許云騰 許麗梅 李慧 王圣杰 曾建偉 王麗麗 葉蕻芝 李西海

【摘 要】 筋骨系統(tǒng)是維持膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定的核心因素，也是維持人體力學(xué)平衡的關(guān)鍵因素。各種因素引起膝部的筋骨失穩(wěn)，可導(dǎo)致人體下肢生物力學(xué)承載模式發(fā)生改變，引起膝關(guān)節(jié)局部的應(yīng)力失衡;異常的關(guān)節(jié)機(jī)械環(huán)境也可以啟動(dòng)細(xì)胞介導(dǎo)的過程，在生物力學(xué)與生物學(xué)的共同作用下，引起軟骨退變與軟骨下骨重塑異常，是膝骨關(guān)節(jié)炎的病理特征。因此，從筋骨的力學(xué)特性，以筋骨互用為切入點(diǎn)，梳理國內(nèi)外文獻(xiàn)，探討膝關(guān)節(jié)軟骨-軟骨下骨穩(wěn)態(tài)失衡的生物力學(xué)機(jī)制，旨在豐富中醫(yī)筋骨理論的科學(xué)內(nèi)涵。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝;筋骨失衡;生物力學(xué);軟骨;軟骨下骨

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是在生物力學(xué)因素和生物學(xué)因素的共同作用下，引起膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能損害的一種慢性、進(jìn)展性骨關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)軟骨退變和軟骨下骨重建為主要特征，以疼痛、活動(dòng)障礙為主要臨床表現(xiàn)，屬中醫(yī)學(xué)“痿痹”范疇[1-3]。KOA病在筋骨，病位在肝腎。生理上，筋骨互約互用，處于骨正筋柔的狀態(tài);病理上，筋骨相互影響，應(yīng)于肝腎。軟骨與軟骨下骨分別屬于“筋”與“骨”的范疇，從力學(xué)角度，軟骨具有擴(kuò)散、傳遞載荷，緩沖振動(dòng)，減少關(guān)節(jié)面磨損等作

用[4];軟骨下骨具有支撐、協(xié)同、營養(yǎng)軟骨的作用[5]。軟骨與軟骨下骨協(xié)同作用，維系關(guān)節(jié)內(nèi)穩(wěn)態(tài)。因此，本文在中醫(yī)整體觀與平衡觀的指導(dǎo)下，以筋骨互用為切入點(diǎn)，采用綜合-分析-歸納的方法，從不同角度探討膝關(guān)節(jié)軟骨-軟骨下骨穩(wěn)態(tài)失衡的生物力學(xué)機(jī)制。

1 KOA軟骨-軟骨下骨穩(wěn)態(tài)失衡的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與力學(xué)機(jī)制

筋骨是維系膝關(guān)節(jié)動(dòng)靜力穩(wěn)定性的核心要素，肌肉、韌帶、軟骨、滑膜、關(guān)節(jié)囊，以及血管與神經(jīng)等組織屬中醫(yī)學(xué)“筋”的范疇，而股骨髁、脛骨髁以及髕骨屬中醫(yī)學(xué)“骨”的范疇[6]。“膝者筋之府”，筋會(huì)于節(jié)，足三陰三陽經(jīng)筋結(jié)聚于膝關(guān)節(jié)，且諸筋精氣深會(huì)于外輔骨的膝周處。筋維絡(luò)關(guān)節(jié)以立身，是維持正常下肢力線的關(guān)鍵組成部分，通過維系下肢髖-膝-踝鏈的平衡，在維持形態(tài)、步態(tài)、運(yùn)動(dòng)功能等方面發(fā)揮重要的作用。膝骨的杠桿作用對運(yùn)動(dòng)功能發(fā)揮重要作用，當(dāng)骨解剖結(jié)構(gòu)異常，出現(xiàn)骨性咬合改變，導(dǎo)致股骨髁與脛骨平臺間的壓應(yīng)力發(fā)生偏移，繼而出現(xiàn)軟骨退變、軟骨下骨囊變和骨贅等病理變化。生物力學(xué)是膝關(guān)節(jié)筋骨失衡的關(guān)鍵因素，軟骨與軟骨下骨分別屬于“筋”與“骨”的范疇，兩者之間是一個(gè)協(xié)調(diào)平衡的動(dòng)態(tài)負(fù)重單元，通過吸收、分配與轉(zhuǎn)移關(guān)節(jié)受到的力學(xué)負(fù)荷，以及相關(guān)代謝，維持關(guān)節(jié)的形態(tài)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。當(dāng)軟骨和軟骨下骨構(gòu)成的筋骨復(fù)合單元失和時(shí)，打破了相互之間的動(dòng)靜力平衡，不能約束、維持各自正常的活動(dòng)范圍，則表現(xiàn)為“骨錯(cuò)縫、筋出槽”等病理變化。

2 軟骨生物力學(xué)特性與KOA的關(guān)系

2.1 軟骨的生物力學(xué)特性 關(guān)節(jié)軟骨是一種各向異性和不均勻的材料，具有深度依賴的機(jī)械性質(zhì)。膠原蛋白和蛋白多糖取向的深度和濃度的變化，調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨的拉伸和動(dòng)靜態(tài)壓縮剛度[7]。膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)化性使得軟骨通過關(guān)節(jié)軟骨層的厚度在平行于關(guān)節(jié)表面的拉伸應(yīng)變中具有更大的均勻性。一定程度上由應(yīng)力和應(yīng)變引導(dǎo)著結(jié)構(gòu)與功能成為以軟骨細(xì)胞生物合成為導(dǎo)向的反饋回路的一部分，軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間復(fù)雜的相互作用保持結(jié)構(gòu)完整性，并賦予該組織拉伸強(qiáng)度和彈性等生物力學(xué)特性，有助于其吸收和分配負(fù)載的能力。

2.2 生物力學(xué)介導(dǎo)軟骨退變的病理基礎(chǔ) 對不同應(yīng)變率的軟骨活力反應(yīng)具有復(fù)雜性，在高應(yīng)變率下表現(xiàn)為相對剛性和不可壓縮性，僅表層活力下降;在較低的壓縮應(yīng)變率下，軟骨細(xì)胞凋亡可能遍及整個(gè)軟骨深度[8]。當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生缺損時(shí)，會(huì)影響相關(guān)隔室內(nèi)的壓力和應(yīng)變分布;當(dāng)缺陷位于承重區(qū)域時(shí)，軟骨基質(zhì)在缺陷位置的硬度也改變了平均接觸面積。與硬化相比，軟骨軟化引起的局部接觸剛度的微小變化將更大地改變脛骨股骨關(guān)節(jié)內(nèi)的機(jī)械環(huán)境[9]。這些局部機(jī)械性能的變化將影響接觸力學(xué)，并可能最終通過改變受損、周圍和相對組織的機(jī)械生物反應(yīng)來影響關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，從而引發(fā)可能演變成KOA的退行性變化。孤立的軟骨缺損不會(huì)引起明顯的膝關(guān)節(jié)負(fù)荷分布變化，因此，所涉及的髁將承載生理負(fù)荷。但該生理負(fù)荷應(yīng)分布在缺損周圍的軟骨上，這可能在從關(guān)節(jié)軟骨缺損進(jìn)展到更嚴(yán)重的KOA表型中起關(guān)鍵作用。

2.3 力學(xué)傳導(dǎo)信號通路調(diào)控軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)的機(jī)制 軟骨是覆蓋關(guān)節(jié)的機(jī)械敏感組織，軟骨細(xì)胞對機(jī)械刺激的轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致生化代謝反應(yīng)。在高應(yīng)變機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)中，壓電離子通道Piezo1和Piezo2聯(lián)合定向表達(dá)通過增強(qiáng)機(jī)械誘導(dǎo)的Ca2+信號和電流，從而可能影響軟骨細(xì)胞骨架、能量穩(wěn)態(tài)、凋亡平衡和炎癥表型[10];過度的機(jī)械應(yīng)力也可能通過TRPV4介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡，骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）關(guān)節(jié)軟骨中TRPV4上調(diào)[11]，提示Piezo1、Piezo2與TRPV4可能是OA潛在的藥物靶點(diǎn)。軟骨細(xì)胞機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴于許多不同的過程，整合素和各種細(xì)胞骨架成分向細(xì)胞和細(xì)胞核傳遞細(xì)胞周圍的機(jī)械和滲透信號[12]。當(dāng)KOA軟骨基質(zhì)受損時(shí)，纖維連接蛋白片段可通過α5β1整合素發(fā)出信號，激活促炎和促分解代謝反應(yīng)[13]。此外，整合素與細(xì)胞骨架（CSK）相互作用所構(gòu)成的結(jié)構(gòu)系統(tǒng)中，黏著斑復(fù)合體（FAC）加強(qiáng)了結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系，在應(yīng)力刺激的轉(zhuǎn)導(dǎo)和信息傳遞中發(fā)揮著重要的作用[14]。相關(guān)信號通路以及通路間互聯(lián)的機(jī)械傳感、轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的機(jī)制，對于軟骨的生理代謝、修復(fù)與病理過程的認(rèn)識有著指導(dǎo)意義。

3 軟骨下骨生物力學(xué)特性與KOA的關(guān)系

3.1 軟骨下骨的生物力學(xué)性能 軟骨下骨細(xì)微的空間結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能影響其強(qiáng)度，反映于骨量和質(zhì)量的定量和定性變化。軟骨下骨是一種動(dòng)態(tài)組織，可通過不限于擴(kuò)展的軟骨下骨橫截面積，骨質(zhì)量的變化和小梁網(wǎng)絡(luò)的重塑變化，使其功能與機(jī)械應(yīng)力相適應(yīng)，然而這些對負(fù)荷的適當(dāng)穩(wěn)態(tài)反應(yīng)可能引起其他關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)（特別是軟骨）出現(xiàn)適應(yīng)不良的反應(yīng)。其中骨小梁在空間結(jié)構(gòu)中的各向異性、連接性和有機(jī)排列，是應(yīng)力有效傳導(dǎo)的基礎(chǔ)。軟骨下骨板是環(huán)繞關(guān)節(jié)軟骨形成的一層厚度可變的骨性組織層，與軟骨下松質(zhì)骨共同調(diào)節(jié)與維系關(guān)節(jié)的生物學(xué)和力學(xué)穩(wěn)態(tài)。

3.2 生物力學(xué)介導(dǎo)軟骨下骨重建異常的病理基礎(chǔ) 過度負(fù)荷或創(chuàng)傷可導(dǎo)致骨小梁微骨折，軟骨下骨的結(jié)構(gòu)進(jìn)一步變化可引起軟骨下骨板（SBP）向關(guān)節(jié)表面推進(jìn)，形成骨贅和軟骨下骨囊變，從而引起關(guān)節(jié)面的機(jī)械剛度發(fā)生變化。軟骨下骨囊變是KOA患者中廣泛觀察到的特征，是對負(fù)荷改變的反應(yīng)，可導(dǎo)致骨一致性，接觸力的潛在變化，通過相應(yīng)骨端可改變負(fù)荷分布，從而影響相應(yīng)組織的力學(xué)行為[15]。骨密度是皮質(zhì)骨力學(xué)強(qiáng)度的良好預(yù)測因子，高密度可能是對較高應(yīng)力的反應(yīng)，由骨重建導(dǎo)致的軟骨下高密度可代償由于囊變存在和更高應(yīng)力引起的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性[16]。軟骨下骨的組成、結(jié)構(gòu)、質(zhì)量與調(diào)節(jié)是KOA的重要區(qū)別特征，KOA軟骨下骨硬化是一個(gè)異常的礦化過程，且過多的原纖維內(nèi)礦化可能導(dǎo)致膠原網(wǎng)絡(luò)的延展性降低，是KOA軟骨下骨骼力學(xué)性能受損的重要原因之一，雖然硬化骨的礦化程度較低，但會(huì)更大程度地吸收局部應(yīng)力，減少負(fù)荷傳遞到更深的關(guān)節(jié)周圍區(qū)域，促進(jìn)KOA的病理進(jìn)程[17]。

3.3 力學(xué)傳導(dǎo)信號通路調(diào)控軟骨下骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)的機(jī)制 力與機(jī)械信號在細(xì)胞水平上轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的生化刺激，從而影響軟骨下骨重塑。異常的機(jī)械負(fù)荷可激活KOA中軟骨下骨前成骨細(xì)胞中的雷帕霉素靶蛋白1（mTORC1），mTORC1活化可促進(jìn)前成骨細(xì)胞增殖和Cxcl12分泌，導(dǎo)致異常的軟骨下骨形成和骨硬化以及關(guān)節(jié)軟骨退化[18]。Wnt5a是OA病理改變的關(guān)鍵途徑，Wnt5a在KOA成骨細(xì)胞中的過度表達(dá)，可改變非典型Wnt/PCP和Wnt/PKC信號通路，并影響細(xì)胞的表型和礦化過程[19]。適宜應(yīng)力刺激在軟骨下骨的修復(fù)過程發(fā)揮著重要的作用，一定大小及頻率的應(yīng)力可通過OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)骨重建的耦聯(lián)過程[20]。

4 軟骨-軟骨下骨筋骨力學(xué)體系在KOA病理過程的調(diào)控作用

4.1 軟骨與軟骨下骨間的應(yīng)力交互性 軟骨和軟骨下骨之間可能存在共生的動(dòng)態(tài)關(guān)系，軟骨下骨板厚度與軟骨厚度、軟骨損失模量與骨礦物質(zhì)密度和骨量呈線性相關(guān)之間分別存在著線性關(guān)系，軟骨下骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)與軟骨黏彈性（即損耗模量）和厚度之間的關(guān)系，通過改變軟骨消耗能量的能力，對KOA的發(fā)生和發(fā)展有影響[21]。軟骨下骨結(jié)構(gòu)與功能失常會(huì)改變軟骨上的應(yīng)力分布和負(fù)荷吸收，造成軟骨的物理損傷;相反，軟骨的損失也增加軟骨下骨板的生物力學(xué)負(fù)荷，并促進(jìn)軟骨下骨重塑。OA的不同分級表面彈性模量存在差異，拉姆波法（LWM）彈性檢測軟骨-骨結(jié)構(gòu)對KOA的早期診斷具有潛在價(jià)值[22]。

4.2 軟骨與軟骨下骨在結(jié)構(gòu)與代謝變化的信息交互分子機(jī)制 應(yīng)力和生物學(xué)的聯(lián)系共同介導(dǎo)了關(guān)節(jié)生理功能與病理變化。胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）信號高表達(dá)于KOA患者脛骨平臺硬化區(qū)軟骨和軟骨下骨組織，且該信號參與軟骨下骨和軟骨的異常交流和相互作用，包括介導(dǎo)血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放、增強(qiáng)成骨細(xì)胞標(biāo)記物的表達(dá)[23]。轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是軟骨下骨和軟骨的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑，軟骨下骨中TGF-β響應(yīng)異常機(jī)械負(fù)荷環(huán)境的異常激活導(dǎo)致OA發(fā)作時(shí)形成骨樣胰島，軟骨下骨結(jié)構(gòu)的變化改變了關(guān)節(jié)軟骨上的應(yīng)力分布，并導(dǎo)致其退化。通過中和TGF-β活性或通過甲狀旁腺激素介導(dǎo)的骨髓微環(huán)境調(diào)節(jié)，間接減弱TGF-β信號傳導(dǎo)，可能對指導(dǎo)KOA的治療有重要的意義[24]。

5 軟骨-軟骨下骨筋骨復(fù)合單元的生物力學(xué)特性指明了KOA的發(fā)病機(jī)制

KOA是動(dòng)靜力平衡失衡的結(jié)果，其中軟骨-軟骨下骨的應(yīng)力失衡，以及相互之間的串?dāng)_是KOA筋骨失衡的中心特征，反映了“筋絡(luò)骨，骨連筋”穩(wěn)態(tài)的重要性。筋骨系統(tǒng)在生理病理上相互影響，包括生物學(xué)與生物力學(xué)兩個(gè)方面，生物力學(xué)因素介導(dǎo)下軟骨與軟骨下骨組成的筋骨復(fù)合單元之間交互作用的分子機(jī)制，使得兩者在組織結(jié)構(gòu)和功能上相互影響，在KOA的病理過程中發(fā)揮著重要的作用。對于KOA的認(rèn)識必須以中醫(yī)筋骨“平衡觀”與“整體觀”為指導(dǎo)，在治療上重視筋骨并重，以期達(dá)到骨正筋柔的結(jié)果。從膝關(guān)節(jié)軟骨-軟骨下骨筋骨失衡病理特點(diǎn)出發(fā)，以筋骨理論為指導(dǎo)，有助于進(jìn)一步闡明KOA的生物力學(xué)機(jī)制和豐富中醫(yī)筋骨理論的科學(xué)內(nèi)涵。

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收稿日期：2019-05-30;修回日期：2019-07-22