王潤(rùn)華

2017年《財(cái)富》世界500強(qiáng)中制藥企業(yè)有15家，美國(guó)企業(yè)占有6家，且總營(yíng)收為2 435.4億美元，占比37.7%，這足以見證美國(guó)在全球醫(yī)藥領(lǐng)域中的重要影響力[1]。醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新成本較高、周期較長(zhǎng)，且涉及公共衛(wèi)生安全，其相關(guān)管理法律及標(biāo)準(zhǔn)相比于其他行業(yè)更加嚴(yán)格且復(fù)雜。美國(guó)醫(yī)藥企業(yè)如此強(qiáng)大的創(chuàng)新力是如何被激發(fā)且被保持下來(lái)的？在這個(gè)過程中，法律及政策起到了怎樣的積極作用？由此，學(xué)習(xí)和借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的成功經(jīng)驗(yàn)對(duì)于我國(guó)生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展很有必要。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（The Food and Drug Administration ，F(xiàn)DA）作為對(duì)美國(guó)市場(chǎng)上銷售的所有藥品及醫(yī)療器械產(chǎn)品的審查機(jī)構(gòu)，遵守并實(shí)踐著國(guó)會(huì)制定的各類藥品管理法，同時(shí)自身也制定了嚴(yán)格的流程對(duì)申請(qǐng)審查的藥品進(jìn)行鑒定，監(jiān)督并確保市場(chǎng)上流通的藥品的安全性和有效性。這一現(xiàn)在看似普遍被美國(guó)藥廠商家遵守的規(guī)定和流程，實(shí)際上花費(fèi)了超過100年的時(shí)間逐步演變而成，最終使美國(guó)發(fā)展成為制定了全球最嚴(yán)格的藥品審核標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)家。

1 新藥許可審查程序[2]

醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)出一項(xiàng)新藥并在啟動(dòng)臨床測(cè)試前，首先向FDA提交研發(fā)新藥（Investigational New Drug，IND）申請(qǐng)。FDA需要對(duì)IND所提交的申請(qǐng)進(jìn)行審查，確保試驗(yàn)藥物可以被安全用于人類。一旦FDA對(duì)如上信息有所質(zhì)疑，臨床試驗(yàn)不得進(jìn)行[3]。

在臨床試驗(yàn)開始前，需要接受倫理審查委員會(huì)（Institutional Review Board，IRB）監(jiān)督。IRB臨床檢測(cè)員有責(zé)任對(duì)整個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)過程進(jìn)行監(jiān)督[2]，IRB有權(quán)批準(zhǔn)、修改或駁回實(shí)驗(yàn)結(jié)果記錄[3]。

圖1 FDA新藥臨床實(shí)驗(yàn)許可流程

臨床試驗(yàn)分為3個(gè)階段。第一階段在20名～100名健康的志愿者中進(jìn)行藥物安全性測(cè)試，了解小劑量的藥物的風(fēng)險(xiǎn)[4]。第一階段測(cè)試通過后，推進(jìn)至第二階段。第二階段測(cè)試藥物的有效性，測(cè)試對(duì)象擴(kuò)增到100名～500名，二階測(cè)試通過后進(jìn)入第三階段。第三階段是對(duì)藥物安全性和有效性的進(jìn)階測(cè)試，測(cè)試對(duì)象為1000名～5000名。在這一階段中，對(duì)藥品的整體利弊進(jìn)行分析，并確定藥品在上市后的說明書上如何對(duì)其進(jìn)行描述。通常這3個(gè)階段需要花費(fèi)7年的時(shí)間及上百萬(wàn)美金。

新藥的臨床測(cè)試結(jié)束，申請(qǐng)者需要再向FDA提交NDA新藥品申請(qǐng)。只有通過了NDA[5]新藥品申請(qǐng)，一項(xiàng)藥品才可以在美國(guó)市場(chǎng)進(jìn)行生產(chǎn)和銷售。一般情況下，F(xiàn)DA不批準(zhǔn)一項(xiàng)藥品在市場(chǎng)上進(jìn)行銷售的主要原因都出現(xiàn)在NDA環(huán)節(jié)中。一旦NDA申請(qǐng)不通過，制藥方所承擔(dān)的損失是巨大的，但企業(yè)可以選擇撤回申請(qǐng)或要求聆訊。 聆訊[3]被批準(zhǔn)后，制藥方可以再獲得一次機(jī)會(huì)向FDA證明此項(xiàng)藥品應(yīng)通過審核。相對(duì)新藥需要提交的DNA申請(qǐng)，仿制藥的制造商，需要向FDA提交一份簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)[5]。仿制藥制藥商只需證明他們的藥品與被批準(zhǔn)審核的新藥相同，且在功能和藥效上可以達(dá)到一定程度及一致水平[7]。其他方面，仿制藥申請(qǐng)者需要證明他們的產(chǎn)品可以滿足所有美國(guó)藥物的標(biāo)準(zhǔn)并合理書寫藥品說明書，同時(shí)接受FDA監(jiān)督，證明其生產(chǎn)者可以在良好的環(huán)境和過程中進(jìn)行生產(chǎn)制造[3]。

NDA通過后，新藥的安全性依然會(huì)受到FDA的不良反應(yīng)通報(bào)程序的監(jiān)督，在藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)時(shí)制藥商必須在15日內(nèi)向FDA上報(bào)，而其他行業(yè)中人員以及用藥者則是自愿上報(bào)不良反應(yīng)。在這一過程中，F(xiàn)DA有責(zé)任對(duì)美國(guó)市場(chǎng)中合法流通的藥品的安全性進(jìn)行監(jiān)督[3]。

2 FDA法發(fā)展歷程

1906年以前，美國(guó)并沒有相關(guān)的聯(lián)邦法律來(lái)管理藥品安全問題。1906年國(guó)會(huì)通過了《食品與藥品法案》[8]，此時(shí)的法律并沒有對(duì)藥品的安全性進(jìn)行規(guī)定與限制[9]，但這一切卻在臭名昭著的磺胺酏劑事件中得以修正[10]。

磺胺本是一種普遍應(yīng)用于治療鏈球菌感染的藥物，1937年7月被一家制藥企業(yè)S.E. Massengill Co.挖掘出液體狀的此類藥物的市場(chǎng)需求后，由這家首席化學(xué)與藥學(xué)家Harold Cole Watkins經(jīng)在二烯乙二醇中溶解后，制造出了磺胺酏劑。然而溶劑二烯乙二醇是一種致命毒藥，由于那時(shí)美國(guó)FDA并沒有對(duì)毒性檢驗(yàn)進(jìn)行規(guī)定，甚至對(duì)藥品的安全研究完全不加以限制，最終導(dǎo)致了悲劇的發(fā)生。在1937年9月～10月，共15個(gè)州超過100人死于這場(chǎng)人為的災(zāi)難，最終迫使美國(guó)國(guó)會(huì)在1938年通過了FFDCA[7]。FFDCA擴(kuò)大了原本藥品的定義，即一切銷售的用于與醫(yī)療目的有關(guān)的物質(zhì)都納入了FDA的管理范疇，其中包含一切處方藥和非處方藥，但不包含一些保健品。FFDCA也添加了食品與藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，首次要求藥品制造商對(duì)FDA提供產(chǎn)品安全的有關(guān)證據(jù)，得到許可后方可在市場(chǎng)中進(jìn)行銷售[8]。

20世紀(jì)60年代，美國(guó)還發(fā)生了著名的沙利度胺事件[8]，最終導(dǎo)致了《凱法弗-哈里斯藥物修正案》的設(shè)立?！堵?lián)邦醫(yī)藥法》正式要求醫(yī)藥公司向FDA證明其產(chǎn)品同時(shí)具備安全性和有效性。

1983年，美國(guó)頒布《罕見病藥物法》，以促進(jìn)制藥企業(yè)對(duì)罕見疾病藥物的投資與銷售。1984年，《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期恢復(fù)法》（“Hatch-Waxman”）頒布，其推進(jìn)了仿制藥上市的速度[7]，并允許專利藥品的專利權(quán)獲得延期保護(hù)，進(jìn)而彌補(bǔ)其在FDA審查而被迫長(zhǎng)期滯后的產(chǎn)品上市時(shí)間[11]。

1992年通過的《處方藥使用者費(fèi)用法》[7]授權(quán)FDA收取NDA審查費(fèi)用，進(jìn)而加速NDA審查過程。這些費(fèi)用必須用于FDA雇傭?qū)彶閱T并提升其信息技術(shù)，進(jìn)而減少藥物審查時(shí)間。

1997年，F(xiàn)DA法的FDAMA[7]通過，限制了FDA對(duì)食品、藥品及醫(yī)療設(shè)備的管理權(quán)。制藥方在應(yīng)提交的營(yíng)銷申請(qǐng)中可使用簡(jiǎn)要的研究報(bào)告代替完整的報(bào)告。與此同時(shí)，F(xiàn)DA還應(yīng)指導(dǎo)企業(yè)設(shè)立進(jìn)階研究項(xiàng)目，進(jìn)而了解已有藥物的其他治療效果[12]。FDAMA也對(duì)FFDCA進(jìn)行了調(diào)整，藥品有效性的認(rèn)證只需提交一份得到合理控制的成功的臨床檢驗(yàn)成果即可。之前被要求提交兩份以上的成功臨床檢驗(yàn)成果的要求被降低[7]，大幅度縮短了檢驗(yàn)時(shí)間和制藥企業(yè)準(zhǔn)備上市的一系列成本[8]。

在放松對(duì)實(shí)驗(yàn)藥品使用的管制上，F(xiàn)DAMA給予制藥公司6個(gè)月排他權(quán)，為兒童病患對(duì)藥品進(jìn)行測(cè)試；同時(shí)為嚴(yán)重疾病藥物的優(yōu)先審查程序建立了快速通道，促進(jìn)相關(guān)患者試用相關(guān)藥品[13]。此外，從1993開始，F(xiàn)DA正式建立一套全球化的安全信息及不良反應(yīng)通報(bào)程序。而疫苗類的藥物被要求上報(bào)至一個(gè)專門的系統(tǒng)，即疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)。一項(xiàng)藥物的不良反應(yīng)一旦通過安全信息及不良反應(yīng)通報(bào)程序上報(bào)，F(xiàn)DA即可通過該數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)該藥物進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估，這套監(jiān)督系統(tǒng)有效幫助FDA決定市場(chǎng)中藥物的撤銷與保留。例如，2000年2月，葛蘭素威康（Glaxo Wellcome，GSK）所開發(fā)的主要成分為鹽酸阿羅塞德龍的藥品Lotronex被FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療婦女的大腸激躁癥。因不斷有不良反應(yīng)的報(bào)告，F(xiàn)DA建議GSK對(duì)該藥物進(jìn)行召回或?qū)υ撍幬镞M(jìn)行更謹(jǐn)慎的管理。GSK最終選擇召回Lotronex。但由于市場(chǎng)對(duì)Lotronex需求極高，該藥被召回后，其制造商葛蘭素史克（GSK后身）與FDA就一直在商議如何將Lotronex重新在市場(chǎng)中投放，但始終都沒有找到萬(wàn)全之策[14]。

當(dāng)FDA認(rèn)為市場(chǎng)中某類藥物嚴(yán)重危及公共健康或需進(jìn)行進(jìn)一步嚴(yán)密監(jiān)督，但制藥公司拒絕收回時(shí)，美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部秘書長(zhǎng)依據(jù)國(guó)會(huì)授權(quán)立即禁止該項(xiàng)藥物在市場(chǎng)中的流通，但這一情況的出現(xiàn)是極為罕見的[5]。大多數(shù)時(shí)候，經(jīng)過審核后上市的藥物不會(huì)出現(xiàn)如此緊急被召回的情況。一旦有嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，F(xiàn)DA會(huì)發(fā)信告知醫(yī)生及藥師相關(guān)情況，并要求制藥方對(duì)藥品說明書進(jìn)行修改。

3 美國(guó)藥品法對(duì)醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新的影響

近70年來(lái)，很多曾經(jīng)的不治之癥都可以被治愈，醫(yī)藥審核的管理法律和政策在其中起著重要的作用。逐步加強(qiáng)的藥品安全和有效性的認(rèn)證要求花費(fèi)大量的時(shí)間和成本，但FDA從未具體對(duì)安全和有效的目標(biāo)程度進(jìn)行規(guī)定。在安全問題上，F(xiàn)FDCA要求FDA對(duì)安全性進(jìn)行檢驗(yàn)；在療效上，如果臨床測(cè)試結(jié)果缺少藥品說明書上功效，F(xiàn)DA不能批準(zhǔn)該項(xiàng)藥品上市。FDA在其中扮演的角色是檢查藥物整體的臨床數(shù)據(jù)[5]。因此，并不存在完全無(wú)風(fēng)險(xiǎn)的藥品。

在FDAMA提升FDA的審核效率之際，F(xiàn)DAMA僅減少了一些銷售申請(qǐng)的文件要求，并明確了FDA的臨床檢驗(yàn)流程。但實(shí)際操作中，F(xiàn)DA對(duì)風(fēng)險(xiǎn)效益比設(shè)置的門檻越來(lái)越低，尤其是對(duì)醫(yī)治重大疾病的藥物，或不可被替代的藥物。另一方面，雖然處方藥和非處方藥有著很大的區(qū)別，但FDA相關(guān)法規(guī)對(duì)它們?cè)诔煞?、說明和可使用性的管理和要求上都是一致的。這一點(diǎn)有別于中國(guó)[15]，中國(guó)的非處方藥的申報(bào)有著更加明確的要求和管理渠道[16]。

FDA法并不完美，但究竟是哪些因素致使其可以長(zhǎng)期有效地促進(jìn)美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)創(chuàng)新呢？為此，主要總結(jié)了以下3個(gè)因素。

3.1 FDA執(zhí)法環(huán)節(jié)的效率保障

初期，美國(guó)醫(yī)藥類管理法僅一味地加強(qiáng)對(duì)藥物市場(chǎng)的管理，相對(duì)應(yīng)的法律也只是從嚴(yán)格管理和監(jiān)督的角度出發(fā)，單方向地要求申請(qǐng)者。但隨著藥品市場(chǎng)的逐步發(fā)展，為了加快各類藥品的市場(chǎng)化，相關(guān)醫(yī)藥類管理法由單向管理轉(zhuǎn)為雙向管理，在確保市場(chǎng)流通藥品的安全和有效性的同時(shí)，也對(duì)FDA自身審核效率提出要求。

為提升FDA審核效率，美國(guó)先后頒布了《處方藥使用者費(fèi)用法（1992）》《動(dòng)物藥使用者費(fèi)用法（2003）》《仿制藥使用者費(fèi)用法（2012）》。這些法律促進(jìn)了FDA在審查流程、審查內(nèi)容、審查人員等多方面進(jìn)行自我明確和提升，進(jìn)而提升整體審核效率。同時(shí)，這些法律也向FDA的相關(guān)審核人員釋放了信號(hào)，透露了國(guó)家對(duì)提升藥品審查效率的意向，間接對(duì)FDA審查人員設(shè)定的風(fēng)險(xiǎn)效益比的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修正，最終使審核效率得以促進(jìn)。這一過程不僅是形式上的引導(dǎo)，F(xiàn)DA相關(guān)部門還對(duì)部分法律進(jìn)行了政策性目標(biāo)的詳細(xì)整理，有效指導(dǎo)審查人員遵循相關(guān)法律的政策目標(biāo)。

3.2 FDA在醫(yī)藥創(chuàng)新環(huán)節(jié)的指導(dǎo)作用

FDA作為藥品上市前的必要的申請(qǐng)和審查機(jī)構(gòu)，從事的不僅僅是根據(jù)相關(guān)法律對(duì)制藥方和藥品進(jìn)行監(jiān)督和管理，同時(shí)也在這一過程中指導(dǎo)創(chuàng)新，如明晰申請(qǐng)和審查程序，或提供一些實(shí)際的反饋和指導(dǎo)意見。

1991年9月，F(xiàn)DA發(fā)布了第一個(gè)指導(dǎo)說明書草案，詳細(xì)描述了其對(duì)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)要求，對(duì)其中的一些限制性要求進(jìn)行了量化的指導(dǎo)描述[17]。FDA又后續(xù)發(fā)布了其他相關(guān)指導(dǎo)說明書。一方面，F(xiàn)DA一般會(huì)對(duì)法律限制取一個(gè)最低點(diǎn)，便利申請(qǐng)者。另一方面，通過指導(dǎo)說明書提示申請(qǐng)者應(yīng)提交哪些有效數(shù)據(jù)。除了提供信息類的指導(dǎo)，F(xiàn)DA內(nèi)部有藥物評(píng)估與研究中心，與藥品研發(fā)者進(jìn)行具體溝通。在藥品審查的過程中，提供一定的指導(dǎo)和建議，進(jìn)而對(duì)新藥品的研發(fā)起到了重要的促進(jìn)作用[18]。

3.3 FDA法與專利法的有機(jī)結(jié)合

美國(guó)專利與商標(biāo)局同F(xiàn)DA在職能和作用上相輔相成，相互支持與補(bǔ)充，共同實(shí)現(xiàn)促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)品創(chuàng)新的目的。美國(guó)專利法的出現(xiàn)早于FDA法。由于市場(chǎng)對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品安全性和有效性的需求，F(xiàn)DA法逐步得以發(fā)展，但也造成了醫(yī)藥類創(chuàng)新成本的增加。因此，專利成為了醫(yī)藥領(lǐng)域最重要的創(chuàng)新成本的補(bǔ)償途徑[19]。

雖然FDA的嚴(yán)格審核過程提升了新藥的開發(fā)成本，并使其上市時(shí)間受到拖延，但專利保護(hù)可以使藥品開發(fā)者在投入巨額臨床試驗(yàn)之前的藥品開發(fā)初期就可以明確其未來(lái)通過合法在市場(chǎng)中進(jìn)行壟斷而獲得的回報(bào)。因此，F(xiàn)DA的嚴(yán)格要求所帶來(lái)的成本可以被專利保護(hù)所抵消掉，從而不會(huì)就此消弱醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新動(dòng)力。

為證明專利申請(qǐng)所要求的實(shí)用性，專利及商標(biāo)局（Patent and Trademark Office, PTO）最初要求臨床試驗(yàn)的證據(jù)[20]。但最終聯(lián)邦法院通過Brana案確定，試管試驗(yàn)階段的數(shù)據(jù)就足以證明其實(shí)用性。這一判決明確劃分了PTO和FDA的責(zé)任[21]。雖然PTO一度規(guī)范生物醫(yī)藥類專利申請(qǐng)的安全性，但安全性檢測(cè)被劃入FDA的管理范疇[19]。

制藥方一般會(huì)在試管試驗(yàn)階段了解了一項(xiàng)化學(xué)物質(zhì)或肽鏈的功能后，就進(jìn)行專利申請(qǐng)。由于生物制藥行業(yè)創(chuàng)新的特殊性，大型制藥企業(yè)、高校等科研機(jī)構(gòu)都不期望基礎(chǔ)研究的創(chuàng)新獲得專利保護(hù)，進(jìn)而阻礙他們進(jìn)一步研發(fā)。因此PTO規(guī)定[22]，一些基因類發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新成果不具備申請(qǐng)專利的資格或?qū)嵱眯裕缣囟ǖ腄NA片段、定位該DNA片段的手法，甚至部分cDNA[23]。

即使一些重要的生物醫(yī)藥科學(xué)獲得專利授權(quán)，企業(yè)仍然可通過授權(quán)繼續(xù)對(duì)該項(xiàng)技術(shù)科學(xué)進(jìn)行研究。Brana后，PTO對(duì)生物醫(yī)藥類申請(qǐng)的要求并不包括臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但一般申請(qǐng)者會(huì)在試管研究后的活體研究階段，盡量早地進(jìn)行專利申請(qǐng)?zhí)峤唬M(jìn)而強(qiáng)調(diào)該專利說明書申請(qǐng)的實(shí)用性。

整體看來(lái)，F(xiàn)DA法的發(fā)展以及FDA與PTO明確的職能劃分不僅提升了PTO的審查效率，降低了專利審查成本，也可以達(dá)到促進(jìn)生物醫(yī)藥領(lǐng)域進(jìn)行專利申請(qǐng)的目的，進(jìn)而鼓勵(lì)該行業(yè)的創(chuàng)新[24]。

4 結(jié)論與啟示

隨著醫(yī)藥市場(chǎng)的逐步發(fā)展，美國(guó)國(guó)會(huì)通過各種藥品管理法案，通過FDA執(zhí)行，進(jìn)而監(jiān)督和管理美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)。整體來(lái)看，在FDA法的發(fā)展過程中，考慮到藥品安全性和有效性，其對(duì)醫(yī)藥市場(chǎng)管理的嚴(yán)格程度在逐步提升。在這一過程中，美國(guó)專利法不再審查生物制藥類專利申請(qǐng)的安全性，并且制藥企業(yè)傾向于在藥品開發(fā)早期進(jìn)行專利申請(qǐng)。

目前，F(xiàn)DA法的發(fā)展方向逐步趨向于提升內(nèi)部審核效率并增強(qiáng)專家與制藥方之間的溝通，進(jìn)而有效促進(jìn)生物制藥行業(yè)的研發(fā)質(zhì)量與進(jìn)一步創(chuàng)新。從政策層面上看，F(xiàn)DA法和專利法之間是相互權(quán)衡發(fā)展的，最終實(shí)現(xiàn)促進(jìn)生物制藥行業(yè)的創(chuàng)新。這體現(xiàn)出醫(yī)藥管理法律的進(jìn)步不僅是加強(qiáng)針對(duì)制藥方的管理，也應(yīng)考慮提升相關(guān)政府部門的服務(wù)工作以及工作效率。

我們認(rèn)為，美國(guó)FDA與專利法的發(fā)展為我國(guó)提供了如下幾點(diǎn)啟示。第一，我國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理在保障藥品安全與有效的同時(shí)，也要兼顧審查效率面臨安全性的新問題出現(xiàn)時(shí)，有必要及時(shí)進(jìn)行法規(guī)修正。第二，我國(guó)專利法應(yīng)與食品與藥品管理法相銜接，建立制衡與合作機(jī)制，提升服務(wù)質(zhì)量與效率，促進(jìn)生物醫(yī)藥創(chuàng)新。第三，市場(chǎng)監(jiān)管與審批同等重要，藥品開發(fā)企業(yè)開發(fā)回報(bào)只能依賴于制度對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)所帶來(lái)的市場(chǎng)價(jià)值回報(bào)，而不是像2018年長(zhǎng)生疫苗事件中通過腐敗手段鉆監(jiān)督管理的空子。