袁永玲

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis,EMs）是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮以外的部位出現(xiàn)、生長(zhǎng)、浸潤(rùn)，反復(fù)出血，繼而引發(fā)疼痛、不孕及結(jié)節(jié)或包塊等的婦科疾病[1]，在育齡婦女中的發(fā)病率為6%～10%[2]。EMs 治療手段包括手術(shù)治療和藥物治療等。單純手術(shù)治療術(shù)后易復(fù)發(fā)，約50%成年女性在手術(shù)治療1年后再次出現(xiàn)原有癥狀[3]。藥物應(yīng)用是治療EMs 和預(yù)防復(fù)發(fā)的重要手段，近年來(lái)促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRHA）和孕激素治療Ems 研究取得了系列進(jìn)展，現(xiàn)將近年的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 GnRHA

GnRHA 是治療EMs 的新型藥物，其通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合垂體的促性腺激素釋放激素受體抑制促性腺激素的產(chǎn)生，并進(jìn)一步產(chǎn)生劑量依賴(lài)性低雌激素環(huán) 境，從而抑制子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的增殖，緩解EMs疼痛相關(guān)癥狀。

近年來(lái)GnRHA 在治療Ems 方面取得了系列進(jìn)展，其中Elagolix 已于2018年7月在美國(guó)獲批上市，Relugolix、Linzagolix 已進(jìn)入Ⅲ期臨床。

1.1 Elagolix

首個(gè)口服GnRHA Elagolix 已于2018年7月在美國(guó)獲批上市[4]，批準(zhǔn)用于治療EMs 相關(guān)中度至重度疼痛，是此適應(yīng)證10 多年來(lái)批準(zhǔn)的第一種新的口服藥物。用法為150 mg，1 次/d，最長(zhǎng)治療24 個(gè)月或200 mg，2 次/d，最長(zhǎng)治療6 個(gè)月。

Elagolix 共開(kāi)展了兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期24 周的Ⅲ期試驗(yàn)，分別為ElarisEM-1 和Elaris EM-2）試驗(yàn)。Elaris EM-1 試驗(yàn)共納入872 例患者，結(jié)果顯示，150 mg 和200 mg 治療EMs3 個(gè)月均達(dá)到治療終點(diǎn)，150 mg、200 mg 和安慰劑組3 個(gè)月時(shí)痛 經(jīng)比例分別降低46.6%、75.8%和19.6%，非經(jīng)期相關(guān)盆腔疼痛比例分別降低50.4%、54.5%和36.5%[5]。Elaris EM-2 試驗(yàn)共納入817 例患者，結(jié)果顯示，150 mg和200 mg 治療EMs3 個(gè)月和6 個(gè)月后均達(dá)到治療終點(diǎn)，150 mg、200 mg 和安慰劑組3 個(gè)月時(shí)痛經(jīng)比例分別降低43.4%、72.4%和22.7%，非經(jīng)期疼痛比例分別降低49.8%、57.8%和36.5%，治療6 個(gè)月時(shí)痛經(jīng)比例分別降低46.2、76.9%和25.4%，非月經(jīng)相關(guān)疼痛分別降低51.6、62.2%和40.6%。

1.2 Relugolix

Relugolix 是正在開(kāi)發(fā)的另一種GnRHA 類(lèi)藥物，通過(guò)抑制垂體前葉腺的GnRH 受體，快速降低促黃體激素和促卵泡激素的循環(huán)，從而抑制女性雌激素水平，緩解子宮內(nèi)膜異位癥癥狀[6]，為口服用藥，1 次/d。Relugolix 用于治療EMs 已完成Ⅱ期試驗(yàn)，目前正在開(kāi)展Ⅲ期試驗(yàn)。

為期24 周的Ⅱ期試驗(yàn)，評(píng)價(jià)10 mg、20 mg、40 mg Relugolix、安慰劑和亮丙瑞林用于絕經(jīng)期前EMs 相關(guān)疼痛患者的安全性[7]。結(jié)果顯示，Relugolix在24 周治療期間耐受性良好，治療EMs 相關(guān)盆腔痛的效果與亮丙瑞林相當(dāng)。Relugolix 各組雌激素水平均下降，與劑量正相關(guān)，其中40 mg 組在24 周內(nèi)雌激素水平均低于絕經(jīng)后水平。各組均觀察到骨質(zhì)下降，與劑量正相關(guān)，40 mg 組與亮丙瑞林相當(dāng)。

值得注意的是，日本于2019年2月批準(zhǔn)Relugolix用于治療子宮肌瘤相關(guān)的月經(jīng)過(guò)多。

1.3 Linzagolix

Linzagolix（OBE2109）是另一個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床的GnRHA 藥物，為口服用藥，1 次/d，與促性腺激素受體激動(dòng)劑（GnRHa）相比，可以在幾天內(nèi)快速起效，而且在初始治療的前幾天不會(huì)惡化。它在日本已經(jīng)完成了Ⅱa 臨床，2019年5月在美國(guó)和歐洲已經(jīng)啟動(dòng)EMs 相關(guān)疼痛的Ⅱb 期試驗(yàn)[8-9]。

在Ⅱa 臨床試驗(yàn)中，OBE2019 顯著降低EMs 患者的血清促黃體激素和雌激素水平。與劑量相關(guān)，50 mg、100 mg 劑量下，一部分患者的雌激素在目標(biāo)值20～60 pg/ml，在200 mg 劑量下大部分患者雌激素水平下降至20 pg/ml 以下。治療后，EMs 相關(guān)疼痛減輕和出血時(shí)間縮短，85%患者生命質(zhì)量得到提高。與安慰劑相比，OBE 2019 還顯著降低了止痛藥物的使用[10]。

2 孕激素

長(zhǎng)效和短效孕激素對(duì)EMs 均有效[11]。使用此類(lèi)藥物后，70%～100%疼痛可以得到控制，其主要不良反應(yīng)為不規(guī)則出血、體重增加和情緒改變。

2.1 地諾孕素

地諾孕素通過(guò)抑制卵巢機(jī)能及子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，從而減輕EMs 伴隨的疼痛并使病灶縮小、萎縮，于2008年批準(zhǔn)用于治療EMs。

地諾孕素已經(jīng)積累了大量的臨床數(shù)據(jù)，在短期和長(zhǎng)期研究中有效，耐受性良好[12]。地諾孕素治療內(nèi)異癥EMs 的療效顯著優(yōu)于安慰劑[13-14]，與亮丙瑞林[15]、曲普瑞林[16]、布舍瑞林[17]等GnRHa 藥物療效相當(dāng)。地諾孕素沒(méi)有GnRHa 類(lèi)藥物的骨質(zhì)疏松嚴(yán)重不良反應(yīng)，雄激素樣不良反應(yīng)（如男性化、痤瘡）等亦明顯低于達(dá)那唑、孕三烯酮等雄激素或抗孕激素類(lèi)藥物。地諾孕素常見(jiàn)的不良反應(yīng)輕微溫和，主要為頭疼、胸部不適、惡心、體重增加、痤瘡和不規(guī)則出血等[12]。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)60 個(gè)月的研究結(jié)果顯示，地諾孕素，2 mg/次，1 次/d，對(duì)于非經(jīng)手術(shù)者和經(jīng)手術(shù)者，均能有效治療EMs 相關(guān)疼痛，研究期間所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)[12]。

3 總結(jié)

近年GnRHA 和孕激素治療EMs 取得了系列進(jìn)展，多種藥物批準(zhǔn)上市或進(jìn)入Ⅲ期臨床，這些藥物均可以口服給藥，臨床安全性和有效可以接受，為治療EMs 帶來(lái)了新的思路和希望，今后還需對(duì)這些藥物開(kāi)展更多高質(zhì)量的臨床研究來(lái)與已上市藥物進(jìn)行比較。