屠永剛 任紹東馬邦興戚蕉妹葉柏林

骨延遲愈合、骨不連的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前最獲認(rèn)可的是美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）標(biāo)準(zhǔn)[1]：骨折沒有在平均愈合時(shí)間內(nèi)（一般為3 ～6 個(gè)月）達(dá)到愈合稱為骨延遲愈合；骨折在其治療9 個(gè)月后仍未見愈合，且已連續(xù)3 個(gè)月無愈合跡象者被認(rèn)定為骨折不愈合，即骨不連。骨不連是骨科治療的常見嚴(yán)重并發(fā)癥，骨折術(shù)后的發(fā)病率為1%～12.5%[2]，如果不能及時(shí)處理，將給患者肢體功能帶來長期障礙，甚至殘疾。因骨延遲愈合、骨不連的危險(xiǎn)因素多元化，故無統(tǒng)一的治療方法，大多學(xué)者采用更換或增加內(nèi)固定及開放性植骨，需大范圍地剝離骨膜及周圍軟組織，又一次破壞了骨折端周圍的血運(yùn)[3-4]，故創(chuàng)傷大，痛苦增加、感染及排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增高。對于內(nèi)固定物仍有效、骨缺損不嚴(yán)重的骨延遲愈合、骨不連，越來越多的外科醫(yī)師嘗試采用微創(chuàng)、簡單的方法來治療，本文對骨延遲愈合、骨不連的微創(chuàng)治療作一綜述。

1 骨延遲愈合、骨不連微創(chuàng)治療的歷史回顧

1869 年，Gougeon 首先在家兔身上研究骨髓的成骨功能[5]。Connolly 等[6]首先使用自體骨髓作為骨移植的替代物，通過局部注射來治療脛骨骨不連，取得了比較理想的效果。1967 年前蘇聯(lián)學(xué)者最先報(bào)道了應(yīng)用金黃色葡萄球菌類毒素聯(lián)合抗菌素防治四肢開放性骨折感染[7]。Gruber 等[8]于1988 年報(bào)道富血小板血漿中含有多種生長因子，其在骨生長的早期階段發(fā)揮了重要作用，有助于提高骨組織的生長能力，F(xiàn)ujimori[9]采用PRP（即富血小板血漿）聯(lián)合自體骨的移植來治療兔脛骨缺損，發(fā)現(xiàn)PRP 可以加快骨組織的生成。隨著分子生物學(xué)及微創(chuàng)技術(shù)的快速發(fā)展，越來越多的生物學(xué)方法開始應(yīng)用于骨延遲愈合、骨不連患者。

2 骨延遲愈合、骨不連的微創(chuàng)治療方法

隨著微創(chuàng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展及對骨折端生物學(xué)環(huán)境的重視，臨床上出現(xiàn)多種微創(chuàng)手術(shù)治療骨延遲愈合、骨不連。主要有金葡素注射、富血小板血漿注射、自體骨髓移植、間充質(zhì)干細(xì)胞移植、內(nèi)鏡下及經(jīng)皮微創(chuàng)植骨術(shù)等。各微創(chuàng)技術(shù)在治療骨延遲愈合、骨不連中各有優(yōu)點(diǎn)及局限性，可單獨(dú)或者聯(lián)合使用，不僅豐富了治療手段，而且使臨床療效得到很大提升。

2.1 金葡素注射

金葡素注射液是從金黃色葡萄球菌代謝產(chǎn)物中提取的一種無菌性淡黃或無色澄明液體，屬國家一類新藥［（94）衛(wèi)藥證字S-08 號(hào)］[7]。它的主要組成成分為多種蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸等活性物質(zhì)[10-11]，能促進(jìn)退變及損傷周圍毛細(xì)血管的大量形成，改善其微循環(huán)，同時(shí)加快血腫的機(jī)化及促進(jìn)骨痂的生成。局部注射能激活機(jī)體的免疫反應(yīng)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的形成，抑制破骨細(xì)胞的產(chǎn)生，從而達(dá)到促進(jìn)骨修復(fù)重建的目的。

在骨科臨床上，金葡素的局部注射療法主要運(yùn)用于治療骨不連方面等[12]，多采用C 臂機(jī)透視下進(jìn)行穿刺骨延遲愈合、骨不連部位，穿刺針穿過骨皮質(zhì)層入骨髓腔，回抽無回血后，注入金葡素，通過不同部位骨不連的臨床觀察，獲得滿意的臨床效果[13]。但金葡素注射液作為一種復(fù)合生物制劑，其使用劑量應(yīng)嚴(yán)重控制，否則易造成機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂及一系列慢性疾病[14]。

2.2 富血小板血漿注射

富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP），是利用自身血液制作的富含血小板的高濃度血漿，PRP 包括TGF- 、PDGF、PF4、IL-1、IGF、骨鈣素、骨連接蛋白、纖維連接蛋白及纖維蛋白原等活性因子，能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化[15]，故其為骨延遲愈合、骨不連的患者提供了另一種選擇。

趙子春等[16]對富血小板血漿治療股骨干缺血萎縮型骨不連進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，對照組使用常規(guī)的手術(shù)方法，試驗(yàn)組采用常規(guī)手術(shù)+局部注射PRP，結(jié)果顯示試驗(yàn)組骨不連愈合率明顯高于對照組，骨不連愈合時(shí)間顯著低于對照組。但有學(xué)者認(rèn)為，單獨(dú)使用PRP 對骨折愈合無促進(jìn)和改善作用，聯(lián)合自體骨植骨時(shí)才能促進(jìn)骨折愈合[17]。高怡加等[18]通過Meta 分析評(píng)價(jià)PRP 治療骨不連的效果，共納入5 個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果為富血小板血漿聯(lián)合植骨不僅能提高骨不連的骨愈合率，而且能縮短骨不連的骨愈合時(shí)間。但對于PRP 治療骨延遲愈合、骨不連的長期療效仍有待進(jìn)一步的研究。

2.3 自體骨髓移植

自體紅骨髓內(nèi)含有大量的骨祖細(xì)胞,具有成骨能力[19-20]。近年來，自體骨髓移植被越來越多地用于治療骨不連[21]。目前，臨床上有很多骨髓干細(xì)胞移植治療骨不連的報(bào)道，如Guimaraes 等[22]用骨髓移植治療19 名股骨髓內(nèi)釘治療失敗的骨不連患者取得良好療效。陳克偉等[23]對60 例脛骨中下段骨折術(shù)后骨延遲愈合或骨不連患者，隨機(jī)分為經(jīng)皮自體骨髓移植治療組和自體髂骨植骨組，通過觀察骨折愈合率、愈合時(shí)間及并發(fā)癥等情況，得出經(jīng)皮自體骨髓移植療效確切，且并發(fā)癥發(fā)生率低。但該方法仍存在一定局限性，如局部注射時(shí)易向四周擴(kuò)散，局部組織有效濃度難以維持，仍有待進(jìn)一步的研究。同時(shí)自體骨髓的來源有限，且單純自體骨髓的移植無橋接骨折端、填補(bǔ)較大骨缺損及維持一定生物力學(xué)等作用，并不能代替自體骨移植。

2.4 間充質(zhì)干細(xì)胞移植

人間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是成人多能干細(xì)胞，因其廣泛存在于人體組織中，在體外可迅速增殖以及潛在的成骨潛力成為移植的重要選擇[24-25]。骨髓腔中的MSCs 作為一種多能干細(xì)胞，是成骨細(xì)胞的體內(nèi)來源。間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖能力決定著成骨分化能力[26]。干細(xì)胞可通過全身靜脈注射、局部注射等方式進(jìn)行移植來治療骨不連[27]。全身靜脈注射移植方法難以保證干細(xì)胞在骨不連區(qū)域募集的數(shù)量，目前僅有少量的相關(guān)研究。骨不連局部注射操作相對簡單，便于多次重復(fù)移植，以保證移植MSC 細(xì)胞數(shù)量；局部相對穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境較之于全身靜脈注射更為安全。張中禹等[28]采用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨折延遲愈合或不愈合患者69 例，在C 臂機(jī)下將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞采取多點(diǎn)少量的辦法注射到骨折延遲愈合或不愈合部位，每月注射1 次，共注射3次。通過觀察X 線片骨折愈合情況，得出自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療骨折延遲愈合或不愈合能加速骨折愈合的結(jié)論。

無論是動(dòng)物研究還是臨床研究都對移植干細(xì)胞在治療骨不連和骨缺損方面的價(jià)值給予肯定，但仍存在一些問題，如怎樣快速獲得用于移植的足夠數(shù)量且具有生物活性的MSC仍是一個(gè)技術(shù)難題。隨著生物材料以及干細(xì)胞基礎(chǔ)研究方面的發(fā)展，MSC移植在骨不連移植方面將具有更為廣闊的前景。

2.5 內(nèi)鏡下植骨

內(nèi)鏡下植骨的優(yōu)勢在于：可以定位更準(zhǔn)確，更直觀地探查病灶部位，進(jìn)行骨折端的清理，去除大部分瘢痕及硬化骨，并且確保植骨位置的準(zhǔn)確性。Kim 等[29]通過在內(nèi)鏡下單純植入自體骨于骨不連斷端來治療肱骨及股骨骨不連共8例，其中有6 例獲得了骨愈合。國內(nèi)也有學(xué)者運(yùn)用椎間盤鏡下微創(chuàng)植骨治療股骨、脛骨骨折術(shù)后骨不連[30]，在椎間盤鏡下可觀察到骨不連局部的情況。術(shù)中刮除骨折端局部的纖維增生組織，咬除硬化骨，新鮮化骨折端，并將自體髂骨修剪后植入骨折端。也有學(xué)者[31]采用關(guān)節(jié)鏡下可注射組織工程骨治療關(guān)節(jié)周圍骨折骨不連，取關(guān)節(jié)內(nèi)骨折骨不連患者6例，通過臨床隨訪，均獲得滿意的臨床效果。

內(nèi)鏡下去除疤痕、硬化骨并微創(chuàng)自體骨植骨是一種很有前途的治療方法。但此項(xiàng)技術(shù)需具有內(nèi)鏡設(shè)備，臨床醫(yī)師要有一定內(nèi)鏡基礎(chǔ)，需要一定成長曲線，在基層醫(yī)院開展有一定難度。

2.6 微創(chuàng)定點(diǎn)經(jīng)皮植骨

骨移植是治療骨延遲愈合、骨不連的最常用的方法[32]，其中自體骨的移植更被認(rèn)為是骨延遲愈合、骨不連治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”[33]。傳統(tǒng)開放性髂骨取骨、植骨具有創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、費(fèi)用高等缺點(diǎn)，故有的學(xué)者[34]運(yùn)用自制微創(chuàng)定點(diǎn)取骨器透視下進(jìn)行髂后棘的微創(chuàng)取骨，結(jié)合微創(chuàng)精準(zhǔn)植骨來治療股骨、脛骨術(shù)后骨延遲愈合或骨不連，在C 臂機(jī)透視下確定植骨位置，以定位針為中心切開皮膚0.8 ～1.0 cm，在C 臂機(jī)透視下，使用環(huán)鋸去除纖維組織和硬化骨，并用刮勺刮除骨髓腔及骨折斷端的瘢痕組織以達(dá)到骨折端“新鮮化”，將微創(chuàng)取骨器取出的骨塊沿導(dǎo)針精準(zhǔn)植入骨缺損處，并將植骨塊壓實(shí)，通過16 例隨訪觀察，獲得滿意的臨床效果。

微創(chuàng)經(jīng)皮植骨技術(shù)要求不高，在基層醫(yī)院易于開展。但該術(shù)式也有其局限性，不能適用于所有骨延遲愈合、骨不連患者，如感染性骨不連、大段骨缺損性骨不連等。

3 小結(jié)與展望

隨著生物學(xué)及微創(chuàng)技術(shù)的快速發(fā)展，為骨延遲愈合、骨不連的微創(chuàng)治療提供了新的機(jī)遇，各種微創(chuàng)新方法層出不窮。無論金葡素、富血小板血漿的注射、自體骨髓及間充質(zhì)干細(xì)胞的移植，還是內(nèi)鏡及微創(chuàng)經(jīng)皮植骨，均為改變骨折端的生物學(xué)環(huán)境來促進(jìn)骨折愈合，相比于傳統(tǒng)手術(shù)，具有創(chuàng)傷小、出血少、操作簡單的優(yōu)點(diǎn)，可單獨(dú)使用，也可聯(lián)合使用，且取得了一定的臨床療效。然而，骨延遲愈合、骨不連的微創(chuàng)治療適應(yīng)證相對較窄，主要適用于一些力學(xué)穩(wěn)定性良好、骨缺損不嚴(yán)重的四肢長骨骨折術(shù)后骨延遲愈合及萎縮型骨不連，包括股骨、脛骨、肱骨及尺橈骨，同時(shí)推薦用于骨延遲愈合期，能提高骨折愈合率。

骨延遲愈合、骨不連的微創(chuàng)治療的展望：隨著微創(chuàng)技術(shù)、生物學(xué)及組織工程學(xué)的快速發(fā)展，越來越多的微創(chuàng)治療方法必將運(yùn)用于臨床，為骨折延遲愈合、骨不連的微創(chuàng)治療提供了新的機(jī)遇。