張江濤 俞 圓 王 翰 楊 華

作者單位：浙江省立同德醫(yī)院老年二科（杭州 310012）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種發(fā)生于老年期，隱襲起病并逐漸加重的以記憶、智能障礙為主要臨床表現(xiàn)，常伴有各種社會功能下降和精神行為異常的疾病，病情嚴重者可出現(xiàn)失語、失用、失認，是老年癡呆最常見的類型，目前病因未明。2015年國際阿爾茨海默病協(xié)會公告提示，截至目前，全世界癡呆患病總數(shù)已達4680萬，而我國患者占600多萬，其中AD達到50%以上[1-2]。AD屬于中醫(yī)“善忘”、“呆證”、“不慧”、“愚癡”等范疇。癡呆作為獨立性疾病的描述最先見于明代的《景岳全書·雜證謨》。臨床上，髓海不足型是AD最常見的典型證型之一，其根本病機是腦絡閉阻、腎精虧損、腎虛髓衰[3]。本課題組用靜息態(tài)功能磁共振（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI） 技術對髓海不足型AD進行腦功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）分析，探討其FC特點，幫助認識髓海不足型AD的腦功能機制。

1 臨床資料

1.1 一般資料 篩選2015年1月—2017年12月浙江省立同德醫(yī)院老年科門診及住院的認知功能下降患者，先由兩名高年資老年精神科醫(yī)師診斷為輕中度AD，再由兩名經驗豐富的老年科中醫(yī)師根據髓海不足型的辨證標準進行辨證分型，篩選髓海不足型AD 20例作為觀察組（PTS），并招募在年齡、性別、教育水平方面與之相匹配的20例正常老年人作為對照組（HC）。本研究通過浙江省立同德醫(yī)院倫理委員會審核通過（編號：浙同德倫理申字第[2015]015-49號），所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 輕中度AD入組標準 （1）符合美國阿爾茨海默病及相關疾病協(xié)會診斷標準中可能和很可能AD的患者；（2）年齡介于65～85歲的老年男性和女性；（3）簡易精神狀態(tài)評價量表（MMSE）[4]的量表評分值：10分≤總分≤24；臨床癡呆評定量表（CDR）[5]評分為1或者2。

1.3 髓海不足型AD的辨證標準[4]頭暈耳鳴，怠情思臥，毛發(fā)焦枯，骨軟痿弱，舌淡苔白，脈沉細弱、兩尺無力。

1.4 正常對照組入組標準 （1）年齡介于65～85歲的男性和女性；（2）無記憶力下降史或者神經精神病史；（3）MMSE≥27 分，CDR=0。

1.5 排除標準 患有神經精神性疾病或者其它原因所致癡呆者，近3個月曾接受老年癡呆藥物、精神藥物、抗膽堿藥物或者抗驚厥藥物治療者。

2 方法

2.1 檢測方法 所有受試者均使用12通道頭部線圈的3.0T西門子磁共振（Siemens magnetom verio）進行rs-fMRI數(shù)據掃描，具體參數(shù)：回聲平面成像序列獲?。?3 軸位片，翻轉角度=90°，重復時間（TR）/回波時間（TE）=2000/30ms，層厚/間距=4.8/0mm，視場（FOV）=200×200mm2，TR/TE/反 轉 時 間 =1900/2.48/900ms，翻轉角度=9°，128 個矢狀切片，切片層厚/間距=1/0mm，矩陣=512×512，F(xiàn)OV=256×256mm2。

2.2 統(tǒng)計學方法 應用統(tǒng)計參數(shù)圖12（SPM12）和restplus處理rs-fMRI數(shù)據。提取背側注意網絡（Dorsal attention network，DAN）、默認網絡（Default mode network，DMN）、控制網絡（Control network，CON）、感覺運動網絡（Sensoriotor Network，SMN）和突顯網絡（Salience network，SAL）的36個半徑為6mm的感興趣區(qū)（ROIs）進行雙樣本 t檢驗[5]。用Pearson’s計算ROIs的相關系數(shù)r，即FC強度，并進行Fisher r-to-z轉換，把r值轉化為z值，以符合正態(tài)分布。然后從感興趣區(qū)水平和網絡水平研究這些ROIs的連接模式。人口學資料采用SPSS19.0進行統(tǒng)計分析，兩組性別比較采用卡方檢驗，年齡及量表測試結果使用單因素方差分析及post-hoc多重比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 兩組受試者一般資料比較 兩組受試者在性別、年齡、受教育年限方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），認知量表MMSE、CDR分值差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見表 1。

表1 髓海不足型AD與正常對照組一般人口學資料及量表評分比較（

表1 髓海不足型AD與正常對照組一般人口學資料及量表評分比較（

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3.2 兩組受試者平均FC強度z值矩陣 36×36的FC矩陣圖（見圖1插頁）是通過計算每個ROI與其他ROI之間的FC生成，矩陣的元素表示ROI的平均連接強度。網絡中ROIs之間的連接位于對角線上，而不同網絡之間ROI連接不在對角線上。根據矩陣圖，HC組中一個網絡中的大多數(shù)ROIs都是正連接，大約有一半的ROIs在不同的網絡中。觀察組單個網絡內以及不同網絡間的連接強度均顯著低于HC組（P＜0.05）。

3.3 兩組感興趣區(qū)水平FC的差異 組間差異顯著的ROIs主要位于左側前頂內溝（lalPS）、左側運動皮層（IMC）、后扣帶回（PCC）、右側初級視覺皮層（rV1）、右側前頂內溝（ralPS）、右側頂葉（rSP）、右側后頂內溝（rpIPS）、右側運動皮層（rMC）、右側初級聽覺皮層（rA1）（P＜0.05），見圖 2。

3.4 單個網絡水平分析 通過比較兩組DMN、CON、DAN、SAL和SMN平均z值，發(fā)現(xiàn)觀察組的DMN、DAN和SMN平均z值的下降差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖 3。

4 討論

AD是原發(fā)性腦退行性病變引起的一組以進行性認知功能衰退為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，是老年期最常見的一種癡呆類型，屬中醫(yī)的“健忘”、“心神失?！薄ⅰ按舨　钡确懂?。

《醫(yī)林改錯·腦髓說》謂：“高年無記憶者，腦髓漸空”的記載，指出腦髓充盛與記憶有關，由于年齡的增加，腎精逐漸虧虛，髓海日益不足，致腦髓失養(yǎng)，記憶下降?！端貑枴つ嬲{論》指出“腎不生則髓不能滿”，《醫(yī)學從眾錄》也認為“腎主藏精，精虛則腦?？仗?。”均從病理角度論述了腎精之于腦髓的因果關系。中醫(yī)認為，腎精虧虛、髓海不足是AD發(fā)病的基本病因。髓海不足是AD最常見證型之一，其主要癥候特征為耳鳴、頭暈、神思倦怠、毛發(fā)焦枯、舌色淡白、脈象細弱等。

圖2 基于感興趣區(qū)水平的功能連接差異，主要位于左側前頂內溝、左側運動皮層、后扣帶回、右側初級視覺皮層、右側前頂內溝、右側頂葉、右側后頂內溝、右側運動皮層、右側初級聽覺皮層。PTS：觀察組，髓海不足型AD組；HC：正常對照組

圖3 基于網絡水平的功能連接差異，主要位于默認網絡、背側注意網絡、感覺運動網絡。PTS：觀察組，髓海不足型AD組；HC：正常對照組

眾所周知，大腦不同的認知功能由不同腦區(qū)分擔執(zhí)行，各腦區(qū)間須經相互連接和協(xié)調才能完成特定的認知活動，因此各個腦區(qū)之間的FC是完成認知任務所需信息交互的物質基礎。神經心理學研究發(fā)現(xiàn)AD的情景記憶、感覺、注意、執(zhí)行控制等多種認知功能出現(xiàn)了不同程度的破壞或減退[8]。rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，AD是一種腦失連接綜合征，所以有學者推測相關腦區(qū)之間FC的異常改變在AD的發(fā)生、發(fā)展過程中可能起到非常重要的作用[9]。除此之外，具有各自功能的相對獨立的大腦功能網絡逐漸被發(fā)現(xiàn)和了解，執(zhí)行特定任務的腦區(qū)之間的信息交互傳遞可視為主要通過各個相關腦網絡間的互相協(xié)調才得以完成的心理過程[10]。AD的多個腦功能網絡完整性的受損，而且其受損程度與認知能力下降程度相關，特別是跟認知功能高度相關的DMN、CON、DAN、SAL 和 SMN 等更容易受累[7，11-15]。

本研究使用rs-fMRI對髓海不足型AD的DMN、DAN、CON、SAL和SMN五大網絡進行研究，發(fā)現(xiàn)平均連接矩陣強度顯著性降低，具有顯著性差異的腦區(qū)主要位于大腦的左側運動皮層（IMC）、左側前頂內溝（lalPS）、后扣帶回（PCC）、右側后頂內溝（rpIPS）、右側初級視覺皮層（rV1）、右側前頂內溝（ralPS）、右側初級聽覺皮層（rA1）和右側運動皮層（rMC）?！端貑枴つ嬲{論》謂：“腎不生則髓不能滿”，《素問·五臟生成》謂：“諸髓者，皆屬于腦”，因此髓海不足型AD的病機主要是“腎-髓-腦”生物軸?！澳X”處人體所有臟腑的中樞地位，主要負責意識、心理、記憶及精神等功能，并通過交感和副交感神經系統(tǒng)影響五臟功能，故“腦”統(tǒng)五臟六腑。而肝、心、脾、肺、腎五臟病理過程也必然影響腦的功能，不同的生物軸影響腦區(qū)的部位也可能不同[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，上述九個FC異常感興趣區(qū)域可能是髓海不足型AD腦部功能病變部位。

單個網絡水平分析發(fā)現(xiàn)，髓海不足型AD的DMN、DAN、SMN連接強度均降低，具有顯著性差異。神經影像學研究發(fā)現(xiàn)，AD的DMN出現(xiàn)異常，并且其病理研究發(fā)現(xiàn)AD病變的腦區(qū)與DMN腦區(qū)高度重合[7]。DAN具有調節(jié)有意圖的刺激——反映的選擇，參與外向性的認知心理過程，包括眼動、手眼協(xié)調和空間注意等，是由上而下內源性注意的過程，可以加強感覺信息處置，分辨刺激目標及干擾項，引導注意力向著目標可能出現(xiàn)的方向，因此DAN功能的受損，影響AD患者的協(xié)調性。SMN由初級視覺和聽覺皮層以及感覺運動皮層組成，負責大腦接收外部信號，選擇有用信息并確定目標，然后將這些信號傳至DAN或CON，引導個體對外界環(huán)境的變化做出適當?shù)姆磻?。有學者認為這類感覺運動障礙是AD的危險因素之一[17]。因此，推斷，SMN的FC下降可能是髓海不足型AD的病理機制之一。

rs-fMRI在腦功能的研究方面已經取得了大量研究成果，但是對AD中醫(yī)證型的研究比較少。本研究對髓海不足型AD的腦FC特點進行了研究，發(fā)現(xiàn)在感興趣區(qū)和腦網絡出現(xiàn)了異常。由于樣本量不大，期待進一步研究，探索髓海不足型AD特有的腦功能特點，為臨床診斷和用藥提供客觀依據。