曹仲年 耿建華 魏正茂 洪 浩 李玉煥 關(guān)志梅 鄒作偉

肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌屬于未分化癌，其發(fā)病特點(diǎn)是病變進(jìn)展快，惡性程度高，致死率高，但發(fā)病隱匿，不易察覺(jué)，與肺癌總的發(fā)病特點(diǎn)類(lèi)似，待有癥狀就診時(shí)多屬晚期，并發(fā)多臟器轉(zhuǎn)移，其中包括骨骼轉(zhuǎn)移，失去最佳的治療機(jī)會(huì)，同時(shí)出現(xiàn)骨痛、神經(jīng)壓迫、病理性骨折等癥狀，致使患者的生存質(zhì)量嚴(yán)重下降，而骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生與小細(xì)胞肺癌的生理病理特點(diǎn)有關(guān)[1]。本研究旨在探討小細(xì)胞肺癌診斷因素與全身骨顯像骨轉(zhuǎn)移之間的內(nèi)在關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年6月至2017年6月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院確診的189例小細(xì)胞肺癌患者，回顧性分析患者的全身骨顯像和小細(xì)胞肺癌的診斷因素。189例小細(xì)胞肺癌患者中骨轉(zhuǎn)移50例，其中男性40例，年齡34～71歲，平均年齡(52.5±6)歲；女性10例，年齡35～74歲，平均年齡(54.5±3)歲。未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移139例，其中男性104例，年齡38～79歲，平均年齡(58.5歲±6)歲；女性35例，年齡36～75歲，平均年齡(55.5±5)歲。小細(xì)胞肺癌診斷因素包括糖類(lèi)抗原(carbohydrate antigen，CA125)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(nerve specific enolase，NSE)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、胃泌素釋放肽前體(Pro-Gastrin-Releasing Peptide，ProGRP)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)以及肺門(mén)淋巴節(jié)等。所有患者在被確診為小細(xì)胞肺癌后，均行全身骨顯像檢查。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診的小細(xì)胞肺癌患者；②無(wú)其他惡性腫瘤病史；③所用診斷信息如CA125、NSE、CEA、ProGRP、ALP及肺門(mén)淋巴節(jié)等均是初診或與骨顯像檢查時(shí)間相近的數(shù)據(jù)。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①小細(xì)胞肺癌患者中數(shù)據(jù)不全者；②嚴(yán)重肝腎功能障礙者；③患有其他惡性腫瘤者。

1.3 儀器與試劑

采用Symbia T單光子發(fā)射型電子計(jì)算機(jī)斷層掃描儀(single-photon emission computed tomography，SPECT)(德國(guó)Siemens公司)和MillenniumTMVG SPECT/CT(美國(guó)GE公司)；骨顯像藥物锝99-亞甲基二膦酸鹽(99Tcm-MDP)由原子高科股份有限公司(401所)和北京森科公司提供。

1.4 研究方法

1.4.1 SPECT全身骨顯像

采用SPECT/CT和MillenniumTMVG SPECT/CT，配置低能高分辨準(zhǔn)直器，能峰140，窗寬20%，矩陣1024×256。骨顯像藥物99Tcm-MDP劑量為15～20 mCi(1 Ci=3.7×1010Bq)，囑患者注射藥物后飲水500～1000 ml，注射3 h后行全身骨顯像，結(jié)果由有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師審閱。

1.4.2 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)

CA125、NSE、CEA、ProGRP以及ALP的測(cè)定?；颊哐獦泳鶠榍宄靠崭轨o脈血樣，CA125、NSE、CEA及ProGRP采用全自動(dòng)免疫電化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行檢測(cè)，ALP采用羅氏酶法檢測(cè)。

1.5 觀察與評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)骨轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)：①圖像中局部有放射性濃聚，高于健側(cè)或臨近組織，且排除外傷、骨折、炎癥、退化等假陽(yáng)性病變；②≥3處出現(xiàn)放射性濃聚灶為多發(fā)骨轉(zhuǎn)移；③1～2處出現(xiàn)濃聚灶再結(jié)合MR確診后，可判定為骨轉(zhuǎn)移；④有放射性濃聚的單發(fā)病灶，CT或MR未確定者，可判斷為可疑或退化，并按時(shí)復(fù)查；⑤CT或MR確診骨質(zhì)破壞而SPECT未出現(xiàn)，為陰性。CT、MR由放射科醫(yī)師做出診斷。

(2)CA125、NSE、CEA、ProGRP以及ALP均不符合正態(tài)分布，且骨顯像結(jié)果為骨未轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移兩個(gè)類(lèi)別，肺門(mén)淋巴節(jié)分為轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移兩個(gè)類(lèi)別。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0的單因素Pearson卡方分析法和Logistic二分類(lèi)回歸分析軟件處理數(shù)據(jù)，由于肺門(mén)淋巴節(jié)分為轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移，且CA125、NSE、CEA、ProGRP及ALP均不符合正態(tài)分布，骨顯像結(jié)果為骨未轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移兩個(gè)類(lèi)別，因此，對(duì)二分類(lèi)變量和計(jì)量數(shù)據(jù)采用Pearson卡方檢驗(yàn)法，獲得初步的結(jié)果，然后利用二分類(lèi)logistic回歸分析法分析CA125、NSE、CEA、ProGRP、ALP以及肺門(mén)淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移與骨顯像是否轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，用比值比(odds ratio，OR)表示，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)OR值＞1，是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素；OR=1，與骨轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)；OR＜1是一個(gè)保護(hù)性因素，即該因素暴露時(shí)少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生。

2 結(jié)果

2.1 單因素Pearson卡方分析結(jié)果

CEA、肺門(mén)淋巴節(jié)與骨轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=1.101，x2=0.742；P＞0.05)；CA125、NSE、ProGRP及ALP均與骨轉(zhuǎn)移有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=7.691，x2=5.439，x2=8.891，x2=10.030；P＜0.05)。

2.2 二分類(lèi)Logistic回歸分析結(jié)果

NSE、ALP及肺門(mén)淋巴節(jié)與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)(OR=1.010，OR=1.013，OR=3.482；P＜0.05)，OR均＞1是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素；CA125和ProGRP，雖然OR=1.000，OR=1.000；P＜0.05，但OR=1，表明與骨轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)；CEA為OR＜1，不是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(OR=0.980，P=0.000)。

3 討論

肺癌是原發(fā)性肺癌的簡(jiǎn)稱(chēng)，是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌[1-2]。由于小細(xì)胞肺癌的生理病理特點(diǎn)分化程度低，惡性程度高，病變進(jìn)展快，易廣泛轉(zhuǎn)移到其他臟器，包括骨骼，這與肺癌總的發(fā)病特點(diǎn)類(lèi)似。由于胞漿內(nèi)含有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，因此小細(xì)胞肺癌細(xì)胞具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，瘤細(xì)胞對(duì)NSE、CGA及CgA等呈陽(yáng)性反應(yīng)，可用其對(duì)小細(xì)胞肺癌做出較特異的診斷。

NSE被發(fā)現(xiàn)在與神經(jīng)內(nèi)分泌組織起源有關(guān)的腫瘤中，特別是在小細(xì)胞肺癌中有過(guò)量的NSE表達(dá)，導(dǎo)致血清中NSE明顯上升，可對(duì)小細(xì)胞肺癌做出較特異的診斷，并對(duì)分期和預(yù)后有一定的作用[3-4]。單因素Pearson卡方分析P=0.020和二分類(lèi)Logistic回歸分析顯示P=0.00，且OR=1.010＞1，表明是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

ALP主要存在于人體肝臟、骨骼、腸和胎盤(pán)等組織經(jīng)肝臟向膽外排出的一種酶，主要用于骨骼、肝膽系統(tǒng)疾病的診斷和鑒別診斷，因此對(duì)骨骼疾病如佝僂病、軟骨病、骨惡性腫瘤、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移瘤等可迅速做出診斷。小細(xì)胞肺癌是一種惡性程度高，病變進(jìn)展快，易發(fā)生骨骼轉(zhuǎn)移的癌癥，當(dāng)骨骼受侵形成轉(zhuǎn)移灶時(shí)，導(dǎo)致ALP升高，與梁樹(shù)君等[5]研究相似。單因素Pearson卡方分析P=0.007和二分類(lèi)Logistic回歸分析顯示P=0.000，且OR=1.013＞1，表明為骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，這在多篇文獻(xiàn)中均有論述[6-7]。

GRP的前體ProGRP是小細(xì)胞肺癌敏感和特意的標(biāo)志物，同時(shí)還可用于病情監(jiān)測(cè)和療效判斷[8-9]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)Logistic分析ProGRP的P=0.000，OR=1.000，與骨轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，但單因素分析P=0.003，表明與骨轉(zhuǎn)移有關(guān)，是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，但在眾多文獻(xiàn)中少有論述。

CA125是一種糖蛋白，廣泛存在于間皮細(xì)胞組織中，是很重要的卵巢癌相關(guān)抗原，因此 CA125是重要的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物。此外，還可用于肺癌、胰腺癌等的診斷，特別是對(duì)肺腺癌的診斷、轉(zhuǎn)歸和預(yù)后有重要價(jià)值，對(duì)小細(xì)胞肺癌的診斷作用有限[10-11]。在單因素分析中P=0.006，與骨轉(zhuǎn)移有關(guān)，但在二分類(lèi)中OR=1.000，表明與小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。

肺門(mén)淋巴節(jié)。癌癥的轉(zhuǎn)移包括血道轉(zhuǎn)移、淋巴道轉(zhuǎn)移以及局部侵襲。肺癌細(xì)胞經(jīng)支氣管和肺血管周?chē)牧馨凸?，先侵入鄰近的肺段或肺葉支氣管周?chē)牧馨徒Y(jié)，然后根據(jù)肺癌所在部位，到達(dá)肺門(mén)或氣管隆凸下淋巴結(jié)，再侵入縱隔和氣管旁淋巴結(jié)。本研究中肺門(mén)淋巴節(jié)未轉(zhuǎn)移41例，這41例患者中出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移13例；而肺門(mén)淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移的148例中骨轉(zhuǎn)移者37例，約為前者骨轉(zhuǎn)移的3倍。單因素分析P=0.389＞0.05，與骨轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，二分類(lèi)分析P=0.000，OR=3.483，表明是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，但在文獻(xiàn)中較少論述。

CEA是腸癌的診斷標(biāo)志物，也是多種癌癥的診斷標(biāo)志物，特別是對(duì)肺腺癌的診斷價(jià)值較高，且CEA的升高還與腦轉(zhuǎn)移有關(guān)，但CEA不是診斷小細(xì)胞肺癌的特異性標(biāo)志物，因此對(duì)小細(xì)胞肺癌的診斷作用有限[3，9，12-13]。單因素分析和二分類(lèi)分析，均表明不是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

經(jīng)上述分析，NSE、ALP是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素；ProGRP、肺門(mén)淋巴節(jié)也與骨轉(zhuǎn)移有關(guān)；CA125與小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，CEA不是小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。