普拉克索治療帕金森病抑郁的Meta分析

周夢(mèng)露 金光勇 邵佳輝 王小川 朱倩茹 盧曉東

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床癥狀包括運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀[1]。抑郁是PD主要的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，研究表明約35%PD患者會(huì)出現(xiàn)有臨床意義的抑郁癥狀，但由于PD抑郁的診斷尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)且常被家人和醫(yī)生忽視，有很大一部分患者會(huì)被漏診[2]。因此，臨床上因抑郁癥狀而就診接受治療的僅約20%[3]。PD抑郁癥狀的出現(xiàn)對(duì)患者及照料者的生活質(zhì)量等產(chǎn)生了嚴(yán)重的不良影響。普拉克索是新一代非麥角堿類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑，能有效改善PD的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀。目前有許多學(xué)者研究了普拉克索治療PD抑郁的療效，并作了系統(tǒng)評(píng)價(jià)[4-5]，但納入文獻(xiàn)的數(shù)量不多，僅限英文文獻(xiàn)，可能存在一定的統(tǒng)計(jì)缺陷。為提高統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，筆者對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于普拉克索治療PD抑郁的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行篩選，形成 Meta分析，旨在為 PD抑郁的臨床治療提供一定的依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索方法 運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館（PubMed）、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（EMbase）、Cochrane 圖書(shū)館、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為帕金森病、普拉克索、抑郁、多巴胺受體激動(dòng)劑；英文檢索詞為 Parkinson’s disease、pramipexole、depression、dopamine agonists；檢索年限為上述數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2017年6月31日；檢索文章為RCT，文章出版語(yǔ)言限定為中文或英文。同時(shí)手工檢索已獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)防止遺漏，數(shù)據(jù)不全時(shí)與原始文獻(xiàn)作者聯(lián)系。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類(lèi)型：所有涉及普拉克索治療PD抑郁的RCT；（2）研究對(duì)象：符合原發(fā)性PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；伴發(fā)抑郁癥狀或抑郁癥且有相應(yīng)的評(píng)估結(jié)果，包括漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、貝克抑郁自評(píng)量表（BDI）、Zung氏抑郁自評(píng)量表（SDS）、臨床療效總評(píng)量表（CGI）；近半年來(lái)未使用多巴胺受體激動(dòng)劑；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用普拉克索，對(duì)照組使用非普拉克索；（4）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為治療后HAMD評(píng)分、臨床治療有效率，次要指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非 RCT；（2）文獻(xiàn)質(zhì)量差或者重復(fù)研究、報(bào)道信息過(guò)少、無(wú)法利用的文獻(xiàn)；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（4）嚴(yán)重精神疾病，心臟、肝臟等重大臟器疾病者無(wú)法評(píng)估者。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究人員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、對(duì)照措施、臨床治療有效數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)、治療后HAMD評(píng)分等。質(zhì)量評(píng)價(jià)按改良的Jadad評(píng)分量表進(jìn)行，總分為0～7分，合計(jì)0～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。如遇意見(jiàn)分歧，通過(guò)討論解決或由第三方研究人員進(jìn)行仲裁解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)軟件。采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各納入文獻(xiàn)無(wú)異質(zhì)性（I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2＞50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。二分類(lèi)變量用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和 95%可信區(qū)間（CI）表達(dá)，連續(xù)變量用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）及其95%CI表達(dá)。比較各種處理后Meta分析的結(jié)果，觀察有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，運(yùn)用漏斗圖分析納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)檢索得到相關(guān)度較高的文獻(xiàn)共439篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要后，排除動(dòng)物研究及其他非相關(guān)性文獻(xiàn)，并進(jìn)一步閱讀全文具體內(nèi)容后排除重復(fù)文獻(xiàn)及無(wú)法提取相關(guān)研究數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終獲得臨床研究共21篇[7-27]，且均為RCT。21篇納入研究中有11篇研究[7，11-13，15-17，19-20，24，27]可進(jìn)行臨床有效率的評(píng)估，試驗(yàn)組共463 例，對(duì)照組共 469 例；15 篇研究[7，9-11，13-14，17-25]可進(jìn)行HAMD評(píng)分的Meta分析，試驗(yàn)組共537例，對(duì)照組共541 例；11 篇研究[8-9，17-23，26-27]可進(jìn)行不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析，試驗(yàn)組共470例，對(duì)照組共477例。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的21項(xiàng)研究均為關(guān)于普拉克索治療PD抑郁的RCT，其中2項(xiàng)RCT[8，12]的療程為8周，其余19項(xiàng)納入文獻(xiàn)的療程為12周或3個(gè)月；所以納入研究的試驗(yàn)組均采用普拉克索治療；5 項(xiàng) RCT[7-8，12，15，26]的對(duì)照組采用安慰劑對(duì)照；11項(xiàng) RCT[7，11-13，15-17，19-20，24，27]統(tǒng)計(jì)了臨床治療有效病例數(shù)；15項(xiàng) RCT[7，9-11，13-14，17-25]統(tǒng)計(jì)了治療后 12 周或 3 個(gè)月的HAMD評(píng)分；11 項(xiàng) RCT[8-9，17-23，26-27]統(tǒng)計(jì)了不良反應(yīng)病例數(shù)；文獻(xiàn)報(bào)道時(shí)間從1999至2014年。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用改良的Jadad評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中1項(xiàng)RCT[26]得分7分；5 項(xiàng) RCT[7-8，12，15]得分 4 分；4 項(xiàng) RCT[10，13，19-20]得分 3 分；11 項(xiàng) RCT[9，11，14，16-18，21-25，27]得分 2 分；見(jiàn)表 1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 普拉克索治療PD抑郁的總有效率 11項(xiàng)納入研究[7，11-13，15-17，19，20，24，27]報(bào)道了普拉克索治療 PD 抑郁的療效情況，各納入研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合成。結(jié)果顯示：入選患者的總有效率為76.7%（715/932），其中試驗(yàn)組總有效率為86.2%（399/463），對(duì)照組總有效率為 67.4%（316/469），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.28，95%CI：1.19～1.37，P＜0.01）；見(jiàn)圖1。

2.3.2 普拉克索對(duì)PD抑郁患者HAMD評(píng)分的影響納入 15 項(xiàng)研究[7，9-11，13-14，17-25]報(bào)道了普拉克索對(duì) PD 抑郁患者HAMD評(píng)分的影響（療程為12周或3個(gè)月），納入的研究之間存在異質(zhì)性（I2=80%），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組使用的普拉克索可減少PD抑郁患者的HAMD評(píng)分，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.01，95%CI：-1.31～-0.71，P＜0.01）。剔除張深山等[25]的研究進(jìn)行敏感性分析，兩組差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.12，95%CI：-1.36～-0.88，P＜0.01），說(shuō)明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性良好；見(jiàn)圖2。

2.3.3 普拉克索治療PD抑郁的不良反應(yīng)情況 11項(xiàng)納入研究[8-9，17-23，26，27]報(bào)道了研究過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況，納入研究間存在異質(zhì)性（I2=64%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合成。結(jié)果顯示：入選患者總的不良反應(yīng)發(fā)生率為34.8%（330/947），其中試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率為31.7%（149/470），對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率為37.9%（181/477），普拉克索治療PD抑郁的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)更低（RR=0.61，95%CI：0.39～0.97，P＜0.05）。逐一剔除納入研究進(jìn)行敏感性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異未見(jiàn)明顯改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性良好；見(jiàn)圖3。

表1 納入研究的基本特征

圖1 普拉克索治療PD抑郁總有效率的森林圖

圖2 普拉克索對(duì)PD抑郁患者HAMD評(píng)分影響森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 結(jié)果提示，納入研究圍繞中線分布，兩側(cè)基本對(duì)稱(chēng)，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚（圖4、5）。

3 討論

PD抑郁的發(fā)病率高、確診率低，會(huì)對(duì)PD患者家庭造成較為沉重的負(fù)擔(dān)[29]。PD抑郁的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為機(jī)體內(nèi)部的生物學(xué)因素起主要作用，同時(shí)外源性的社會(huì)心理因素也參與其發(fā)病過(guò)程。普拉克索主要通過(guò)作用于中腦邊緣系統(tǒng)DA通路及中腦前額葉DA通路中D3受體來(lái)改善PD抑郁癥狀，對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的改善也能間接改善患者的不良情緒。Barone等[27]認(rèn)為普拉克索相較于SSRI類(lèi)抗抑郁藥物治療效果更佳。一項(xiàng)開(kāi)放性試驗(yàn)表明，普拉克索在延緩PD疾病進(jìn)程中并無(wú)明顯的作用[28]。盡管如此，普拉克索仍然是帕金森癥狀治療的優(yōu)化選擇之一[30]。

圖3 普拉克索治療PD抑郁不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖

圖4 普拉克索治療PD抑郁總有效率的漏斗圖

圖5 普拉克索對(duì)PD抑郁者HAMD影響的漏斗圖

本Meta分析目的在于評(píng)估普拉克索對(duì)PD抑郁患者的臨床治療效果及不良反應(yīng)。通過(guò)文獻(xiàn)篩選，共納入21項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、1 733例患者。檢索發(fā)現(xiàn)目前相關(guān)研究數(shù)量較多，但各研究中設(shè)立的對(duì)照組類(lèi)別多樣，包括SSRI類(lèi)、美多巴、空白對(duì)照等，且文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊。Meta分析結(jié)果顯示：通過(guò)8周或12周/3個(gè)月的治療，普拉克索能有效改善抑郁癥狀，降低PD抑郁患者的HAMD評(píng)分，提高患者的生存質(zhì)量，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且漏斗圖中數(shù)據(jù)基本分布對(duì)稱(chēng)，證明其無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。

在評(píng)估普拉克索對(duì)PD抑郁患者HAMD評(píng)分的影響時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)納入的研究間存在異質(zhì)性（I2=80%），為明確異質(zhì)性的產(chǎn)生原因，我們進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性的主要來(lái)源可能為張深山等[25]的研究，但剔出該篇文章后仍I2＞50%，故無(wú)法明確其異質(zhì)性原因。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合成，其終點(diǎn)提示普拉克索相比于對(duì)照組更可能有效降低HAMD評(píng)分（SMD=-1.12，95%CI：-1.36～-0.88，P＜0.01)。本研究在分析普拉克索治療PD抑郁的不良反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)納入的研究間存在異質(zhì)性（I2=64%），敏感性分析結(jié)果表明剔除Barone等[26]的研究后I2降至36%，故認(rèn)為此為主要異質(zhì)性來(lái)源；進(jìn)一步分析產(chǎn)生原因可能為該研究樣本量較大，質(zhì)量評(píng)分明顯高于其他研究，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合成，其終點(diǎn)提示：普拉克索治療PD抑郁的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)更低（RR=0.61，95%CI：0.39～0.97，P＜0.05）。

綜上所述，普拉克索治療PD抑郁存在一定的優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在臨床有效率、抑郁評(píng)分的改善及不良反應(yīng)發(fā)生率。但本研究仍存在一定局限性。首先，納入文獻(xiàn)的語(yǔ)種限定為英文和中文，可能會(huì)有法語(yǔ)等其他語(yǔ)種的臨床研究未被納入和發(fā)掘；其次，納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量參差不齊，且樣本量普遍偏少；再者，納入的研究中對(duì)象的年齡、病程、并發(fā)癥、普拉克索的治療方案（單藥或是聯(lián)合用藥、用藥劑量、療程、服藥時(shí)間等）存在一定的差異，難以統(tǒng)一；最后，納入的研究均無(wú)關(guān)于預(yù)后方面的指標(biāo)[7-25]。因此，普拉克索治療PD抑郁的臨床有效性及對(duì)預(yù)后的影響仍需更多高質(zhì)量的多中心大樣本RCT進(jìn)一步證實(shí)。