熱性驚厥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

章靜靜，鐘建民

(江西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006)

熱性驚厥(febrile seizure，F(xiàn)S)是嬰幼兒常見的急癥疾病之一，也是嬰幼兒驚厥最常見的原因。FS發(fā)生機(jī)制未被完全闡明，目前認(rèn)為主要是由發(fā)熱、發(fā)育腦、遺傳易感性三方面因素相互作用所致。本文對發(fā)熱、炎癥反應(yīng)、遺傳因素、離子通道、其他等方面的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為FS的防治提供新的研究方向和治療靶點(diǎn)。

1 概述

根據(jù)2011年美國兒科學(xué)會(huì)(APP)標(biāo)準(zhǔn)[1]，熱性驚厥(febrile seizure，F(xiàn)S)的定義是發(fā)生于6個(gè)月至5歲嬰兒或兒童中，在發(fā)熱時(shí)(肛溫≥38.5 ℃，腋溫≥38 ℃)出現(xiàn)的驚厥發(fā)作，排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和其他原因所致的驚厥，既往也無熱驚厥病史。FS的發(fā)病率為2%～5%，多發(fā)生于發(fā)熱后24～48 h 內(nèi)。FS分為單純性FS和復(fù)雜性FS。單純性FS占70%～80%[2]，預(yù)后良好，但反復(fù)、長時(shí)間的發(fā)作卻可能導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)損傷。目前，已經(jīng)證實(shí)FS與海馬損傷以及顳葉癲癇密切相關(guān)，也是某些特殊癲癇綜合征，特別是熱敏性癲癇如Dravet綜合征的早期表現(xiàn)，F(xiàn)S患兒最終有2%～7%的病例可轉(zhuǎn)變?yōu)榘d癇[3]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 發(fā)熱及感染

FS是指發(fā)熱引起的驚厥，其中發(fā)熱包含發(fā)熱程度(溫度高低)和是否感染發(fā)熱。FS發(fā)病機(jī)制的研究，主要依賴于動(dòng)物試驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)分析。目前FS的動(dòng)物模型主要分為兩大類，一類是采用熱水浴或加熱室等物理的方法使大鼠體溫升高來誘導(dǎo)驚厥；另一類是使用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)或紅藻氨酸(kainic acid,KA)模擬感染引起發(fā)熱來誘導(dǎo)驚厥的模型。而這兩類動(dòng)物模型分別證實(shí)了溫度及感染對發(fā)生FS的影響。FS的發(fā)生與呼吸性堿中毒有關(guān)，其可能的機(jī)制是隨著體溫的升高引起機(jī)體的過度通氣，導(dǎo)致CO2濃度降低而出現(xiàn)呼吸性堿中毒，呼吸性堿中毒又通過對鈣離子的調(diào)節(jié)等增加未成熟大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性，從而誘發(fā)驚厥[4-5]。另外，BARRETT等[6]認(rèn)為，迷走神經(jīng)上瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(the heat-sensitive transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1)的激活與FS產(chǎn)生的呼吸性堿中毒有關(guān)，TRPV1的激活可能增加未成熟嚙齒動(dòng)物對FS的易感性。

另外，大量文獻(xiàn)[2，7-8]指出，感染是FS發(fā)病的主要誘因，大多數(shù)感染是以病毒感染為主，有些特異性感染所致的發(fā)熱，如人類皰疹病毒-6感染，可增加FS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。TANUMA等[9]通過對腦脊液氧化應(yīng)激標(biāo)志物8-羥基脫氧鳥苷酸(8-hydroxy-2-deoxyguanosine,8-OHdG)和乙酰-賴氨酸加合物(hexanoyl-lysine adduct,HEL)的研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)雜性FS患者8-OHdG明顯高于對照組，應(yīng)用氧自由基清除劑依達(dá)拉奉(edaravone)治療好轉(zhuǎn)后8-OHdG也明顯降低，提示感染后線粒體氧化應(yīng)激可能參與FS的發(fā)病。宋彩麗[10]選取2015年1月至2017年1月接受治療的128例感染所致小兒FS，發(fā)現(xiàn)FS的常見病因有上呼吸道感染(66.4%)、病毒性腸炎(10.94%)、支氣管炎(9.38%)、肺炎(7.81%)、皰疹性咽峽炎(5.47%)等。

2.2 炎癥反應(yīng)

作為發(fā)熱的內(nèi)源性致熱源的炎癥因子日益受到學(xué)者的重視。IL-1、IL-6等炎癥因子與FS密切相關(guān)[11]。當(dāng)機(jī)體感染時(shí)，外周血中的LPS可誘導(dǎo)促炎因子及抗炎因子的分泌，這些因子能激活環(huán)氧-2(cyclo-oxygen-ase,COX-2)，增加前列腺素E2的產(chǎn)生，誘導(dǎo)發(fā)熱。這些炎癥性因子同時(shí)也可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生，調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和大腦神經(jīng)元的興奮性，影響突觸傳遞，促使驚厥的發(fā)生[12]。

1990年，HELMINEN等[13]首次報(bào)道FS患兒外周血IL-1β水平升高；隨后通過給14 d幼鼠注射低劑量的KA和LPS建立的小鼠FS模型研究也進(jìn)一步證實(shí)大腦溫度的升高可促使周圍和中樞單核細(xì)胞合成IL-1β，使其水平升高，并發(fā)現(xiàn)敲除IL-1受體1型(IL-1R1)的小鼠更加耐受FS的發(fā)生[14]。KIM等[15]研究顯示,促炎因子IFN-γ、IL-6、IL-8和抗炎因子IL-10、IL-1Ra的血清水平在FS患兒中明顯增高；另外，與單純發(fā)熱組患兒對照，F(xiàn)S患兒血清IL-1Ra的水平更高，提示作為抗炎因子的IL-10、IL-1Ra可能在縮短驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間或預(yù)防FS發(fā)作中發(fā)揮潛在作用，因此，這些因子可能成為日后預(yù)防FS的治療靶點(diǎn)。KWON等[16]通過Meta分析,顯示在4種不同炎癥因子(IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α)中，中樞IL-1β和血清IL-6水平與FS顯著相關(guān)。目前對于IL-4與熱性驚厥相關(guān)性的研究較少。HA等[17]研究顯示,血清TNF-α血清水平較對照組顯著升高，血清IL-4水平有所升高，可能與反復(fù)驚厥發(fā)作和血乳酸水平相關(guān)，支持假設(shè)TNF-α參與了FS的發(fā)病機(jī)制，IL-4被認(rèn)為參與FS的發(fā)病機(jī)制。

2.3 遺傳

FS具有明顯的家族遺傳傾向，且存在多種遺傳模式，以常染色體顯性伴不完全外顯(大家系)占絕大多數(shù)、部分為多基因遺傳(小家系)。有一半的患兒有一級或二級親屬FS史，兄弟姐妹發(fā)生FS的概率為9%～22%，同卵雙胞胎較異卵雙胞胎更易同時(shí)發(fā)生FS[3]。部分FS患者無相關(guān)家族病史，屬于散發(fā)病例，還可能與環(huán)境因素有關(guān)。FS相關(guān)基因變異是FS發(fā)作的基本條件，但需要通過環(huán)境因素相互作用才會(huì)發(fā)病[8]。SAGHAZADEH等[18]經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn),11個(gè)染色體位點(diǎn)(FEB1-11)與FS相關(guān)，而且以人群為基礎(chǔ)的聯(lián)合研究中，在41個(gè)被調(diào)查的基因中14個(gè)與FS有關(guān)，促炎癥細(xì)胞因子IL-1β研究是最多的，而且是FS的易感基因。另外，在調(diào)查的36個(gè)基因中由16個(gè)可能與癲癇和FS共同相關(guān)，其中SCN1A、IL-1β、CHRNA4和GABRG2是最常見的基因，隨著分子遺傳學(xué)的研究進(jìn)展，越來越多的FS相關(guān)基因位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)[19]。抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid，GABA)的變化是驚厥發(fā)生的原因之一，突變的GABAA受體已被證明具有溫度依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)，提示具有GABAA受體基因突變的患者更易于產(chǎn)生FS[20]。WANG等[21]發(fā)現(xiàn)，基因H3K27(免疫相關(guān))，編碼二肽基肽酶-4(Dipeptidylpeptidase-4,DDP-4)，可通過甲基化水平來降低其表達(dá)從而達(dá)到增加DDP-4和IL-6的基因表達(dá)水平而對FS的發(fā)病產(chǎn)生影響。SUN等[22]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DDP-4基因可能為FS相關(guān)基因，并發(fā)現(xiàn)西他列汀(Sitagliptin，一種DDP-4的特殊酶抑制劑)可顯著降低IL-1β、TNF-α和IL-6的水平并減輕驚厥發(fā)作的嚴(yán)重程度。因此,DDP-4抑制劑可能是FS的一個(gè)可行的靶向治療選擇。FS與多種基因相關(guān)，而且與某些基因的多態(tài)性也密不可分，如IL-1、IL-4、IL-6基因等[12]。

2.4 離子通道

正常的離子通道功能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)，許多離子通道功能異常與FS相關(guān)。

2.4.1 電壓門控性鈉離子通道

VGSCs(voltage-gated sodium channels)是一類跨膜蛋白，能控制細(xì)胞的興奮性，主要影響動(dòng)作電位的去極化。由1個(gè)ɑ亞基和1個(gè)或多個(gè)β亞基組成，α亞基有9種不同的異構(gòu)體，由不同基因編碼(Nav1.1/SCN1A、Nav1.2/SCN2A、Nav1.3/SCN3A、Nav1.4/SCN4A、Nav1.5/SCN5A、Nav1.6/SCN8A、Nav1.7/SCN9A、Nav1.8/SCN10A、Nav1.9/CN11A)。β亞基有4種不同的異構(gòu)體，分別由不同的基因編碼(β1/SCN1B、β2/SCN2B、β3/SCN3B、β4/SCN4B)，其中Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.6位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中SCN3A僅在胎兒神經(jīng)組織中表達(dá)[23-25]。2017年，我國郭嘉誠等[26]發(fā)現(xiàn),SCN1A基因突變與家族性FS的發(fā)病有關(guān)，電壓門控鈉離子通道ɑ亞基電壓感受器(S4)及離子通道孔道(S5-S6)外區(qū)突變可能是引起表型相對較輕的單純性FS的重要原因。THOMAS等[27]研究顯示，發(fā)熱可以使位于小鼠海馬和皮層神經(jīng)元軸突起始段的Nav1.2門控速率和負(fù)激活增加，神經(jīng)元的興奮性增高，導(dǎo)致FS的發(fā)生。另外SCN3A基因與SCN1A及SCN2A的位置相近，亞細(xì)胞定位于神經(jīng)元的胞體和樹突，但是目前SCN3A突變是否與熱性驚厥相關(guān)仍有爭議[28-29]。

2.4.2 電壓門控性鉀通道(Kv)

Kv的跨膜區(qū)由S1—S6跨膜肽段組成，每個(gè)跨膜肽段代表1個(gè)α亞單位，之間是通過非共價(jià)鍵連接成通道。KCNQ屬于Kv家族，家族中有5個(gè)成員(KCNQ1-5)，其中KCNQ2-5在中樞神經(jīng)系統(tǒng)高表達(dá)[24-25]。KCNQ2和KCNQ3的基因分別編碼Kv7.2和Kv7.3,有研究顯示其突變可引起M電流的改變，M電流可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的電興奮性，可引起家族性的新生兒驚厥，同時(shí)研究進(jìn)一步探尋KCNQ2的多態(tài)性是否能成為預(yù)示FS易感性的標(biāo)志，結(jié)果卻是否定的[30]。由于Kv與中樞神經(jīng)系統(tǒng)電活動(dòng)之間存在密切聯(lián)系，對Kv的研究將有助進(jìn)一步深入認(rèn)識FS和離子通道病之間的關(guān)系。

2.4.3 鈣離子通道

RADZICKI等[31]通過動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，L型Ca2+通道Cav1.2與熱敏相關(guān)，且使用其抑制劑尼莫地平可以降低大鼠FS發(fā)作的頻率和持續(xù)時(shí)間，從而提出FS干預(yù)的新方向。

2.5 其他

有研究[32]顯示,有些疫苗如麻腮風(fēng)、百白破、13價(jià)肺炎鏈球菌聯(lián)合疫苗等可能會(huì)增加FS的風(fēng)險(xiǎn)，其原因可能是接種后引起發(fā)熱，而導(dǎo)致驚厥，而非直接對大腦有所影響。FS原則上無預(yù)防接種禁忌，疫苗接種可明顯降低相關(guān)傳染病的發(fā)生率及病死率，但是患有遺傳性癲癇綜合征的兒童容易癲癇發(fā)作，這些兒童應(yīng)避免接種某些疫苗[29]。還有研究[33-34]認(rèn)為，微量元素(鐵、鋅、鎂)缺乏及胚胎期和圍生期異常與FS的發(fā)生相關(guān)。

3 展望

近年來關(guān)于FS發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究，有了新的認(rèn)識，為進(jìn)一步揭示FS的發(fā)生提供了新的思路和線索。但因?yàn)镕S的發(fā)病因素復(fù)雜，有些因素尚缺乏直接證據(jù)，有待今后更加深入的研究。