王聰慧 龐超 張瑞華 楊艷紅 朱振龍

【摘 要】目的：探討卵巢類固醇細(xì)胞瘤的臨床特點(diǎn)、病理診斷及治療預(yù)后，加深對(duì)此病的了解，以提高對(duì)該疾病的的診治水平。方法：對(duì)1例卵巢類固醇細(xì)胞瘤的臨床資料、影像學(xué)資料、病理資料進(jìn)行分析，并閱讀最新文獻(xiàn)，總結(jié)該疾病最新診療方法。結(jié)果：該腫瘤臨床具有高睪酮的特點(diǎn)。超聲提示卵巢占位。病理鏡下示：細(xì)胞排列呈片狀、巢狀、彌漫性分布;細(xì)胞大、圓形、多角形;胞質(zhì)豐富，泡沫狀或嗜酸性顆粒狀;間質(zhì)毛細(xì)血管網(wǎng)和血竇豐富。免疫組化：ɑ-inhibin、calretinin不同程度陽(yáng)性。結(jié)論：卵巢類固醇細(xì)胞瘤是一種罕見(jiàn)的卵巢性索間質(zhì)腫瘤，結(jié)合臨床資料、影像學(xué)檢查、組織形態(tài)及免疫組化有助于早期診斷、早期治療。

【關(guān)鍵詞】卵巢類固醇細(xì)胞瘤;研究進(jìn)展;腫瘤

卵巢類固醇細(xì)胞瘤是一種罕見(jiàn)且具有惡性潛能的腫瘤，既往報(bào)道較少，容易造成誤診。2013年WHO將卵巢類固醇細(xì)胞瘤歸入性索間質(zhì)腫瘤大類下單純間質(zhì)腫瘤，并分為兩類：Leydig細(xì)胞瘤和非特異性類固醇細(xì)胞瘤（steroid cell tumor， not otherwise specifised，SCT-NOS）。本文根據(jù)1例卵巢SCT-NOS，對(duì)該疾病臨床資料、影像學(xué)檢查、組織形態(tài)及免疫組化進(jìn)行深入探討，同時(shí)閱讀最新文獻(xiàn)，總結(jié)最新診療方法，以提高該疾病的診療水平。

1 病例資料

1.1 病史及體征

患者，女，33歲，乙型病毒性肝炎及多囊卵巢綜合征病史?；颊哂?019年8月23日因肝衰竭入院。生化示：睪酮5.63ng/ml（正常0.1-0.9ng/ml），糖類抗原199 ?95.60U /ml。查體：體胖，面色暗黃，全身皮膚及鞏膜黃染，并可見(jiàn)肝掌。余未見(jiàn)異常。婦科檢查：外生殖器正常，細(xì)菌性陰道炎。

1.2 影像學(xué)檢查

超聲示：右卵巢可見(jiàn)3.3cm×3.2cm的低回聲，邊界清，形態(tài)規(guī)則，其內(nèi)可見(jiàn)較多血流信號(hào)，左卵巢正常。CT平掃：右側(cè)附件區(qū)可見(jiàn)囊性低密度影。

1.3 病理檢查

術(shù)中所見(jiàn)：子宮及左側(cè)附件未見(jiàn)異常，右側(cè)卵巢增大，大小約5×4cm，表面光滑。腸管、腸系膜未見(jiàn)異常。肝脾呈結(jié)節(jié)狀。術(shù)中冰凍病理：（右側(cè)卵巢）透明細(xì)胞病變，考慮黃體瘤。術(shù)后常規(guī)病理：（右卵巢）考慮非特異性類固醇細(xì)胞腫瘤。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果示：ɑ-inhibin（++），calretinin（+++），CK（-），EMA（-），Mel-A（-），Vim（-），CD68（-）ER（-），PR（-），Syn（-），CgA（-），CD56（-），ki67（增值指數(shù)1%）。術(shù)后2天復(fù)查睪酮2.25ng/ml，10天復(fù)查睪酮1.11ng/ml。

2 討論

2.1 命名及起源

卵巢SCT早期稱為“脂質(zhì)”“類脂質(zhì)”細(xì)胞瘤，該命名具有誤導(dǎo)性，因?yàn)橐恍┠[瘤內(nèi)不含或僅含有少量脂質(zhì)[1]，但分泌類固醇激素，因此1979年Scully等首次將其命名為類固醇細(xì)胞腫瘤[2]。2003年 WHO定義由全部或大部分有類似分泌類固醇細(xì)胞構(gòu)成的一組卵巢腫瘤歸入性索-間質(zhì)腫瘤，具體分為：間質(zhì)黃體瘤、卵巢間質(zhì)細(xì)胞腫瘤（Leydig細(xì)胞瘤）和非特異性卵巢類固醇細(xì)胞瘤。然而在2013年WHO卵巢SCT被分為兩類：Leydig細(xì)胞瘤和SCT-NOS，不再將間質(zhì)黃體瘤單列。SCT-NOS占卵巢SCT的80%，有良性有惡性，Leydig細(xì)胞瘤占20%，均為良性[3]。本例為SCT-NOS，良性。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 年齡

任何年齡女性均可發(fā)生卵巢SCT，據(jù)王婧[3]等總結(jié)90例國(guó)內(nèi)外患者病例中，平均發(fā)病年齡41歲，發(fā)病年齡段3-81歲，按2003年WHOSCT診斷為間質(zhì)黃體瘤患者平均年齡明顯低于Leydig細(xì)胞瘤，因?yàn)槔龜?shù)少，有待大數(shù)據(jù)證實(shí)。據(jù)朱[4]等報(bào)道國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)最大年齡93歲，發(fā)病年齡段2.5-93歲。SCT常發(fā)生于生育期婦女，絕經(jīng)后和兒童罕見(jiàn)。

2.2.2 臨床特點(diǎn)

臨床呈高雄激素、高雌激素和無(wú)激素分泌表現(xiàn)。高雄激素患者睪酮升高，出現(xiàn)男性特征，如：痤瘡，多毛，脫發(fā)，喉結(jié)，陰蒂增大，乳房萎縮等，少數(shù)出現(xiàn)繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥[5-7]。有月經(jīng)的患者出現(xiàn)閉經(jīng)及經(jīng)量減少。少數(shù)雌激素分泌過(guò)量患者出現(xiàn)月經(jīng)過(guò)多或絕經(jīng)后出血，部分伴有子宮內(nèi)膜增生，甚至子宮內(nèi)膜樣腺癌[8-9]。青春期前患者高雄激素型出現(xiàn)異性性早熟，高雌激素型出現(xiàn)同性性早熟[10-11]。此外還有無(wú)激素分泌表現(xiàn)型約占SCT的25%[12]。本例為高雄激素型非特異性卵巢類固醇細(xì)胞瘤，表現(xiàn)為睪酮升高，體胖。

2.3 影像學(xué)檢查

2.3.1 超聲

卵巢類固醇細(xì)胞瘤常用的影像檢測(cè)方法有超聲、CT及MRI等。目前最常用的是陰道超聲，優(yōu)點(diǎn)是費(fèi)用低、可重復(fù)性高、操作方便。SCT超聲圖像特征：按2003年WHO分類，NOS體積明顯大于間質(zhì)黃體瘤，3個(gè)亞型除了體積差異較大外，無(wú)明顯超聲表現(xiàn)差別[13]。直徑大于1cm的病灶經(jīng)陰道超聲均能檢出。按照大小分為3種表現(xiàn)形式：體積較小者，瘤體完全在卵巢中包裹，超聲顯示卵巢內(nèi)占位。中等大小者，瘤體突出于卵巢，超聲顯示為均質(zhì)稍強(qiáng)回聲團(tuán)塊。體積巨大者，瘤體內(nèi)部易出現(xiàn)壞死，超聲顯示腫物內(nèi)出現(xiàn)液性暗區(qū)[13]。

2.3.2 CT和MRI

類固醇細(xì)胞瘤早期稱為“脂質(zhì)”“類脂質(zhì)”細(xì)胞瘤，說(shuō)明含脂肪，良性SCTCT表現(xiàn)為類圓形低密度不均質(zhì)腫塊，單能量曲線及脂（碘）值的高低提示脂肪成分的多少，用于SCT的鑒別診斷[14]。SCT含有豐富的毛細(xì)血管及血竇，CT增強(qiáng)后漸進(jìn)性強(qiáng)化，靜脈期持續(xù)性強(qiáng)化，呈“血管瘤樣”強(qiáng)化方式[15-16]。MRI信號(hào)取決于腫瘤脂肪成分及纖維間質(zhì)含量的比例[17]，術(shù)前對(duì)SCT進(jìn)行脂肪定量分析有助于正確診斷。

2.4 病理診斷

2.4.1 巨檢

左、右卵巢均可發(fā)生類固醇細(xì)胞腫瘤，常發(fā)生于單側(cè)，偶爾雙側(cè)。腫瘤界限清楚，呈實(shí)性或囊實(shí)性，位于卵巢門部或間質(zhì)內(nèi)。最大直徑可達(dá)45cm，平均直徑8.5cm[18]。按2003年WHO分類體積由小到大順序?yàn)殚g質(zhì)黃體瘤、Leydig細(xì)胞瘤、非特異性SCT，間質(zhì)黃體瘤體積小，影像學(xué)難以發(fā)現(xiàn)，需手術(shù)探查。腫物顏色根據(jù)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)和脂色素含量多少而異，可呈黃色、棕色及黑色，體積大的腫瘤可見(jiàn)出血、壞死、囊性變、粘液變等。本例標(biāo)本：破碎灰黃軟組織數(shù)塊，大?。?cm×3cm×2cm，部分呈囊性，囊內(nèi)含灰黃粘稠樣物。

2.4.2 鏡檢

鏡下腫瘤細(xì)胞呈片狀、巢狀、條索狀分布，由透明泡沫細(xì)胞及嗜酸性細(xì)胞構(gòu)成（圖1）。細(xì)胞核呈大圓形或多角形，胞漿豐富，細(xì)顆粒狀。細(xì)胞核大小均一，?？梢?jiàn)核仁。細(xì)胞異型性小，核分裂少見(jiàn)（圖2）。部分腫瘤富于毛細(xì)血管及血竇（圖3），胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)脂褐素[18，19]。

不同亞型的腫瘤表現(xiàn)不同的特點(diǎn)。①非特異性SCT由嗜酸性細(xì)胞及透明空泡狀細(xì)胞構(gòu)成，后者比例高于前者。2013年歸入非特異SCT的間質(zhì)黃體瘤，常伴由腫瘤周邊或?qū)?cè)卵巢的卵泡膜細(xì)胞增生[20]。非特性SCT的惡性比例為25%-43%，惡性特征有5條：腫瘤直徑大于7cm、中-重度核異型性、核分裂大于1-2個(gè)/10HPF、出血、壞死[22]。本例鏡下腫瘤細(xì)胞呈片狀分布，主要由透明泡沫細(xì)胞構(gòu)成。細(xì)胞核呈大圓形或多角形，胞漿豐富，細(xì)顆粒狀。細(xì)胞核大小均一，?？梢?jiàn)核仁。細(xì)胞異型性小，核分裂少見(jiàn)。部分區(qū)域腫瘤富于毛細(xì)血管及血竇。②Leydig細(xì)胞瘤以嗜酸性細(xì)胞為主，胞漿豐富，胞內(nèi)含有棕黃色脂色素顆粒沉積。細(xì)胞核常圍繞血管聚集，1/3 病例小血管壁出現(xiàn)纖維素樣壞死[21]。Leydig細(xì)胞瘤突出的特征是胞質(zhì)內(nèi)含有Reinke結(jié)晶，其為粉染兩端鈍圓的棒狀結(jié)構(gòu)。有報(bào)道指出，胞質(zhì)內(nèi)含有嗜酸性透明球比Reinke結(jié)晶更常見(jiàn)，它可能為Reinke結(jié)晶的前體[21]。Parakevas[21]等報(bào)道，僅到50%左右含有Reinke結(jié)晶，門型Leydig細(xì)胞瘤依據(jù)腫瘤部位位于卵巢門部并伴門細(xì)胞增生而診斷。非門型Leydig細(xì)胞瘤位于卵巢間質(zhì)內(nèi)，查見(jiàn)Reinke結(jié)晶可與間質(zhì)黃體瘤相鑒別。2013年WHO卵巢腫瘤分類提出，腫瘤內(nèi)無(wú)Reinke結(jié)晶，但腫瘤位于卵巢門部、特征性細(xì)胞核分布、血管壁纖維素樣壞死等條件時(shí)，應(yīng)診斷為卵巢類固醇細(xì)胞瘤，Leydig細(xì)胞瘤。此腫瘤常為良性。

2.4.3 免疫組化

SCTs屬于性索間質(zhì)腫瘤，一般情況下ɑ-inhibin、calretinin均呈彌漫陽(yáng)性。但研究發(fā)現(xiàn)calretinin陽(yáng)性比例略高[23]，近期還發(fā)現(xiàn)與類固醇產(chǎn)生相關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子SF-1在卵巢SCTs中陽(yáng)性，且比ɑ-inhibin、calretinin的敏感度更高[24]。此外CD99和Melan-A也可陽(yáng)性。本例ɑ-inhibin、calretinin彌漫陽(yáng)性，CD99細(xì)胞膜弱陽(yáng)性，Melan-A 陰性（圖4、5、6）。

2.5 鑒別診斷

①NOS與Leydig細(xì)胞瘤相鑒別，后者常在鏡下找到Reinke結(jié)晶，門型Leydig細(xì)胞瘤，位于卵巢門部并伴門細(xì)胞增生。非門型Leydig細(xì)胞瘤位于卵巢間質(zhì)內(nèi)，無(wú)Reinke結(jié)晶時(shí)，依據(jù)腫瘤位于卵巢門部、特征性細(xì)胞核分布、血管壁纖維素樣壞死3個(gè)條件診斷。②妊娠黃體瘤，多見(jiàn)于妊娠期，常為多灶或雙側(cè)均發(fā)。鏡下由嗜酸性細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞內(nèi)無(wú)明顯脂質(zhì)。③黃素化的卵泡膜細(xì)胞瘤和顆粒細(xì)胞瘤，腫瘤可見(jiàn)典型的卵泡膜細(xì)胞瘤和顆粒細(xì)胞瘤成分，黃素化細(xì)胞呈灶狀分布。④透明細(xì)胞癌，腫瘤細(xì)胞呈腺樣、乳頭樣分布，細(xì)胞體積大，胞漿透明，異型性明顯，可見(jiàn)核分裂。⑤其他卵巢腫瘤，如腺癌、血管源性腫瘤出現(xiàn)腺泡狀結(jié)構(gòu)時(shí)不易區(qū)分，需免疫組化鑒別。部分卵巢畸胎瘤、轉(zhuǎn)移性類癌局部區(qū)域也會(huì)出現(xiàn)類固醇細(xì)胞增生表現(xiàn)，應(yīng)引起注意。

3 治療及預(yù)后

3.1 治療

目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)分期及治療方案，治療方式以手術(shù)切除為主。根據(jù)患者年齡及生育要求進(jìn)行腫瘤剔除或患側(cè)附件切除，并不常規(guī)進(jìn)行對(duì)側(cè)附件探查，因?yàn)榘l(fā)生雙側(cè)卵巢腫瘤的概率為6%[20]。絕經(jīng)后婦女多行全子宮及雙附件切除，因?yàn)槟[瘤異常分泌雌激素，使子宮內(nèi)膜易導(dǎo)致增生性病變。惡性SCT進(jìn)行患側(cè)附件切除或者腫瘤滅減術(shù)，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方法，如有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者，進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶切除，并進(jìn)行輔助性放療或化療[25]。目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，但博來(lái)霉素、依托泊苷、順鉑（BEP方案），治療惡性SCT有效[26]。此外促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）可降低患者血清睪酮水平，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但目前報(bào)道較少，有待大數(shù)據(jù)確定[27]。

3.2 預(yù)后

SCT多為良性，即使是惡性預(yù)后也較好。多數(shù)患者術(shù)后性激素水平迅速下降，數(shù)周內(nèi)降至正常。臨床癥狀緩解，但男性特征無(wú)法完全消失[28]。本例患者術(shù)前睪酮5.63ng/ml，術(shù)后第二天為2.25ng/ml，術(shù)后一星期為1.11ng/ml，睪酮逐漸下降。

SCT是一種罕見(jiàn)的卵巢性索間質(zhì)腫瘤，最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)是血清睪酮升高，出現(xiàn)男性特征。WHO分為非特異性SCT和Leydig細(xì)胞瘤。鏡下表現(xiàn)為透明泡沫樣細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞，免疫組化ɑ-inhibin、calretinin彌漫陽(yáng)性。預(yù)后較好，惡性病例易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

（通訊作者：朱振龍）

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