徐湖波 雷珍 陳友平

乙型肝炎作為一種世界范圍內(nèi)流行的傳染病，在其病情進(jìn)展過程中，肝硬化引起的門靜脈高壓是常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。肝靜脈壓力梯度(hepatic venouspressure gradient ，HVPG)超過5 mmHg即可診斷為門靜脈高壓，門靜脈高壓進(jìn)展過程中會出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張、上消化道出血等一系列并發(fā)癥。HVPG在評估門靜脈高壓進(jìn)展、食管胃底靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)肝硬化的診治等方面具有重要作用，有效的降低HVPG可以明顯的改善患者的預(yù)后[1]。Abraldes等[2]一項(xiàng)關(guān)于他汀類(Statins)藥物對肝硬化門靜脈高壓患者的短期研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的應(yīng)用可以有效改善肝硬化患者的肝臟灌注，對該類患者的預(yù)后具有積極意義。但臨床應(yīng)用他汀類藥物對乙型肝炎肝硬化患者門靜脈高壓的影響尚無報(bào)道。本研究對我院3年來共確診的58例乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行了臨床應(yīng)用他汀類藥物與患者門靜脈高壓相關(guān)性研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

資料和方法

一、臨床資料

選擇2014年9月至2017年8月期間在我院消化內(nèi)科及感染疾病科住院治療的乙型病毒性肝炎患者共523例，根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版》[3]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，共入組乙型肝炎肝硬化患者58例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合乙型肝炎肝硬化西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并簽署知情同意書；年齡18～70歲；入組前3個(gè)月內(nèi)腹部彩色多普勒超聲診斷肝硬化合并門靜脈高壓，上消化道內(nèi)鏡檢查診斷胃底食管靜脈曲張。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>70歲；妊娠或者哺乳期婦女；有嚴(yán)重心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)疾病，精神類疾病患者；肝癌或其他惡性腫瘤患者；轉(zhuǎn)氨酶水平>3倍正常上限的患者；既往(入組前半年內(nèi))曾口服或正在口服他汀類藥物患者；門靜脈血栓患者；對造影劑過敏患者；已知對他汀類藥物過敏患者。分組方法：對所有符合入組標(biāo)準(zhǔn)并簽署同意書的患者采用動態(tài)隨機(jī)偏幣法分為兩組：辛伐他汀組及安慰劑組。

二、研究方法

對所有入組(包括辛伐他汀組及安慰劑組)患者入組當(dāng)日進(jìn)行病史采集、肝功能分級(Child-Pugh分級)；血生化、血常規(guī)、凝血指標(biāo)檢驗(yàn)；入組當(dāng)日安排患者依照Bosch流程，于我院介入血管外科進(jìn)行DSA下HVPG測量；雙盲原則下，患者入組當(dāng)日接受辛伐他汀(口服，20 mg/d)或安慰劑藥物(與實(shí)驗(yàn)組相同藥物包裝、外觀)治療。自入組日開始對患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪，分別于1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月對患者進(jìn)行臨床評估和血生化、血常規(guī)、凝血指標(biāo)復(fù)查；治療6個(gè)月后評估患者HVPG水平。如患者出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶水平增加到正常水平上限3倍以上，立即停止藥物或安慰劑并收入院進(jìn)行對癥治療。計(jì)算所有數(shù)據(jù)的絕對值及百分比變化，并與基線值進(jìn)行比較。

三、相關(guān)定義及標(biāo)準(zhǔn)

乙型病毒性肝炎患者符合《慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版》[3]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)：在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝功能減損和門靜脈高壓的表現(xiàn)(腹水、脾大、胃底食管靜脈曲張)等，結(jié)合腹部彩超、CT影像學(xué)、電子胃鏡檢查，或者肝硬化穿刺病理活檢診斷為肝硬化。肝性腦病診斷參照《中國肝性腦病診治共識意見》[4]。HVPG測量參照Bosch流程[5]。測量肝靜脈楔入壓(Wedged Hepatic Venous Pressure，WHVP)與肝靜脈游離壓(Free Hepatic Venous Pressure，F(xiàn)HVP)之差，反復(fù)測量三次，以三次計(jì)算數(shù)據(jù)平均值為HVPG。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以百分率表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、乙型肝炎肝硬化患者基線資料比較

符合入組標(biāo)準(zhǔn)患者共計(jì)58例，其中辛伐他汀組27例，男性16例，女性11例，平均年齡(56.2±7.9)歲；安慰劑組31例，男性17例，女性14例，平均年齡(57.1±9.3)歲。兩組具有可比性，見表1。本研究隨訪期間，入組患者無新發(fā)肝癌、轉(zhuǎn)氨酶水平>3倍正常上限等情況。

二、血生化指標(biāo)

患者自入組日開始對患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪，分別于1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月對患者進(jìn)行臨床評估和血生化、血常規(guī)、凝血指標(biāo)復(fù)查。辛伐他汀組患者1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)復(fù)查血膽固醇水平、血甘油三酯水平較入組時(shí)基線均明顯降低且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；辛伐他汀組患者1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月血膽固醇水平、血甘油三酯水平較同時(shí)間安慰劑組患者血膽固醇水平、血甘油三酯水平均明顯降低且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。辛伐他汀組患者1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月血膽固醇水平、血甘油三酯水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者隨訪期間血生化、血常規(guī)、凝血等指標(biāo)除檢出血膽固醇、血甘油三酯差異外，較入組時(shí)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)均無明顯差異(P>0.05)，且組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 入組患者一般資料比較

三、肝臟血流動力學(xué)

安慰劑組患者在6個(gè)月時(shí)復(fù)查HVPG較入組時(shí)輕度升高(13.7±3.3) mmHg對(13.8±3.0) mmHg，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.214)；辛伐他汀組患者6個(gè)月時(shí)復(fù)查HVPG較入組時(shí)顯著降低(13.9±3.3) mmHg對(13.6±2.9) mmHg，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。辛伐他汀組患者6個(gè)月時(shí)復(fù)查HVPG較安慰劑組患者在6個(gè)月時(shí)復(fù)查HVPG降低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。

四、藥物安全性分析

在6個(gè)月隨訪期間，兩組患者均未出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高到正常上限3倍以上的情況，兩組患者血常規(guī)、凝血情況均未出現(xiàn)較大波動。臨床隨訪中，兩組患者均未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，隨訪依從性良好。

討 論

門靜脈高壓目前只有少數(shù)藥物能有效降低門靜脈高壓。他汀類藥物，即甲戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA ，HMG-CoA)還原抑制劑，因其優(yōu)異的降血脂、抗動脈粥樣硬化作用，在血管類疾病預(yù)防、治療中均具有廣泛的應(yīng)用[6]。同時(shí)有研究指出，應(yīng)用他汀類藥物的病毒性肝炎患者肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了37%[7]。這或許與他汀類藥物的抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管新生、免疫調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用相關(guān)[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀組患者每天攝入辛伐他汀20 mg持續(xù)6個(gè)月后，較入組時(shí)HVPG顯著降低，且較安慰劑組患者HVPG也顯著降低。在隨訪過程中，并沒有觀察到辛伐他汀引起的副作用。與常用舒張血管的藥物相比，他汀類藥物既可以通過作用于功能不全的肝臟內(nèi)皮細(xì)胞增加局部一氧化氮水平來改善患者肝臟血流情況[9]。同時(shí)也可以通過激活NO/蛋白激酶通路來抑制減緩肝硬化的發(fā)展[10]。除通過一氧化氮途徑外，他汀類藥物還能會通過上調(diào)肝內(nèi)皮KLF2因子(Kruppel-like factor 2)轉(zhuǎn)錄水平來抑制肝內(nèi)星形細(xì)胞，進(jìn)而達(dá)到改善肝臟內(nèi)環(huán)境的作用[11]。他汀類藥物作為一種選擇性舒張肝臟血管的藥物，在其應(yīng)用過程中，全身動脈壓及血管阻力并無明顯變化[9]。他汀類藥物與傳統(tǒng)舒張血管治療藥物相比具有不同的機(jī)制，這使得他汀類藥物可以成為現(xiàn)有治療方案的有效補(bǔ)充。

本研究也證實(shí)了他汀類藥物在乙型肝炎肝硬化疾病治療過程中的安全性[12]。接受辛伐他汀治療的患者較安慰劑組患者并未出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平的明顯升高，證明他汀類藥物對肝硬化患者的肝毒性并不比一般人群高，也證實(shí)了在肝硬化疾病治療中他汀類藥物使用的安全性。盡管本研究隨訪時(shí)間僅為6個(gè)月，但觀測的數(shù)據(jù)已證明他汀類藥物對肝硬化患者門靜脈高壓具有顯著的降低作用，長期規(guī)律應(yīng)用他汀類藥物對乙型肝炎肝硬化患者門靜脈高壓及并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸具有重要的積極作用，對臨床治療有重要的指導(dǎo)意義。

表2 辛伐他汀組與安慰劑組臨床資料比較

注：*較入組時(shí)基線差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；?較安慰劑組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)