèi)相關(guān)激素水平，從而能發(fā)揮血糖調(diào)節(jié)、改善脂代謝等作用。

糖尿病是由內(nèi)分泌代謝紊亂引起的終身性疾病，由于胰島素、胰高血糖素比值較低，均會(huì)加速脂肪的代謝速度，造成大量的脂肪酸、甘油進(jìn)入肝臟，并且過多的脂肪酸將會(huì)重新被利用，從而轉(zhuǎn)化為甘油三酯并釋放到血液中，增加高脂血癥、酮血癥等并發(fā)癥發(fā)生率。文獻(xiàn)[14]研究表明，糖尿病患者體內(nèi)生長素、腎上腺素、去甲腎上腺素水平升高，將會(huì)造成膽固醇合成速度降低，增加膽固醇水平，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率。而樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物的干預(yù)則能增強(qiáng)GK表達(dá)，降低HMG CoA還原酶表達(dá)水平，從而發(fā)揮良好的降糖作用。此外，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物能降低機(jī)體血脂水平，減少肝臟復(fù)合，有助于提高機(jī)體胰島素敏感性，從而能降低患者血糖水平。

2.2 調(diào)節(jié)機(jī)體氧化應(yīng)激水平 對于正常人而言，正常組織能代謝產(chǎn)生活性氧自由基，使得機(jī)體處于相對平衡狀態(tài)，且在人體中氧自由基表達(dá)水平相對較低或不表達(dá)，并不會(huì)造成機(jī)體發(fā)生損傷。但是，在糖尿病患者中，機(jī)體內(nèi)則會(huì)產(chǎn)生硬化應(yīng)激反應(yīng)，能造成機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生大量的、危害性的自由基。同時(shí)，持續(xù)自由基的產(chǎn)生亦可增加MDA脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物水平，引起機(jī)體內(nèi)SOD生物活性下降，直接參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。文獻(xiàn)[15-16]研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物能增加糖尿病大鼠體內(nèi)SOD生物活性，能清除大鼠內(nèi)O2-、OH-等自由基水平，從而能減少過氧化物MDA水平，發(fā)揮良好的抗氧化作用效果。國內(nèi)學(xué)者研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物能誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激過程，能抑制小鼠由于長時(shí)間照射紫外線引起的皮膚形態(tài)變化。此外，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物亦可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激防止早衰。文獻(xiàn)[17]研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物中含有多糖，且胞外與胞內(nèi)多糖水平均相對較高，能發(fā)揮良好的抗氧化能力，能降低氧化應(yīng)激水平。

樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物中富含多糖、多酚類化合物，均能清除DPPH、羥基與超氧銀離子自由基作用。此外，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物經(jīng)過發(fā)酵后能提高多糖、酚類化合物含量，并且相同質(zhì)量濃度下，子實(shí)體多糖能清除更多的DPPH自由基和一氧化氮能力，能提高發(fā)酵產(chǎn)物多糖，清除羥基自由基、抗脂質(zhì)過氧化能力。文獻(xiàn)[18]研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物發(fā)酵前后胞內(nèi)外多酚具有較強(qiáng)的清除能力，能清除羥基自由基作用，使得胞內(nèi)多酚抗氧化能力強(qiáng)于胞外多酚。同時(shí)，發(fā)酵后期由于胞外多酚或多羥基化合物含量較高，能進(jìn)一步增強(qiáng)多酚的抗氧化作用，發(fā)揮良好的氧自由基清除能力。

2.3 修復(fù)胰島、促進(jìn)肝臟組織細(xì)胞修復(fù) 文獻(xiàn)[19]研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物不僅能改善機(jī)體代謝，有助于緩解糖尿病癥狀，亦可修復(fù)、保護(hù)糖尿病大鼠胰島、肝臟和腎臟組織損傷等作用。文獻(xiàn)[20]研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物在誘導(dǎo)氧化性肝損傷大鼠中能抑制丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH），能減少M(fèi)DA的生成，有助于清除自由基，發(fā)揮肝臟保護(hù)作用。文獻(xiàn)[21]研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物中多糖能降低肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體多藥耐藥相關(guān)蛋白活性，能保護(hù)抗糖尿病引起的肝損傷。文獻(xiàn)[22]研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物能對受損的肝細(xì)胞發(fā)揮良好的保護(hù)作用，有助于降低機(jī)體血糖，利于患者恢復(fù)。

2.4 增強(qiáng)機(jī)體免疫，發(fā)揮抗炎及抗菌作用 糖尿病的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素過程，常伴有細(xì)胞炎癥因子的共同參與。文獻(xiàn)[23]研究表明，糖尿病發(fā)生過程中脂肪細(xì)胞能分泌大量的白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α），且不同炎癥因子能相互作用、相互影響，加劇糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。文獻(xiàn)[24]研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物能抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)，從而能降低炎癥反應(yīng)。同時(shí)，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物能改善機(jī)體免疫功能，能抑制胸腺與脾臟指數(shù)，從而能改善機(jī)體血糖水平，延緩病情發(fā)展。文獻(xiàn)[25]進(jìn)行了一次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明：樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物能降低環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)小鼠的脾臟指數(shù)，有助于增強(qiáng)機(jī)體外周淋巴細(xì)胞的生存能力。文獻(xiàn)[26]研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物能促進(jìn)外周血單核細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）細(xì)胞因子，能清除機(jī)體內(nèi)多糖，從而激活一氧化氮活性。

文獻(xiàn)[27]研究表明，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物能抑制楊樹爛皮病菌等7種植物病原菌的菌絲生長、孢子萌發(fā)，其抑菌作用會(huì)隨著發(fā)酵時(shí)間的延長而得到增強(qiáng)。此外，樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物對于楊樹爛皮病菌、落葉松樹梢病菌均可發(fā)揮良好的抗菌作用，而用于糖尿病患者中則能降低、延緩糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率，能發(fā)揮良好的降糖作用[28]。

綜上所述，糖尿病屬于是一種慢性疾病，其發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素過程，常伴有炎癥因子的共同參與，持續(xù)的血糖異常將會(huì)造成身體其他臟器異常，影響患者健康、生活。樺褐孔菌固體發(fā)酵菌質(zhì)水提物屬于是一種復(fù)合物，能發(fā)揮血糖調(diào)節(jié)、抗腫瘤及降血脂等作用，而在糖尿病中則能通過調(diào)節(jié)血糖、脂代謝作用、調(diào)節(jié)機(jī)體氧化應(yīng)激水平、修復(fù)胰島、促進(jìn)肝臟組織細(xì)胞修復(fù)、增強(qiáng)機(jī)體免疫，發(fā)揮抗炎作用等角度進(jìn)行干預(yù)，有助于降低機(jī)體血糖，為糖尿病治療提供新的思路與方法，但是仍需要?jiǎng)游?、臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證、探討。

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（收稿日期：2019-04-17） （本文編輯：張爽）