小細(xì)胞肺癌并發(fā)抗利尿激素異常分泌綜合征1例報(bào)告☆

周曉丹 劉彬 楊興隆

小細(xì)胞肺癌是肺癌中的一種特殊類型，具有生長塊，轉(zhuǎn)移早，異位激素分泌和肺外表現(xiàn)的特點(diǎn)，其癌細(xì)胞釋放具有內(nèi)分泌功能的物質(zhì)常引起副癌綜合癥,抗利尿激素分泌失調(diào)綜合癥 （syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion,SIADH）就是其中表現(xiàn)之一，臨床上相當(dāng)大部分常以首發(fā)癥狀就診，極易引起誤診和漏診?，F(xiàn)將我科出現(xiàn)的1例小細(xì)胞肺癌并發(fā)抗利尿激素異常分泌綜合征引起重度低鈉血癥后出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀而被誤診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病例資料報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況：患者女，46歲 ，因“間斷咳嗽、咳痰1個(gè)月，突發(fā)言行異常1d”入院。2018年3月初患者無明顯誘因出現(xiàn)間斷咳嗽、咳痰，痰為少許泡沫痰，咳嗽不劇烈，伴腹瀉、乏力、納差，無發(fā)熱、胸痛，無痰中帶血，自行服藥治療后咳嗽、腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)，但仍覺乏力、納差。于2018年4月10日16時(shí)突然出現(xiàn)言行紊亂，神志異常，胡言亂語，表現(xiàn)為自言自語，重復(fù)別人說的話，不認(rèn)識周圍的人是誰，不知道自己在哪，不能配合穿衣、做事，于2018年4月11日出現(xiàn)小便失禁，不能進(jìn)食，無頭痛、惡心、嘔吐，無意識喪失、肢體抽搐，為求進(jìn)一步診治首次入院。既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。個(gè)人史：生于廣州汕頭，無吸煙飲酒史，無疫區(qū)居住史。家族史：否認(rèn)家族中有類似疾病患者。

1.2 體格檢查體溫36.3℃，脈搏100次/min，呼吸20次/min，血壓131/80mmHg。心、肺、腹部體格檢查無異常。

神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志煩躁，對答不配合，查體不合作。時(shí)間、地點(diǎn)、人物定向力不配合、記憶力、計(jì)算力不能配合，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3mm,對光反射靈敏，眼球各方向活動(dòng)尚可，未引出眼震；雙側(cè)額紋對稱，雙側(cè)鼻唇溝對稱，余腦神經(jīng)檢查患者不能配合。四肢可見自主活動(dòng)，雙上肢肌張力降低，雙下肢肌張力正常，肌力不能配合，四肢腱反射正常；雙側(cè)病理征陰性。頸抵抗，頦胸2橫指，雙側(cè)Kernig's征陰性、Brudzinski's征陰性。

1.3 輔助檢查及診療經(jīng)過入院后查血電解質(zhì)：鈉115.5mmol/L（137.0～147.0mmol/L），氯80.1mmol/L（99～110mmol/L）提示重度低鈉低氯血癥，血常規(guī)、肝腎功能、血糖未見異常，計(jì)算血漿滲透壓為243.41mOsm/kg·H2O。頭顱 CT提示腦實(shí)質(zhì)平掃未見確切異常。因考慮患者入院前有上呼吸道感染病史，為進(jìn)一步明確是否肺部有潛在的感染灶，遂行肺部 CT檢查排外肺部感染，肺部 CT平掃（圖 A、B）：①左肺門及左肺下葉腫塊影，感染性病變與腫瘤待鑒別，建議治療后復(fù)查；②雙肺墜積性改變；③雙側(cè)胸腔少量積液；④心腔內(nèi)密度減低。遂考慮診斷：①言行紊亂查因：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能；②肺部感染；③電解質(zhì)代謝紊亂：重度低鈉低氯血癥、低鉀血癥。治療上經(jīng)驗(yàn)性的予以甘露醇脫水降顱壓、阿昔洛韋抗病毒、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂治療。入院第二天未再出現(xiàn)言行異常，能簡單對答及配合查體，復(fù)查電解質(zhì)稍有升高，計(jì)算血漿滲透壓為255.21mOsm/kg·H2O。腦脊液壓力為120mmH2O，腦脊液生化、常規(guī)、墨汁染色、抗酸染色、細(xì)胞學(xué)、培養(yǎng)均未見明顯異常。入院第四天，患者神志恢復(fù)正常，能自行進(jìn)食，時(shí)間地點(diǎn)人物定向正常，復(fù)查血鉀鈉氯均已正常，此時(shí)停止靜脈補(bǔ)充高滲鹽水。完成頭顱MRI檢查結(jié)果示：雙側(cè)額葉皮層下少許白質(zhì)脫髓鞘改變，余未見明顯異常。入院第六天，在高鹽飲食、無腹瀉、惡心、嘔吐的情況下，血鈉再次下降，至入院后一周再次復(fù)查血鈉112.8mmol/L（137.0～147.0mmol/L），患者存在頑固性低鈉血癥，且血漿滲透壓明顯偏低，考慮合并抗利尿激素分泌失調(diào)綜合癥(SIADH)，左肺門及左肺門及左肺下葉腫塊為可疑小細(xì)胞肺癌，故加PET-CT檢查（圖C.D）：①左肺門及左肺下葉軟組織腫塊影，糖代謝增高，多考慮惡性病變并周圍阻塞性肺炎；②縱膈2、4、7組淋巴結(jié)影，糖代謝增高，轉(zhuǎn)移可能；③雙側(cè)胸腔中等量積液并鄰近肺組織不張。明確診斷肺惡性腫瘤，患者家屬要求出院，到廣東省中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，病理結(jié)果提示穿刺組織中見一些異型小圓形細(xì)胞浸潤；免疫組化染色：CK、EMA、Syn 及 CD56(+)，NSE 及 CgA 少數(shù)細(xì)胞（+），LAC(-),Ki-67約30%；證實(shí)為小細(xì)胞肺癌。評估失去手術(shù)機(jī)會，家屬放棄化療及放療，行姑息治療。

表1 患者入院期間血清電解質(zhì)變化

圖1 A、B圖胸部CT平掃提示左肺門及左肺下葉腫塊影；C、D圖為PET-CT提示左肺門及左肺下葉軟組織影，糖代謝增高。

2 討論

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）是肺癌的一種組織學(xué)亞型,約占肺癌患者的12%～15%[1]，其惡性程度高，瘤體倍增時(shí)間短，轉(zhuǎn)移早而廣泛，具有內(nèi)分泌功能和化學(xué)受體功能，引起副癌綜合癥。抗利尿激素分泌失調(diào)綜合癥(SIADH)是指內(nèi)源性抗利尿激素(ADH)或類似抗利尿激素物質(zhì)分泌過多或活性作用超強(qiáng)，使水潴留,尿排泄鈉增多以及稀釋性低鈉血癥等臨床表現(xiàn)的一組綜合癥。其診斷依據(jù)為[2-4]：血鈉降低（常低于130mmol/L），血漿滲透壓降低(常低于275mOsm/kg)，尿鈉增高（常超過30mmol/L），尿滲透壓升高（常＞100mOsm/kg)，且無低血容量的臨床表現(xiàn)（血 BUN、Cr、尿酸下降），無其他原因（甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退、利尿劑使用等）導(dǎo)致的低鈉血癥。綜合多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道小細(xì)胞肺癌并發(fā)SIADH的發(fā)生率為12%～15%[5-7]，SIADH的臨床癥狀可出現(xiàn)于肺癌癥狀前2～3個(gè)月,或后12～16個(gè)月,或同時(shí)出現(xiàn)。早期由于癥狀不典型,常常造成誤診和漏診[8]。

在本病例中，患者不明原因的突發(fā)的言行、神志異常，起病以前有上呼吸道感染、消化道感染病史，查體時(shí)發(fā)現(xiàn)頸抵抗，作為神經(jīng)?？漆t(yī)生，先入為主的考慮患者可能為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，而電解質(zhì)紊亂考慮是患者長期的攝入不足、腹瀉丟失過多引起的。因此，考慮患者的言行異常與顱內(nèi)感染以及電解質(zhì)紊亂均有關(guān)聯(lián)。因?yàn)檠c明顯降低時(shí)，細(xì)胞外液出現(xiàn)低滲狀態(tài)，水進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，出現(xiàn)腦細(xì)胞水腫，腦組織代謝減慢，繼而出現(xiàn)一系列神經(jīng)精神癥狀，如：淡漠、嗜睡、精神錯(cuò)亂、驚厥、昏迷甚至死亡等表現(xiàn)[9]。在診療過程中為排除肺部感染而行肺部CT檢查發(fā)現(xiàn)左肺門及左肺下葉腫塊影，當(dāng)時(shí)未考慮到精神癥狀或者低鈉血癥與肺部疾病的直接關(guān)聯(lián)。后經(jīng)過反復(fù)補(bǔ)鈉血清鈉始終升高不明顯或升高后再次降低，于是聯(lián)想到患者存在頑固性低鈉血癥。并且患者肺部病灶經(jīng)抗感染治療后并未縮小或者消失，因此考慮患者可能存在抗利尿激素分泌失調(diào)綜合癥(SIADH)，而SIADH多與小細(xì)胞肺癌相關(guān)。后來的PET-CT檢查、病理活檢則進(jìn)一步證實(shí)肺部病灶為小細(xì)胞肺癌。小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，一方面可由癌組織轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起[10]；另一方面則可能是小細(xì)胞肺癌引起的SIADH。而在我們的病例中行了頭顱MRI以及增強(qiáng)并沒見明顯異常，腦脊液檢查不支持顱內(nèi)感染、亦未查見腫瘤細(xì)胞，至此診斷該患者為小細(xì)胞肺癌引起SIADH進(jìn)而引起神經(jīng)精神癥狀。在本病例中診斷SIADH上的不足之處就是未監(jiān)測尿電解質(zhì)情況及尿滲透壓，也沒有條件檢測ADH。在治療上，SIADH的治療原則除了治療原發(fā)病小細(xì)胞肺癌、限制液體攝入以及使用靜脈高滲鹽水外，需要使用高度選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦，它競爭性結(jié)合位于腎臟集合管主細(xì)胞上的V2受體，減少集合管對水的重吸收，促使血鈉濃度提高，有助于糾正與SIADH相關(guān)的低鈉血癥并影響這種患者的長期結(jié)局[11-12]。最后對血Na水平的監(jiān)測是必要的，補(bǔ)鈉過多過快可導(dǎo)致滲透性脫髓鞘綜合征[13]。

總之，該例患者讓我們神經(jīng)科醫(yī)師意識到在臨床診療過程中遇到以精神癥狀起病并且合并頑固性低鈉血癥的患者，需要考慮到小細(xì)胞肺癌或者其他內(nèi)分泌腫瘤所致的SIADH。早期識別有助于更早的發(fā)現(xiàn)惡性疾病，并進(jìn)行干預(yù)。