不同鎮(zhèn)靜深度對(duì)急性冠脈綜合征機(jī)械通氣患者心血管事件的影響*

呂愛蓮，伍松柏，何峻，戴瑤，黃康，方向，呂建磊，劉敏，張權(quán)，彭靜

（湖南省長沙市第一醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，湖南 長沙 410005）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征。惡性心律失常是ACS急性期死亡的主要原因，既往研究表明[1]，惡性心律失常多發(fā)生于ACS早期2 d內(nèi)，且病死率高。除心肌缺血、壞死后心肌電生理改變所導(dǎo)致的心律失常外，應(yīng)激所致交感與迷走神經(jīng)失衡、心肌氧耗增加所致的氧平衡障礙亦是導(dǎo)致ACS繼發(fā)心律失常的重要因素[2]。對(duì)于需機(jī)械輔助通氣的危重癥ACS患者，由于本身存在嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)，且難以避免各種診療性操作所導(dǎo)致的疼痛、躁動(dòng)，更容易誘發(fā)心律失常的發(fā)生。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜是重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）減少不良刺激導(dǎo)致心理、生理應(yīng)激，降低基礎(chǔ)代謝率、減少氧耗的有效手段[3-4]。2013年美國成人患者疼痛、躁動(dòng)、譫妄處理臨床實(shí)踐指南提倡輕度鎮(zhèn)靜及推薦使用非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物的鎮(zhèn)靜策略，可以減少機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及譫妄的發(fā)生[5]，對(duì)臨床具有極大的指導(dǎo)價(jià)值，但對(duì)于不同患者，由于鎮(zhèn)靜的目的及所需要的程度不同，故鎮(zhèn)靜策略仍需考慮個(gè)體化原則。目前針對(duì)ACS合并機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜策略鮮有研究，本研究遵循指南推薦采用右美托咪定及丙泊酚進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向性鎮(zhèn)靜，通過比較不同鎮(zhèn)靜深度下ACS并機(jī)械通氣患者主要心律失常及急性心肌缺血的發(fā)生、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、28 d生存率等預(yù)后指標(biāo)，探討ACS并機(jī)械通氣患者的優(yōu)化鎮(zhèn)靜策略。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年10月—2017年11月長沙市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科行機(jī)械通氣的ACS患者58例。所有患者均符合2015中國急診ACS臨床實(shí)踐指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。確診為ACS，未進(jìn)行血運(yùn)重建治療，均予以抗凝、抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊等治療及其他對(duì)癥支持治療。休克及高血壓患者使用血管活性藥物或降壓藥物維持平均動(dòng)脈壓（MBP）75～90 mmHg，所有均具有機(jī)械通氣指征，呼吸機(jī)治療按《機(jī)械通氣臨床應(yīng)用指南》[7]進(jìn)行，維持血氧飽和度95%～98%。將上述患者隨機(jī)分為淺鎮(zhèn)靜組29例（M組，RASS評(píng)分0～-2分）和深鎮(zhèn)靜組27例（D組，RASS評(píng)分-3～-4分）。M組男性13例，女性16例；年齡（74.21±11.32）歲。D組男性17例，女性10例；年齡（75.56±9.41）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：昏迷、急性腦卒中及顱腦外傷、甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減低、惡病質(zhì)狀態(tài)、Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、永久性或臨時(shí)起搏器植入、存在使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物禁忌患者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有治療及處理得到患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 記錄所有入選患者性別、年齡等一般資料，詢問高血壓?。℉BP）、糖尿病（DM）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史，體格檢查記錄MBP，序貫臟器衰竭估計(jì)評(píng)分（SOFA評(píng)分）及急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分），記錄相關(guān)臨床生化指標(biāo)、N末端前體腦鈉肽（NT-ProBNP）、脈搏指數(shù)連續(xù)心排量監(jiān)測(cè)技術(shù)（pulse-induced contour cardiac output, PICCO）監(jiān)測(cè)心指數(shù)（CI）、輔助檢查結(jié)果等。

1.2.2 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜方法與評(píng)估 所有入選患者均使用微量泵持續(xù)靜脈泵入地佐辛鎮(zhèn)痛，使用重癥監(jiān)護(hù)室疼痛觀察工具法（CPOT）進(jìn)行疼痛評(píng)估，目標(biāo)評(píng)分0～2分。患者持續(xù)靜脈泵入右美托咪定1 μg/（kg·h），使用RASS鎮(zhèn)靜程度評(píng)估表進(jìn)行鎮(zhèn)靜評(píng)估并每小時(shí)評(píng)估1次，未達(dá)到鎮(zhèn)靜目標(biāo)加用最小劑量丙泊酚滴定至目標(biāo)鎮(zhèn)靜深度，鎮(zhèn)靜過深時(shí)首先停用丙泊酚，隨后每30 min減少右美托咪定0.2 μg/（kg·h）直到達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)靜深度，控制目標(biāo)深度72 h后患者執(zhí)行淺鎮(zhèn)靜策略。使用譫妄評(píng)估量表（CAM-ICU）進(jìn)行譫妄評(píng)估。

1.2.3 心律失常、急性心肌缺血的評(píng)估 入選患者均在入科2 h內(nèi)進(jìn)行三導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)（HOLTER）并連續(xù)監(jiān)測(cè)48 h。通過動(dòng)態(tài)心電圖分析是否存在心律失常，包括：頻發(fā)室性早搏、室性心動(dòng)過速的發(fā)作頻次、快速型室上性心律失常（僅記錄房撲、房顫及心率≥150次/min的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速）、室顫；確定是否存在急性心肌缺血：根據(jù)ACC/AHA動(dòng)態(tài)心電圖指南采用“1×1×5”心肌缺血診斷標(biāo)準(zhǔn)：①以PR段確定等電位點(diǎn)，在J點(diǎn)和/或J點(diǎn)后60～80 ms測(cè)量ST段呈水平型或下斜型下移≥1 mm，如果基線已降低，在已降低的基礎(chǔ)上ST段呈水平型或下斜型再降低≥1 mm，或者呈現(xiàn)ST段抬高的動(dòng)態(tài)變化過程；②ST段明顯移位至少持續(xù)1 min以上；③再次心肌缺血發(fā)作至少有5 min間隔[8]。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者各類心律失常的發(fā)生率及發(fā)生頻次、急性心肌缺血發(fā)生頻次、譫妄發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、28 d生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，服從或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析影響患者頻發(fā)室性早搏的相關(guān)因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

兩組在性別、年齡、HBP、DM、COPD病史、ACS類型、β受體阻滯劑、ACEI類藥物、硝酸酯類藥物、心源性休克、氧合指數(shù)、入科時(shí)MBP、CI、NT-ProBNP、SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

2.2 兩組各類型心律失常發(fā)生率及發(fā)生頻次比較

56例患者，房撲、房顫發(fā)生率為23.2%，陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速發(fā)生率為67.9%，頻發(fā)室性早搏發(fā)生率為46.4%，室性心動(dòng)過速發(fā)生率為67.9%，室顫發(fā)生2例，均發(fā)生在M組。兩組比較，房撲、房顫、室上性心動(dòng)過速的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），頻發(fā)室性早搏、室性心動(dòng)過速的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；室性心動(dòng)過速、室上性心律失常及急性心肌缺血的陣次比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

2.3 頻發(fā)室性早搏的影響因素分析

表1 兩組一般臨床資料的比較

表2 兩組各類心律失常發(fā)生率及頻次的比較

首先以48h觀察期間是否存在頻發(fā)室性早搏與性別、年齡、高血壓、糖尿病、COPD、心源性休克、ACS類型、MBP、氧合指數(shù)、CI、SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、鎮(zhèn)靜深度進(jìn)行單因素相關(guān)分析，結(jié)果顯示高血壓（r=0.413，P=0.002），氧合指數(shù)（r=-0.422，P=0.001），ACS類型（r=0.397，P=0.002），CI（r=-0.514，P=0.000），鎮(zhèn)靜深度（r=-0.325，P=0.015）與頻發(fā)室性早搏發(fā)生相關(guān)；隨后以是否存在頻發(fā)室性早搏為因變量，以高血壓（無=0，有=1）、氧合指數(shù)（＜150=0，150 ～ 200=1，＞200=2）、CI（＜2.0=0，≥ 2.0=1）、ACS類型（NSTE-ACS=0，STE-ACS=1）、鎮(zhèn)靜深度（淺鎮(zhèn)靜=0，深鎮(zhèn)靜=1）為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），結(jié)果顯示STE-ACS是頻發(fā)室性早搏的危險(xiǎn)因素，深鎮(zhèn)靜是頻發(fā)室性早搏的保護(hù)性因素。見表3。

2.4 兩組譫妄發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、28 d生存率的比較

兩組譫妄發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、28 d生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表3 頻發(fā)室性早搏的影響因素Logistic回歸分析

表4 兩組譫妄機(jī)械、通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、28 d生存率的比較

3 討論

應(yīng)激狀態(tài)下，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，交感神經(jīng)興奮，迷走神經(jīng)張力受損，導(dǎo)致心臟復(fù)極離散增加，心肌細(xì)胞電活動(dòng)不穩(wěn)定，最終使易感個(gè)體發(fā)生心律失常，減少應(yīng)激反應(yīng)可以有效降低心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。ACS患者存在冠狀動(dòng)脈急性病變，心肌缺血、壞死，心肌電生理不穩(wěn)定等諸多易感因素，不良刺激導(dǎo)致交感應(yīng)激更容易誘發(fā)心律失常。WINKLER等[10]通過動(dòng)態(tài)心電圖研究278例ACS患者24 h心律失常的發(fā)生率，研究顯示室性早搏（＞50次/h）發(fā)生率為22%，非持續(xù)性室性心動(dòng)過速發(fā)生率為10%，持續(xù)性室性心動(dòng)過速1%，室上性心動(dòng)過速（≥150次/min）發(fā)生率為13%，房顫發(fā)生率為10%。本研究結(jié)果顯示心律失常發(fā)生率高于WINKLER等[10]的研究結(jié)果。分析原因發(fā)現(xiàn)兩者觀察時(shí)間長短也存在差異（24 h vs 48 h），受試對(duì)象也有差異，WINKLER等[10]研究以不穩(wěn)定型心絞痛為主（180例，64.7%），本研究以心肌梗死為主（其中ST段抬高型心肌梗死29例，非ST段抬高型心肌梗死14例，共43例，76.8%），而另一項(xiàng)針對(duì)急性心肌梗死心律失常的研究顯示，急性心肌梗死患者室性心律失常的發(fā)病率為50%～95%，室上性心律失常的發(fā)病率為30%～70%[11]。兩者在室性心律失常發(fā)生率上差異不大，但室上性心律失常發(fā)病率升高，而室上性心律失常與交感興奮直接相關(guān)，本研究患者普遍高齡、多臟器功能損害，機(jī)械通氣、頻繁翻身、吸痰等導(dǎo)致的疼痛、不適以及焦慮、恐懼等不良刺激，合并存在生理、病理性的高應(yīng)激狀態(tài)，此亦表明過度的應(yīng)激反應(yīng)可增加ACS患者心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

有效的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛是ICU改善治療舒適度，減少不良刺激導(dǎo)致過度應(yīng)激反應(yīng)、控制基礎(chǔ)代謝率、降低氧耗的重要手段。既往有研究顯示右美托咪定及丙泊酚均可減少危重癥患者心律失常的發(fā)生率及急性心肌缺血的發(fā)生率[12-13]，但少見鎮(zhèn)靜深度對(duì)心律失常的研究。本研究結(jié)果顯示，與M組比較，D組的室性早搏發(fā)生率、室性心動(dòng)過速發(fā)生頻次、快速型室上性心律失常的發(fā)生頻次均降低，可能與深鎮(zhèn)靜降低不良刺激導(dǎo)致生理應(yīng)激及降低患者基礎(chǔ)代謝率減少氧耗相關(guān)，也不排除存在右美托咪定及丙泊酚藥物對(duì)心律失常存在量效關(guān)系。頻發(fā)室性早搏多見于器質(zhì)性心臟病，在ACS患者中與早期心肌缺血損傷、心肌電生理不穩(wěn)定直接相關(guān)，是ACS住院和中期病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14]。本研究結(jié)果顯示STE-ACS是頻發(fā)室性早搏的危險(xiǎn)因素，深鎮(zhèn)靜是頻發(fā)室性早搏的保護(hù)因素，一定程度上說明，針對(duì)STE-ACS機(jī)械通氣患者執(zhí)行深鎮(zhèn)靜策略，在減少頻發(fā)室性早搏的發(fā)生率可能更為獲益。

2013年美國成人患者疼痛、躁動(dòng)、譫妄處理臨床實(shí)踐指南認(rèn)為[5]，對(duì)比深度鎮(zhèn)靜，淺鎮(zhèn)靜雖可導(dǎo)致應(yīng)激性兒茶酚胺的釋放及氧耗的增加，但不增加心肌缺血。而本研究顯示與M組比較，D組的急性心肌缺血發(fā)生頻次均降低。回顧所引用的文獻(xiàn)[15-16]，其受試對(duì)象為存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。┪ｋU(xiǎn)因素的機(jī)械通氣患者及冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后患者，即為可能存在的冠心病及已行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建患者。國內(nèi)外尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)已存在急性冠脈病變且尚未行血運(yùn)重建治療患者的鎮(zhèn)靜深度的研究，而ACS繼發(fā)急性心肌缺血改變的主要原因?yàn)樾募⊙豕┭鹾牡氖Ш猓疃孺?zhèn)靜下降低基礎(chǔ)代謝率減少氧耗，一定程度上可改善心肌氧平衡，從而降低急性心肌缺血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

譫妄發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間是重癥患者早期不良預(yù)后的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物及淺鎮(zhèn)靜可以減少譫妄發(fā)生率、降低機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間。既往研究表明ACS早期心律失常多發(fā)生于2 d內(nèi)，另一項(xiàng)觀察研究顯示ICU重癥患者心律失常多發(fā)生于入ICU 3 d內(nèi)，且心律失?；颊咴簝?nèi)病死率高于無心律失?；颊撸?6.8% VS 19.3%）[17]。本研究綜合考慮鎮(zhèn)靜對(duì)各方面影響，設(shè)計(jì)鎮(zhèn)靜方案，D組僅在最初72 h予以深鎮(zhèn)靜，72 h后統(tǒng)一執(zhí)行淺鎮(zhèn)靜策略，以期盡量減少深鎮(zhèn)靜所引起的負(fù)面作用，結(jié)果顯示兩組在譫妄發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、28 d生存率比較無差異，證明短期深鎮(zhèn)靜不增加譫妄發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間，不影響28 d生存率。

綜上所述，雖然目前大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示輕度鎮(zhèn)靜存在更大臨床獲益，但針對(duì)特殊患者、患者的特殊時(shí)期仍需考慮個(gè)體化策略。本研究顯示針對(duì)ACS并機(jī)械通氣患者，早期使用非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物執(zhí)行目標(biāo)導(dǎo)向性鎮(zhèn)靜策略，短期深鎮(zhèn)靜，可以有效減少心律失常（頻發(fā)室性早搏、室性心動(dòng)過速、快速型室上性心律失常）的發(fā)生率，且不增加譫妄發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、不影響28 d生存率。因本研究患者數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，所選患者多數(shù)存在多臟器功能損害，相互影響因素較多，ACS并機(jī)械通氣患者早期深鎮(zhèn)靜策略在預(yù)防再發(fā)心血管事件的確切有效性及對(duì)預(yù)后的影響有待于大樣本、隨機(jī)、對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步明確和證實(shí)。