400054重慶市第七人民醫(yī)院

病歷資料

患者，男，17歲，因“反復(fù)水腫1年多，復(fù)發(fā)3個(gè)月”入院?；颊?年多前因全身水腫到大坪醫(yī)院查尿常規(guī)：蛋白(++++)，ALB 15 g/L，診斷腎病綜合征。行腎穿刺活檢：腎小球輕微病變，予以甲基潑尼松龍0.5 g，1次/d×3 d，繼以甲基潑尼松龍32 mg/d口服，1個(gè)月后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，激素減量過(guò)程中因急性胃腸炎復(fù)發(fā)，再次予以足量激素治療。3個(gè)月前因自行停藥再次復(fù)發(fā)，足量激素復(fù)治，激素減半后水腫復(fù)發(fā)，伴有腹脹，尿量400 mL/d，為進(jìn)一步治療入我院。

查體：血壓158/116 mmHg，柯興貌，顏面部、雙下肢水腫，腹部膨隆，可見(jiàn)紫紋，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。輔助檢查：尿蛋白(+++)，隱血(+)，尿素22.68 mmol/L，肌酐64 μmol/L，尿酸530 μmol/L，ALB 12.1g/L。24 h尿蛋白定量3.67 g/L。

診斷：腎病綜合征，腎性高血壓。病理診斷：腎小球輕微病變。入院后予以甲基潑尼松龍40 mg/d靜脈滴注，環(huán)孢素A 75mg，1次/12 h口服，并予以抗凝、降壓等對(duì)癥治療。2周后查環(huán)孢素血藥濃度143 ng/mL，尿量增至1 000 mL/d?；颊咄话l(fā)癲癇，行頭顱CT未發(fā)現(xiàn)異常，鎮(zhèn)靜治療后好轉(zhuǎn)，考慮環(huán)孢素不良反應(yīng)，予以停藥。尿量減少至200 mL/d，聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺0.2 g/次，2次/周，期間出現(xiàn)皮膚感染，抗感染治療后好轉(zhuǎn)，共使用3.6 g，水腫無(wú)好轉(zhuǎn)。改為他克莫司1.5 mg，1次/12 h，多次查血液濃度＜2 ng/mL。加用地爾硫30 mg，1次/d，血藥濃度維持在4.4 ng/mL。2周后尿量增加至1 000 mL/d，水腫逐漸消退，腹水減少，2個(gè)月后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，肝功、腎功正常。

討 論

難治性腎病綜合征是指激素治療無(wú)效，或激素依賴(lài)型或反復(fù)發(fā)作型，因不能耐受激素的不良反應(yīng)而難以繼續(xù)用藥的原發(fā)性腎病綜合征。病例類(lèi)型大多是局灶節(jié)段性腎小球腎炎、膜性腎病、膜增生性腎炎等，微小病變僅占少數(shù)。激素抵抗型是指經(jīng)潑尼松1 mg/(kg·d)正規(guī)治療8周而尿蛋白和水腫無(wú)改善者。激素依賴(lài)是指在減藥過(guò)程中復(fù)發(fā)者。而本文患者因感染、自行停藥等導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作，后發(fā)展到激素依賴(lài)、激素抵抗。這類(lèi)患者的治療是臨床醫(yī)師經(jīng)常碰到的棘手問(wèn)題，結(jié)合本文患者的治療經(jīng)過(guò)討論激素聯(lián)合其他免疫抑制劑在難治性腎病綜合征中的應(yīng)用。

環(huán)孢素A和他克莫司均屬于神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑，它通過(guò)特異性結(jié)合細(xì)胞中的神經(jīng)鈣調(diào)蛋白，抑制CD4+T細(xì)胞分泌IL-2、IL-3、γ干擾素，進(jìn)而抑制CD4+T細(xì)胞活化，同時(shí)抑制B淋巴細(xì)胞活化，抑制作用強(qiáng)于環(huán)磷酰胺[1]。它還選擇性作用于入球小動(dòng)脈，使入球小動(dòng)脈收縮，降低腎小球基底膜通透性，從而直接降低尿蛋白[2]。Plank C等[3]在兒童患者中進(jìn)行了多中心隨機(jī)研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)微小病變型、局灶節(jié)段性腎小球硬化或系膜細(xì)胞增生型難治性腎病綜合征，環(huán)孢素的誘導(dǎo)緩解作用比靜脈使用環(huán)磷酰胺更有效。故對(duì)本例患者我們首選環(huán)孢素A，且患者療效好，檢測(cè)血藥濃度在正常范圍內(nèi)。但患者出現(xiàn)了癲癇發(fā)作，考慮環(huán)孢素A的藥物不良反應(yīng)。其實(shí)環(huán)孢素A的中樞神經(jīng)毒性在小兒和成人骨髓或器官移植受者中已有大量報(bào)道，發(fā)生率從0.5%到35%不等。Taque S等[4]在腎病綜合征患兒中發(fā)現(xiàn)由環(huán)孢素引起的中樞神經(jīng)毒性，其臨床表現(xiàn)包括混淆、失語(yǔ)、肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)不能、帕金森綜合征、麻痹、驚厥、緊張、昏迷、腦出血和皮層失明。Saeed B等人[5]在使用環(huán)孢素A治療1例病理類(lèi)型為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥激素耐藥型腎病綜合征時(shí)發(fā)現(xiàn)，該患兒在使用環(huán)孢素10 d后出現(xiàn)精神癥狀、癲癇發(fā)作，予以停用藥物后4個(gè)月后腦病癥狀完全緩解。本例患兒予以停藥后癲癇癥狀未再發(fā)作，由此可見(jiàn)環(huán)孢素導(dǎo)致的中樞神經(jīng)癥狀是可逆的。

環(huán)磷酰胺屬于細(xì)胞毒性藥物，和激素聯(lián)用在治療微小病變、膜性腎病和膜增生性腎病上療效顯著。Schulman[6]指出激素依賴(lài)型或反復(fù)發(fā)作腎病綜合征對(duì)細(xì)胞毒性藥療效好，甚至可不經(jīng)腎活檢直接用藥治療。Tejani[7]發(fā)現(xiàn)使用環(huán)磷酰胺，當(dāng)累積總量＞300 mg/kg時(shí)容易發(fā)生性腺毒性。為保障安全，我們采用傳統(tǒng)方法，0.2 g/次，2次/周，累積量達(dá)到總量一半時(shí)癥狀無(wú)改善，予以停藥。

他克莫司是一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑，主要通過(guò)抑制白介素-2的釋放，全面抑制T淋巴細(xì)胞，作用較環(huán)孢素強(qiáng)100倍。陳艷霞[8]對(duì)他克莫司與環(huán)磷酰胺治療難治性腎病綜合征有效性和安全性進(jìn)行了Meta分型，發(fā)現(xiàn)他克莫司能提高腎病綜合征患者的完全、部分緩解率。Tang S[9]報(bào)告了1例對(duì)激素和環(huán)磷酰胺治療有抗藥性的成人發(fā)作型微小病變型腎病綜合征，環(huán)孢素的引入引起了嚴(yán)重潮紅發(fā)作的，換用他克莫司成功地緩解了腎病綜合征和與使用環(huán)孢菌素有關(guān)的皮膚不良反應(yīng)。而本案例中，使用環(huán)孢素出現(xiàn)了中樞性不良反應(yīng)，而換用他克莫司后成功緩解了腎病綜合征，在密切監(jiān)測(cè)血藥濃度的前提下，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

目前難治性腎病綜合征的治療仍是一個(gè)難題，常用的免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等，有效率大多＜50%，且起效慢，不良反應(yīng)多。他克莫司聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征起效快，緩解率高，安全性較好，但在臨床工作中，我們還需對(duì)其療效、安全性、復(fù)發(fā)率等進(jìn)行長(zhǎng)期的觀(guān)察及研究。