邱 月 綜述 趙 君 審校

1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院(100730)；2.國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所

地中海貧血(簡(jiǎn)稱地貧)是由一個(gè)或多個(gè)血紅蛋白鏈合成中的缺陷引起的一組遺傳性血液系統(tǒng)疾病[1]，是人類最常見的單基因遺傳病之一[2]。地貧在整個(gè)世界范圍內(nèi)的發(fā)病率很高，全球大約有2億的地貧基因攜帶者。地貧在我國(guó)長(zhǎng)江以南地區(qū)較為常見，尤以廣東、廣西和海南人群攜帶率最高[3]。目前地貧尚無有效的根治方法，只能通過控制該病患兒的出生率降低發(fā)病率[4]，因此，針對(duì)婚前、孕前的育齡人群建立地貧防控體系是提高出生人口素質(zhì)的重要舉措之一，具有重大的社會(huì)意義。本文主要對(duì)地中海貧血的國(guó)內(nèi)外流行狀況、防控體系、防控成效及存在問題進(jìn)行了綜述。

1 地中海貧血概況

地貧是1925年由美國(guó)Cooley首次報(bào)道的，由于早期報(bào)道的病例幾乎都來自于地中海地區(qū)的居民，該病因此被命名為地中海貧血[5]。地貧也是我國(guó)長(zhǎng)江以南各省發(fā)病率最高、影響最大的遺傳病之一[6]。目前地貧防控已經(jīng)成為地貧流行國(guó)家和地區(qū)的重大公共衛(wèi)生問題。我國(guó)目前重型和中間型地貧患者在30萬人左右[7]。夫妻雙方如果同為地貧基因攜帶者，則有1/4的概率生出重型地貧患兒。重型α地貧胎兒會(huì)給孕婦帶來妊娠高血壓綜合征、產(chǎn)后大出血等嚴(yán)重后果，胎兒也常于妊娠晚期死亡。重型β地貧患兒通常于出生后3～6個(gè)月出現(xiàn)慢性進(jìn)行性貧血、肝脾腫大以及心力衰竭等合并癥，需終生依賴輸血及除鐵治療才能存活[8]，給社會(huì)及患者家庭都帶來了極重的精神負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對(duì)患者及其家屬的身心健康產(chǎn)生了重大影響。

2 國(guó)內(nèi)外地中海貧血的流行狀況

目前，在全球范圍內(nèi)的229個(gè)國(guó)家中有71%的國(guó)家面臨血紅蛋白異常這一健康問題，每年有超過33萬血紅蛋白異常的新生兒出生，其中17%是地中海貧血[9]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的α地貧基因突變類型至少有81種，而β地貧基因突變類型多達(dá)200多種[10]。地中海貧血發(fā)病主要集中在熱帶和亞熱帶地區(qū)，好發(fā)于地中海沿岸、北非、東南亞和印度次大陸等地區(qū)，在我國(guó)以西南、華南等地區(qū)發(fā)病率較高[11]。

2.1 國(guó)外地中海貧血的流行狀況

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球約有1.7%的人口攜帶α或β地貧基因，有7%的孕婦攜帶α或者β地貧或其他異常血紅蛋白，其中約2.6億人是α地貧基因攜帶者，有8000萬～9000萬人是β地貧基因攜帶者[12]。α+地貧主要分布于全球熱帶和亞熱帶瘧疾高發(fā)地區(qū)；α0地貧則高發(fā)于東南亞、中國(guó)南方和少數(shù)地中海沿岸國(guó)家；β地貧的高發(fā)區(qū)與α地貧相似，主要分布在熱帶與亞熱帶瘧疾高發(fā)地區(qū)[13]。β地貧基因攜帶率比較高的國(guó)家和地區(qū)依次是塞浦路斯、撒丁島和東南亞。2000年，Choudhry等[14]調(diào)查估計(jì)印度地貧基因攜帶率為3.9%，其中80%的兒童未診斷或在診斷后死亡。2007年對(duì)2004年2月～2005年1月在沙特阿拉伯申請(qǐng)結(jié)婚許可證的所有人進(jìn)行了β地貧流行率及其區(qū)域分布情況的調(diào)查，結(jié)果顯示在篩選的總計(jì)488 315個(gè)個(gè)體中，地貧基因攜帶率為3.22%[15]。

不同國(guó)家或地域的人群有著獨(dú)特的地貧基因突變圖譜。例如，越南常見的β珠蛋白異常突變?yōu)镃D26(GAA>AAG)、CD41-42(-CTTT)、CD17(AAG>TAG)及IVS-I-654(C>T)；泰國(guó)為CD41-42(-CTTT)、CD17(AAG>TAG)、-28(A>G)、IVS-I-5(G>C)；印度為IVS-I-5(G>C)、IVS-I-1(G>T)、CD41/42(-TCCT)及CD8/9(-G)；斯里蘭卡為IVS-I-5(G>C)、IVS-I-1(G>A)及Hb E[16]。

2.2 國(guó)內(nèi)地中海貧血的流行狀況

我國(guó)長(zhǎng)江以南各省是地貧的高發(fā)地區(qū)，主要包括廣西、廣東、海南、云南、貴州、四川、江西等地，其中廣西、廣東地貧發(fā)生率最高，據(jù)估計(jì)地貧人數(shù)共占全國(guó)地貧總?cè)藬?shù)的2/5以上[17]。有學(xué)者報(bào)道廣西地貧基因攜帶率高達(dá)20.0%～31.5%[18-19]，在我國(guó)居于首位。另有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，廣東省人群地貧基因攜帶率高達(dá)11.1%，平均9個(gè)人中有1個(gè)攜帶地貧基因，部分高發(fā)地區(qū)地貧基因攜帶率高達(dá)16%[20-21]。

我國(guó)與其他國(guó)家的地貧基因突變圖譜也有著一定的差別。廣東省地貧預(yù)防控制基線調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，α地貧常見的基因型為αα/--SEA、αα/α3.7α、α/α4.2α、αα/α WSα、和αα /α CSα、αQSα /αα。廣西α珠蛋白異常涉及6種基因型，其中缺失型突變占93.27%，常見的基因型為--SEA/αα、-α3.7/αα、-α4.2/αα，常見α地貧基因非缺失型突變?yōu)镠b WS、Hb CS、Hb QS[16]。β珠蛋白基因異常涉及10種基因突變，可形成65種基因型，常見類型為CD41-42(CTTT)、CD17(AAG-TAG)、-28(A>G)、CD26(GAG>AAG)、IVS-Ⅱ-654(C>T)和CD71-72(+A)等[8]。

3 國(guó)內(nèi)外地中海貧血的防控體系

地貧給社會(huì)和家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)，對(duì)地貧患者進(jìn)行預(yù)防控制的綜合模式管理及如何提高這類人群的生存質(zhì)量, 是迫在眉睫的任務(wù)[22]。

3.1 國(guó)際地中海貧血的防控體系

對(duì)于地貧的預(yù)防控制，世界上不同國(guó)家和地區(qū)采取的方法、措施不盡相同。地中海周邊國(guó)家對(duì)地貧進(jìn)行了全國(guó)性的篩查管理工作，形成了一個(gè)專門針對(duì)地貧的全國(guó)性管理機(jī)構(gòu)，這些覆蓋全國(guó)各個(gè)地區(qū)的分機(jī)構(gòu)自上而下地設(shè)立了地貧監(jiān)控小組[22]。70年代中期以來，意大利、塞浦路斯、西西里、希臘、新加坡、撒丁島以及我國(guó)的香港、臺(tái)灣等地貧高發(fā)區(qū)，實(shí)施了世界衛(wèi)生組織提出的“遺傳病社區(qū)防治規(guī)劃”，建立了高層次研究中心和基層聯(lián)系網(wǎng)點(diǎn)，開展地貧的社會(huì)教育、群體篩查、遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷等系列服務(wù)[23]。例如，塞浦路斯指定了地貧防控工程，建立起教育和社會(huì)意識(shí)，通過媒體、報(bào)紙、小冊(cè)子向公眾宣傳地貧知識(shí)；在學(xué)院、大學(xué)和軍隊(duì)里舉行地貧會(huì)議向年輕人宣傳地貧的危害；婦科醫(yī)生建議孕婦進(jìn)行地貧篩查診斷等服務(wù)[24]，經(jīng)過30年努力，這些地區(qū)的重型地貧發(fā)生率大大降低。泰國(guó)針對(duì)地貧高發(fā)的情況成立了地貧協(xié)調(diào)工作組，建立了地貧預(yù)防網(wǎng)絡(luò)，與孕產(chǎn)保健相結(jié)合，系統(tǒng)地開展健康教育，從而促進(jìn)了地貧基因攜帶者篩檢、咨詢和產(chǎn)前診斷[25]。國(guó)外這些成功經(jīng)驗(yàn)表明，醫(yī)療保健服務(wù)體系完整、全人群文化程度高、衛(wèi)生保健意識(shí)強(qiáng)，可使育齡人群孕前、產(chǎn)前檢查率高，地貧患兒出生率大大降低[26]。

3.2 國(guó)內(nèi)地中海貧血的防控體系

在我國(guó)，地貧的研究起于1970年之后，代表性工作是80年代中期完成的全國(guó)20個(gè)省市90萬人的大規(guī)模血紅蛋白病調(diào)查。近些年來，中國(guó)政府通過借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)的實(shí)際情況，在地貧高發(fā)地區(qū)通過政府和衛(wèi)生行政部門主導(dǎo)，指定區(qū)域性地貧預(yù)防控制策略、措施和方案[16]。2012年，原國(guó)家衛(wèi)生部實(shí)施“地貧防控試點(diǎn)”項(xiàng)目，在7個(gè)地貧高發(fā)省免費(fèi)為育齡夫婦提供地貧篩查、基因檢測(cè)、產(chǎn)前診斷服務(wù)；2014年擴(kuò)大至10個(gè)省的71個(gè)縣，實(shí)現(xiàn)了地貧高發(fā)省份全覆蓋。

目前我國(guó)實(shí)施地貧三級(jí)預(yù)防的干預(yù)模式：一級(jí)預(yù)防主要是針對(duì)地貧高發(fā)區(qū)的新生兒、中小學(xué)生或育齡人群，開展地貧基因攜帶篩查；二級(jí)預(yù)防主要是對(duì)高危妊娠產(chǎn)婦做產(chǎn)前診斷；三級(jí)預(yù)防則針對(duì)早期發(fā)現(xiàn)的被診斷為中、重型地貧的患兒或胎兒進(jìn)行治療或選擇性的流產(chǎn)，減少或避免對(duì)患兒和家庭造成的不良影響。在研究調(diào)查中，大量的臨床實(shí)踐表明，僅對(duì)于地貧的治療效果并不是十分理想，因此降低地貧的發(fā)生率重在一級(jí)預(yù)防。

在我國(guó)，進(jìn)行孕前優(yōu)生健康檢查是預(yù)防出生缺陷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此國(guó)家先后在廣東、廣西等省區(qū)建立了全面的地貧篩查與防治網(wǎng)絡(luò)。例如，廣西地區(qū)自上個(gè)世紀(jì)60年代初便開始實(shí)行對(duì)地貧的干預(yù)，并逐步構(gòu)建起一套三級(jí)預(yù)防機(jī)制[27]。在一級(jí)預(yù)防中主要將育齡夫婦作為主要對(duì)象，對(duì)其實(shí)施健康教育宣傳，開展孕前檢查，建立產(chǎn)前診斷中心；在二級(jí)預(yù)防中，通過對(duì)紅細(xì)胞形態(tài)、指數(shù)、滲透脆性以及血紅蛋白電泳等分析,篩查出相關(guān)高危群體，并對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)妊娠婦女的胎兒絨毛、羊水或臍帶血進(jìn)行產(chǎn)前診斷，便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)地貧并對(duì)中重度地貧胎兒終止妊娠；三級(jí)預(yù)防主要是針對(duì)中、重度地貧患兒的治療工作[27]。隨著地貧防控工作的進(jìn)展廣東省逐步完善了地貧防控體系：2003年廣東省出臺(tái)了地貧產(chǎn)前篩查與診斷規(guī)范，并于2012年開始由省財(cái)政每年投入3500萬元開展地貧產(chǎn)前防控項(xiàng)目[28]，包括地貧免費(fèi)篩查、診斷和干預(yù)，并逐步為新生兒和育齡夫婦建立了電子健康檔案、建立多部門協(xié)作機(jī)制、廣泛開展地貧防控社會(huì)教育、開展醫(yī)護(hù)人員地貧防控全員培訓(xùn)，并且建立了覆蓋全省的地貧產(chǎn)前診斷轉(zhuǎn)診網(wǎng)絡(luò)[29]。

4 地中海貧血的防控成效

4.1 國(guó)際地中海貧血的防控成效

不同國(guó)家開展地貧預(yù)防控制項(xiàng)目的效果雖然有所不同，但均收到了較好效果，其中政府參與度高的國(guó)家，防控效果更好。比如，意大利的西西里在1983年～1996年實(shí)施地貧防控計(jì)劃期間，重型地貧患兒出生率降低了80%，意大利撒丁島由1/250下降至1/4000[16]。在加拿大的蒙特利爾，為有效防止重型地貧患兒的出生，所有人在高中時(shí)期就已經(jīng)通過地貧篩查計(jì)劃得知了自身是否為攜帶者，并及時(shí)在孕早期進(jìn)行了產(chǎn)前診斷，因此降低了95%的β地貧發(fā)生率[16]。

4.2 國(guó)內(nèi)地中海貧血的防控干預(yù)成效

廣西區(qū)南寧市從2000年開始對(duì)全市新婚夫婦進(jìn)行地貧篩查，建立高危夫婦檔案。2009年起將地貧篩查納入全區(qū)免費(fèi)婚檢范圍。從2012年起，廣西區(qū)政府開始對(duì)新婚夫婦地貧基因檢測(cè)和孕婦產(chǎn)前診斷給予補(bǔ)貼，并且將檢測(cè)機(jī)構(gòu)設(shè)在民政局結(jié)婚登記處旁邊，使地貧患兒出生率大幅度下降，部分地區(qū)已實(shí)現(xiàn)地貧患兒“零出生”；并在同年開展了地貧隨訪工作，以當(dāng)?shù)貗D幼保健機(jī)構(gòu)為主體構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)，通過與廣西婦幼信息網(wǎng)絡(luò)資料共享，以婚前醫(yī)學(xué)檢查對(duì)象、產(chǎn)檢人群及配偶為對(duì)象，對(duì)可疑和陽性夫婦進(jìn)行電話跟蹤、門診咨詢等方式的隨訪[30]。廣西區(qū)出生缺陷發(fā)生率從2009年的20.64‰逐漸下降至2015年11月的13.26‰，地貧引起的出生缺陷從首位病因降至當(dāng)前的第6位。重癥地貧患兒出生數(shù)逐年減少，從2009年的422例下降到2014年的73例，廣西區(qū)5年減少出生缺陷患兒3.6萬多名[31]。而廣東省開展地貧防控項(xiàng)目已有30年歷史，從總體狀況來看，地中海貧血綜合防治措施已經(jīng)取得了一定的效果。廣東省圍產(chǎn)期的地貧發(fā)現(xiàn)率2006年至2008年呈下降趨勢(shì)[32]。廣州地區(qū)高風(fēng)險(xiǎn)家庭的早期隨訪率達(dá)到89.0%，妊娠家庭的產(chǎn)前診斷接受率達(dá)到了92.3%[21]。

5 地中海貧血防控干預(yù)中存在的問題

我國(guó)在地貧防控工作中盡管已有較好的范例，但也存在著諸多問題。首先，地貧篩查和產(chǎn)前診斷仍局限于大中城市，人群覆蓋率整體較低。有些地區(qū)地貧人群知曉率低，宣傳不到位，從而導(dǎo)致婚檢、孕檢時(shí)未能有效阻止地貧患兒出生。其次，大部分地區(qū)地貧項(xiàng)目并未納入醫(yī)保，而多數(shù)的地貧家庭收入都比較低，疾病負(fù)擔(dān)又很重，從而降低了地貧患者的治療效果，影響了生存質(zhì)量。再次，目前我國(guó)的地貧基因檢測(cè)成本較高，基因檢測(cè)也僅覆蓋到一些常見的突變位點(diǎn)，容易導(dǎo)致假陰性等問題。最后，雖然地貧通過預(yù)防控制在很多國(guó)家和地區(qū)都取得了一定的效果，但仍然受到宗教信仰、道德倫理觀念、地貧預(yù)防控制的知識(shí)缺乏和誤解以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等多種因素的影響，在地貧的防控工作中還需要更多的研究和努力。

6 展望

如今，地中海貧血的預(yù)防控制已經(jīng)成為了全球關(guān)注的熱點(diǎn)公共衛(wèi)生問題，越來越多的地貧高發(fā)國(guó)家和地區(qū)開始實(shí)施覆蓋全人群的地貧預(yù)防控制項(xiàng)目。我國(guó)在地貧的防控上與很多發(fā)達(dá)國(guó)家相比還有較大的差距，隨著科技和經(jīng)濟(jì)的進(jìn)步，在地貧的預(yù)防控制上我們還要繼續(xù)向發(fā)達(dá)國(guó)家的優(yōu)秀案例學(xué)習(xí)，汲取成功經(jīng)驗(yàn)，充分結(jié)合我國(guó)國(guó)情進(jìn)一步完善地貧干預(yù)的各項(xiàng)措施，借鑒國(guó)內(nèi)外先進(jìn)權(quán)威的科學(xué)技術(shù)和管理經(jīng)驗(yàn)增強(qiáng)地貧篩查和診治能力，降低我國(guó)地貧的出生缺陷發(fā)生率，力爭(zhēng)在預(yù)防和控制地貧的各個(gè)方面取得更大的進(jìn)步。