楚 寶，何偉亮，王賀波

缺血性腦卒中是常見的卒中類型，占我國腦卒中發(fā)病類型的69.6%～70.8%，具有很高的發(fā)病率、致殘率、病死率和復(fù)發(fā)率[1]。研究表明，抗血小板治療可降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率，阿司匹林是缺血性腦卒中預(yù)防及治療中不可或缺的藥物[2-3]，然而，仍有30%左右的卒中患者在應(yīng)用阿司匹林治療期間出現(xiàn)新發(fā)腦缺血事件[4]。隨后多種新型的且較安全有效的抗血小板藥物以及聯(lián)合治療應(yīng)運(yùn)而生。明確主要抗血小板藥物的作用，為患者選擇合適的方案，可使患者得到最佳獲益。因此，本文就抗血小板治療在預(yù)防缺血性腦卒中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 血小板在缺血性腦卒中的作用

血管內(nèi)皮受損時(shí)，會導(dǎo)致血小板和凝血酶的激活?；罨难“遽尫懦龆喾N化學(xué)底物，如二磷酸腺苷、血清素和血栓素A2(Thromboxane A2，TXA2)，可形成正反饋，進(jìn)一步激活更多血小板[5]。活化的血小板在其膜上表達(dá)組織因子，產(chǎn)生促凝作用，從而進(jìn)一步在膜上形成凝血酶。凝血酶作用于血液循環(huán)中的纖維蛋白原并產(chǎn)生纖維蛋白，導(dǎo)致血凝塊形成，最終血栓逐漸生成并形成堵塞。

2 常見的抗血小板藥物及其研究進(jìn)展

2.1 阿司匹林 阿司匹林不可逆地抑制環(huán)加氧酶1(Cyclooxygenase-1，COX-1)，進(jìn)而阻斷了TXA2生成，從而減少血小板聚集。在所有的抗血小板藥物中，阿司匹林是預(yù)防卒中應(yīng)用最廣泛且最具經(jīng)濟(jì)效益的藥物。大量的研究證據(jù)證實(shí)了阿司匹林在缺血性腦卒中急性期治療、一級和二級預(yù)防中的地位[6]。我國腦卒中診治指南[7]推薦，未行靜脈溶栓及血管內(nèi)治療的缺血性卒中患者，急性期盡早給予阿司匹林150～300 mg/d治療，急性期后可改為預(yù)防量(50～300 mg/d)；溶栓治療患者在溶栓結(jié)束后24 h開始使用。Baigent等[8]分析了16項(xiàng)共納入17 000例患者的缺血性腦卒中預(yù)防實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，阿司匹林使腦卒中復(fù)發(fā)率降低22%，且不會顯著增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。

阿司匹林最常見的不良反應(yīng)是胃腸道出血和消化不良。其他不良反應(yīng)還包括頭痛、眩暈、耳鳴、惡心、皮下瘀斑和顱內(nèi)出血等。由于使用阿司匹林可能出現(xiàn)支氣管痙攣、血管神經(jīng)性水腫或尿路感染及Reye綜合征，對非甾體類抗炎藥過敏以及哮喘、鼻炎和鼻息肉的患者或患有病毒感染的兒童和年輕人禁用阿司匹林[9]。雖然目前臨床醫(yī)生對懷孕期間阿司匹林的使用尚未達(dá)成一致，但均不推薦孕期使用該藥物。阿司匹林可穿越胎盤對胎兒產(chǎn)生致畸作用。因此，美國心臟及卒中協(xié)會(American Heart Association/American Stroke Association,AHA/ASA)僅建議在妊娠中期和妊娠晚期使用低劑量阿司匹林[10]。此外，產(chǎn)后女性服用阿司匹林也應(yīng)該謹(jǐn)慎，因?yàn)楦邉┝康陌⑺酒チ謺?dǎo)致母乳中含有水楊酸鹽，導(dǎo)致胎兒代謝性酸中毒和胃腸道出血[11]。

目前，研究表明，一些患者對阿司匹林治療的效果不佳，阿司匹林抵抗可能是主要因素[12]。Hovens等[13]基于42項(xiàng)研究的綜合評估發(fā)現(xiàn)，阿司匹林抵抗的平均發(fā)生率為25%。Yi等[14]對大動脈粥樣硬化或小血管閉塞所致的卒中患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明，與阿司匹林敏感患者相比，約24.8%的患者具有一定程度的阿司匹林抵抗，這導(dǎo)致缺血性卒中復(fù)發(fā)率和死亡率難以降低。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗與糖尿病和高水平低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)之間存在一定的相關(guān)性。在患有糖尿病和高LDL水平的患者中，高脂血癥會導(dǎo)致異前列腺素水平的增加，異前列腺素可在不使用COX酶的情況下激活花生四烯酸，導(dǎo)致阿司匹林失活。其他因素也可能導(dǎo)致阿司匹林抵抗。例如，小腸的中性pH導(dǎo)致阿司匹林脫乙酰化成水楊酸，更容易使阿司匹林失活[15]。同時(shí)使用阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑將降低阿司匹林的抗血小板活性[16]。

2.2 氯吡格雷 氯吡格雷具有與阿司匹林不同的抗血小板機(jī)制。氯吡格雷是一種無活性的前體物質(zhì)，其通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸被肝細(xì)胞色素P450水解，從而產(chǎn)生活性物質(zhì)，發(fā)揮抗血小板作用。氯吡格雷一旦被激活，將不可逆地與位于血小板膜上的二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate，ADP)受體P2Y12結(jié)合[17]。這一過程阻止了ADP與血小板結(jié)合，從而抑制血小板活化和血栓形成。氯吡格雷與阿司匹林預(yù)防缺血性事件 (Clopidogrel versus.aspirin in patients at risk of ischaemic event，CAPRIE) 研究比較了75 mg/d氯吡格雷與325 mg/d阿司匹林對缺血性腦卒中的預(yù)防效果，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷療效優(yōu)于阿司匹林，可進(jìn)一步下降缺血性事件的發(fā)生，奠定了氯吡格雷在缺血性腦卒中治療及預(yù)防中的地位[18]。中國急性缺血性腦卒中診治指南2018[7]推薦對阿司匹林不能耐受的患者，口服75 mg/d氯吡格雷用于預(yù)防缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)。研究表明，在治療開始后1 d內(nèi)，當(dāng)患者計(jì)劃進(jìn)行血管內(nèi)再通時(shí)，常常給予300或600 mg的負(fù)荷劑量以加速發(fā)揮其抗血小板作用[19]。系統(tǒng)性出血是氯吡格雷常見的并發(fā)癥，其他并發(fā)癥包括頭痛、關(guān)節(jié)疼痛、鼻衄和皮膚刺激癥狀。肝臟疾病、哺乳期或存在病理性出血都是氯吡格雷應(yīng)用的禁忌證[20]。對于患有胃食管反流病的缺血性腦卒中患者，應(yīng)當(dāng)使用H2受體阻滯劑或泮托拉唑，而不推薦使用質(zhì)子泵抑制劑。因?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑會使參與氯吡格雷激活的細(xì)胞色素P450失活，從而影響氯吡格雷的藥效[21]。

2.3 替格瑞洛 與氯吡格雷類似，替格瑞洛通過抑制P2Y12受體，抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集。研究表明，當(dāng)患者的抗血小板藥物從氯吡格雷更換為替格瑞洛時(shí)，血小板聚集的抑制率更高[22]。血小板抑制和患者預(yù)后研究(Study of platelet inhibition and patient outcomes，PLATO)是比較替格瑞洛與氯吡格雷療效的標(biāo)志性隨機(jī)對照試驗(yàn)。該試驗(yàn)針對18 624例患者，其中1 152例患者有中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作(Transient ischemic attack，TIA)病史，比較服用替格瑞洛(180 mg負(fù)荷劑量，然后90 mg，2次/d)與氯吡格雷(300～600 mg負(fù)荷劑量，然后75 mg，1次/d)的作用，結(jié)果顯示,替格瑞洛缺血性事件復(fù)發(fā)率較氯吡格雷低，但出血性事件兩者間未見明顯差異，替格瑞洛血管性死亡的主要終點(diǎn)事件要低于氯吡格雷[23]。國內(nèi)阿司匹林或替格瑞洛治療急性卒中或TIA及預(yù)后研究[24](Acute stroke or transient ischemic attack treated with aspirin or ticagrelor and patient outcomes，SOCRATES)顯示,單用替格瑞洛對比阿司匹林雖然在大動脈粥樣硬化和亞洲人群亞組分析顯示出更好的減輕卒中癥狀的趨勢，但總體人群中未能證實(shí)替格瑞洛經(jīng)典藥物(阿司匹林或氯吡格雷)可更好地降低心腦血管事件發(fā)生率。最近，一項(xiàng)針對輕型缺血性卒中(NIHSS≤3)或有中高危卒中風(fēng)險(xiǎn)的TIA患者的PRINCE研究[25]發(fā)現(xiàn),替格瑞洛組與氯吡格雷組臨床療效終點(diǎn)無顯著差異，但替格瑞洛組患者不良事件更多，依從性更差，停藥率更高，主要原因歸因于呼吸困難和鼻衄。此外，《2018AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》中不推薦將替格瑞洛(相較于阿司匹林)應(yīng)用于輕型卒中患者的急性期治療[10]。

2.4 西洛他唑 西洛他唑通過抑制磷酸二酯酶3的產(chǎn)生，促進(jìn)血小板環(huán)磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate，cAMP)增加，進(jìn)而抑制血小板聚集[26]。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，西洛他唑比氯吡格雷和低劑量阿司匹林對腦卒中復(fù)發(fā)更有效[27]。西洛他唑預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中(Cilostazol stroke prevention study，CSPS)試驗(yàn)研究通過比較西洛他唑與安慰劑，證實(shí)了其預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中的療效[28]。隨后進(jìn)行的CSPS-2試驗(yàn)比較西洛他唑與阿司匹林81 mg，觀察到西洛他唑組卒中復(fù)發(fā)率較阿司匹林組患者下降。該實(shí)驗(yàn)表明，西洛他唑在預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中方面優(yōu)于阿司匹林[29]。但是，上述研究是在亞洲人群中進(jìn)行的，因此應(yīng)當(dāng)在亞洲以外人群進(jìn)一步研究證實(shí)?？寡“逅幬飳ψ渲蓄A(yù)防的系統(tǒng)評價(jià)顯示，與安慰劑相比，使用西洛他唑?qū)⑹鼓X梗死復(fù)發(fā)率降低47%，與阿司匹林相比，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)降低71%[30]。此外，一項(xiàng)關(guān)于西洛他唑和阿司匹林在腦卒中二級預(yù)防療效比較的Meta分析表明，西洛他唑可以有效抑制顱內(nèi)動脈狹窄的進(jìn)展，與阿司匹林比較，西洛他唑不僅有抗血小板聚集的作用，而且有增加頸動脈和顱內(nèi)動脈血供的作用[31]。不良反應(yīng)主要包括頭暈、頭痛、心悸、皮疹、惡心、嘔吐，偶有消化道出血等。

2.5 雙嘧達(dá)莫 雙嘧達(dá)莫通過抑制腺苷再攝取和磷酸二酯酶進(jìn)而抑制血小板聚集。研究表明，雙嘧達(dá)莫還可以通過抑制白三烯產(chǎn)生間接抗炎的效果，尤其是在和阿司匹林作為合劑使用時(shí)療效良好[32]。歐洲卒中預(yù)防研究-2(Application of the findings of the European stroke prevention study 2，ESPS-2)進(jìn)行了多種藥物對比試驗(yàn)，主要是阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、阿司匹林-雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療和安慰劑的對比治療。與安慰劑相比，雙嘧達(dá)莫使復(fù)發(fā)性卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低了16%，但該研究沒有對阿司匹林和雙嘧達(dá)莫單藥治療進(jìn)行直接比較[33]。雙嘧達(dá)莫的不良反應(yīng)較短暫，可有頭暈、頭痛、皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉和嘔吐等。

2.6 聯(lián)合用藥 近年來，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療在缺血性腦卒中預(yù)防中的應(yīng)用受到了極大的關(guān)注。AHA/ASA發(fā)布的卒中和TIA二級預(yù)防指南指出，對于因顱內(nèi)大動脈重度狹窄導(dǎo)致的近期(30 d以內(nèi))發(fā)生過卒中或TIA患者，可應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合75 mg/d氯吡格雷并持續(xù)90 d；對于缺血性小卒中或TIA患者，在發(fā)病24 h內(nèi)，可應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療，并持續(xù)90 d[10]。在高風(fēng)險(xiǎn)患者急性腦卒中或TIA后應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷與單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷(Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischemic attack in high-risk patients,MATCH)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，療效終點(diǎn)沒有顯著差異，但聯(lián)合治療組危及生命的出血幾率增加1.3%[34]。然而，最近一項(xiàng)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單獨(dú)治療急性非致殘性腦血管事件高危人群的研究(Colopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE)指出，對于NIHSS評分≤3分患者，發(fā)病1 d內(nèi)啟動雙聯(lián)抗血小板治療并維持21 d，可降低患者90 d內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[35]。新發(fā)TIA和輕型缺血性卒中患者血小板抑制治療(Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke trial，POINT)研究也得出了類似的結(jié)果，急性缺血性卒中發(fā)病12 h內(nèi)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板90 d會降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)會增加出血風(fēng)險(xiǎn)[36]。聯(lián)合用藥在疾病早期的30 d內(nèi)較后期31～90 d獲益較大。結(jié)果表明，聯(lián)合用藥對于高風(fēng)險(xiǎn)的TIA及小卒中患者而言具有降低疾病復(fù)發(fā)的幾率，且不會顯著增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。綜上，阿司匹林-氯吡格雷聯(lián)合用藥在早期及短期使用過程中，對某些特定的急性缺血性卒中患者有益，長期應(yīng)用可能會增加出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但根據(jù)CHANCE和POINT研究結(jié)果，30～90 d內(nèi)的療程是相對安全的。

3 總結(jié)

盡管抗血小板藥物在缺血性腦卒中預(yù)防中舉足輕重，但仍有許多疑惑有待解決?？寡“逅幬锏闹委熤?，阿司匹林和氯吡格雷對缺血性腦卒中患者的長期預(yù)防有效且耐受性良好，仍然是預(yù)防的基石。新的抗血小板藥物如替格瑞洛和西洛他唑等則需要更深入和更明確的指南用以指導(dǎo)臨床。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者情況靈活選用抗血小板藥物，綜合考慮獲益與患者出血等風(fēng)險(xiǎn)比，使腦卒中患者預(yù)防療效獲益最大化。