樊冬杰 曾彥博 杜奕奇

重癥急性胰腺炎(SAP)是一種起病快、病死率高的疾病，異常的胰酶激活在急性胰腺炎(AP)的初始、發(fā)生和后續(xù)發(fā)展過程中起到關鍵作用，如何抑制胰酶活性是SAP治療的重要靶點之一。因為SAP的發(fā)病機制復雜，病程長且病情多變，對于蛋白酶抑制劑在SAP中的療效、能否降低病死率等方面 ，不同研究間數(shù)據(jù)結(jié)果的差異較大。本文對蛋白酶類抑制劑在SAP治療中的藥理作用、臨床應用和不良反應作一綜述，為臨床應用該類藥物提供指導。

1 胰酶激活是SAP的發(fā)病機制

AP是消化內(nèi)科的常見疾病，其病因復雜，尤其是SAP的進展迅速，癥狀嚴重，可能導致單個器官功能障礙甚至逐漸發(fā)展為多器官功能衰竭(MODS,持續(xù)時間48 h以上)。AP中，5%～10%為SAP，30%～50%的SAP患者會死亡[1]。SAP的預后主要取決于器官衰竭和胰腺壞死的程度，合并感染者的預后極差[2-3]。

SAP的病理過程 ，目前普遍認為是由各種原因引起的腺泡細胞受損，無活性的胰蛋白酶原被激活，胰蛋白酶進一步激活彈性蛋白酶、激肽釋放酶、脂肪酶和磷脂酶A2，引發(fā)胰腺組織的自身消化，損傷過程中產(chǎn)生的多種炎性介質(zhì)，激活NF-κB等信號通路，導致“瀑布樣”放大效應，累及肺、腎等重要臟器，引起全身炎性反應綜合征(SIRS)，甚至MODS。

治療方面，SAP需聯(lián)合多個學科進行綜合治療，由于胰腺炎發(fā)病機制中胰酶的活化導致組織破壞是關鍵環(huán)節(jié)，基本的治療原則除了減少胰酶的釋放，對其活性的抑制也很關鍵，蛋白酶抑制劑基于該類機制已被廣泛應用于SAP的治療中。

2 胰蛋白酶抑制劑的作用

胰蛋白酶抑制劑的主要作用是抑制胰蛋白酶，以及糜蛋白酶產(chǎn)生生物學效果，同時可以阻斷胰蛋白酶原或者其他活性蛋白酶原的自身激活。除此之外,胰蛋白酶抑制劑可穩(wěn)定溶酶體膜、減少氧自由基、降低炎癥遞質(zhì)活性，并能延緩AP病情的進展，對SIRS癥狀的減輕和MODS的預防也可產(chǎn)生積極的影響[4]。臨床常用的蛋白酶抑制劑有烏司他丁、加貝酯、生長抑素、奧曲肽、萘莫司他等。

3 胰蛋白酶抑制劑治療SAP的臨床應用

3.1 烏司他丁 烏司他丁為一種糖蛋白，從健康男性的尿液中提取，可以有效地減弱胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等消化酶類發(fā)揮其生物學效應，還可以降低絲氨酸蛋白酶和粒細胞彈性蛋白酶、纖溶酶、透明質(zhì)酸酶、巰基酶等多種酶的活性。對氧自由基有明顯的清除作用，可減少炎性細胞因子的產(chǎn)生，并能增強溶酶體膜的穩(wěn)定性，減少生成溶酶體酶的量，對于心肌抑制因子(MDF)的生成具有明顯的抑制作用。Liu等[5]在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，烏司他丁通過作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)來減輕炎性反應。

國內(nèi)外關于烏司他丁治療AP的臨床研究[6-8]和meta分析[9-10]結(jié)果表明，烏司他丁治療SAP可以有效、快速地改善臨床癥狀，減輕炎性反應，預防胰腺炎由輕癥發(fā)展為重癥，減少并發(fā)癥和MODS的發(fā)生，降低病死率。近年來，對烏司他汀的作用機制有了進一步研究。Zhen等[11]的研究結(jié)果表明，烏司他丁治療攜帶MMP-2 C-1306T C/C 和MMP-9 C-1562T T/T基因型的患者比其他基因型患者的效果更好，這項研究啟示了烏司他丁的個體化治療前景。

因烏司他丁來源于人體，沒有免疫原性，故引起的不良反應相對較少。不良反應① 偶見粒細胞減少；② 少見皮膚紅、癢，血管炎性疼痛；③ 肝功能受損，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平升高等；④偶有惡心、嘔吐、腹瀉。上述不良反應均可在停藥后消失。

3.2 加貝酯 加貝酯為非肽類蛋白酶抑制劑，可抑制多種蛋白酶，如胰蛋白酶、激肽釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等的活性，有效防止由這些酶引起的病理改變。AP動物模型實驗證明，加貝酯可以通過抑制活化的胰蛋白酶減輕胰腺受損，降低血清淀粉酶水平，抑制脂肪酶活性，降低血清尿素氮水平。

對于加貝酯的療效各項研究結(jié)果的差異較大，一項隨機對照試驗(RCT)[12]結(jié)果顯示，相對于未應用蛋白酶抑制劑的SAP患者，高劑量加貝酯降低了手術干預和腹腔灌洗的必要性，改善了器官功能障礙和提高了SAP患者的存活率。2001年在意大利13家醫(yī)院進行的一項包括170例患者的多中心研究[13]結(jié)果表明，加貝酯未能顯著SAP提高患者的生存率。Heinrich等[14]進行的meta分析表明，加貝酯治療不能降低SAP患者的病死率和手術干預率。2014年日本的一項涉及17個RCT的meta分析[15]表明，加貝酯治療并不能明顯降低SAP患者的死亡風險。Wang等[16]的研究證實，加貝酯治療能減輕臨床癥狀和縮短病程，但不能降低MODS的發(fā)生風險和病死率。

加貝酯的不良反應：① 過敏(過敏性皮疹、面部潮紅，罕見過敏性休克)；② 心血管系統(tǒng)(偶見血壓下降)；③ 胃腸道不良反應(如嘔吐、腹瀉等)少見；④ 其他(如血管反應，偶見注射局部紅、腫、疼痛，可發(fā)生輕度淺表靜脈炎)。

3.3 生長抑素 血液中內(nèi)源性生長抑素含量較低，通過靜脈持續(xù)微量注射人工合成的生長抑素(環(huán)狀十四氨基酸肽)，可以減少胰腺的血流量，能夠有效地抑制胰腺的外分泌與內(nèi)分泌，并松弛Oddis括約肌、減活血小板活性因子。葛春林等[17]的研究結(jié)果表明，生長抑素可降低SAP的并發(fā)癥(胰腺囊腫、胰腺膿腫、胰瘺、腹腔內(nèi)出血)發(fā)生率，且明顯縮短患者的住院時間。華農(nóng)標等[18]比較了1993-2004年間的SAP治療方案，發(fā)現(xiàn)生長抑素的應用改善了臨床癥狀并降低了病死率。2013年Wang等[19]對306例SAP患者給予生長抑素治療1周，結(jié)果顯示，治療組較對照組急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHEⅡ)評分降低更顯著，同時降低血TNF-α和IL-6水平，并降低MODS的發(fā)生風險和病死率。

生長抑素的不良反應相對較少，主要有頭暈、面部潮紅；劑量較大時會出現(xiàn)惡心、嘔吐；低血糖。

3.4 奧曲肽 奧曲肽為人工合成的八肽衍生物，起到類似生長抑素的作用，對于胃酸、胰酶、胰高血糖素、胰島素等都有明顯的抑制作用，保護胰腺細胞膜。2006年Heinrich等[14]的meta分析顯示，奧曲肽不會降低手術干預率、病死率和并發(fā)癥發(fā)生率，對于SAP患者(A級)不推薦常規(guī)使用奧曲肽。Yang等[20]的研究結(jié)果表明，奧曲肽的應用可以減少循環(huán)中的細胞因子(IL-6和TNF-Q)，阻止SAP的進展。Wang等[21]對136例SAP患者的研究結(jié)果表明，應用奧曲肽能夠減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低APACHE Ⅱ評分。

奧曲肽的不良反應: ① 腹痛,腹瀉,惡心，胃腸脹氣，便秘；② 膽石癥，高血糖；③ 頭暈,頭痛；④ 注射部位紅腫、疼痛。

3.5 萘莫司他 萘莫司他是一種蛋白酶抑制劑，其相對分子質(zhì)量較小，能夠抑制多種酶如絲氨酸蛋白酶、胰蛋白酶、激肽釋放酶、凝血酶和血漿纖溶酶原等發(fā)生作用。由于抑制上述酶類可有利于胰腺炎和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等疾病的治療，目前萘莫司他被廣泛應用于亞洲地區(qū)。我國的萘莫司他臨床試驗已經(jīng)完成，但目前還未上市。

而在體外實驗中，萘莫司他對AP相關發(fā)病機制的抑制作用比加貝酯提高了數(shù)十倍甚至百倍之多。相關實驗研究[22]也發(fā)現(xiàn)，萘莫他司對AP的療效優(yōu)于加貝酯。Yamamoto等[23]對比了萘莫司他靜脈或動脈持續(xù)灌注治療AP的療效，發(fā)現(xiàn)其靜脈應用療效優(yōu)于或等于動脈灌注。萘莫司他應用于臨床較晚，目前關于該藥的臨床試驗較少，樣本量偏小，所以驗證其有效性需要更多的RCT。

萘莫司他可以產(chǎn)生多種不良反應：① 皮膚瘙癢、紅斑、皮疹等皮膚不良反應(發(fā)生率為1.7%)；② 胃腸道藥物反應如惡心、腹瀉(發(fā)生率為0.3%)，肝功能損傷，導致AST、ALT水平升高(發(fā)生率為0.5%)；③ 白細胞計數(shù)減少,血小板計數(shù)增多；④ 注射部位紅腫、疼痛；⑤ 胸部不適、頭痛等。

3.6 其他胰蛋白酶抑制劑 近年來不少研究者還在研發(fā)新型胰蛋白酶抑制劑，目前一部分制劑在動物實驗中的效果較好。

3.6.1 卡莫司他(camostat) 卡莫司他是一種口服蛋白酶抑制劑，除了抑制胰酶，還能減緩慢性胰腺炎的纖維化[24]，在日本被更多地應用于慢性胰腺炎的治療。

3.6.2 HWTI-mu1 HWTI-mu1是一種從蜘蛛毒液中分離出來的蛋白，具有強效的胰蛋白酶抑制作用，經(jīng)改造后降低了生物毒性，應用于小鼠SAP模型中取得了很好的療效[25]。

3.6.3 姜黃素 姜黃素是一種天然色素，可以從襄荷科植物姜黃、郁金、莪術等中提取，在大鼠的SAP模型中能夠通過抑制NF-κB和AP-1介導的炎性反應途徑，減輕組織損傷[26]。

4 總 結(jié)

胰蛋白酶抑制劑在SAP發(fā)病過程中的應用，可抑制胰酶分泌、活化，減緩胰腺發(fā)生病理性自身消化，其藥理作用也得到了深入的研究。之前胰蛋白酶抑制劑的應用有一些爭論，認為其雖能改善癥狀，但不能降低SAP的病死率，但通過對更多近年來的數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)烏司他丁和生長抑素及其類似物確實能夠降低病死率，同時能減輕癥狀和縮短住院時間，新型的胰蛋白酶抑制劑目前還需要更多的試驗數(shù)據(jù)證明其效果。以藥物保守治療為主，必要時輔以微創(chuàng)介入治療，可以提高SAP的治療效果。胰蛋白酶抑制劑的抗原性相對較弱，對人體毒性低，今后將研究與其他藥物的聯(lián)合治療，以最大程度地發(fā)揮療效。