黃信順，盧建勇，林英忠，劉伶，施瑩

(1廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，南寧 530021；2廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院)

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，主要包括心室重構(gòu)、神經(jīng)內(nèi)分泌因子激活、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等，病因很多，主要為冠心病,其次為擴張型心肌病、高血壓性心臟病、風濕性心臟瓣膜病、先天性心臟病及其他[1]。研究提示最近的生物學(xué)標志物如穿透素3(PTX3)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)，小分子核糖核酸(microRNA)、脂聯(lián)素(ANP)、P2X7嘌呤受體，生長分化因子-15、可溶性ST2、半乳糖凝集素3(Galectin-3)等均與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后密切相關(guān)，對心力衰竭的早期診斷、治療及預(yù)后評估有重要意義?，F(xiàn)就近年來心力衰竭的新型生物學(xué)標志物研究進展綜述如下。

1 PTX3

PTX3主要由血管細胞產(chǎn)生，如內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞，或像單核細胞、巨噬細胞這樣的血管炎癥細胞。研究發(fā)現(xiàn),在慢性心力衰竭患者中，PTX3高度表達，PTX3是在局部合成并釋放到循環(huán)中，能反映心血管系統(tǒng)的局部炎癥。在擴張型心肌病所致心力衰竭中，血清中的PTX3比健康對照組高,可作為預(yù)測預(yù)后的有用生物標記。Paeschke等[2]研究表明,PTX3在心肌炎中起保護作用。其參與心肌細胞保護的可能機制：①可直接對抗病毒感染：通過抑制心肌細胞中的病毒轉(zhuǎn)錄，直接對抗病毒感染，并防止炎癥反應(yīng)持續(xù)進展；②通過清除死亡壞死組織或凋亡細胞，消除繼發(fā)性病原體相關(guān)分子模式和伴隨損傷分子模式引起的心臟損傷[3]；③防止由受感染的細胞釋放病毒RNA和由死亡細胞釋放內(nèi)源性物質(zhì)，防止二次心肌損傷[2]；④與經(jīng)典補體途徑中識別亞單位的組成部分協(xié)同作用，促進凋亡細胞的清除，抑制自身免疫機制。因此，血漿PTX3是一種保護性炎癥因子，是慢性心力衰竭患者心臟事件的獨立預(yù)測因子[4]，可作為擴張型心肌病導(dǎo)致的慢性心力衰竭患者嚴重程度分層和預(yù)后的指標。PTX3在決定預(yù)后方面可能超過傳統(tǒng)的利鈉肽，兩項大型獨立臨床試驗(CORONA和GISSI-HF)發(fā)現(xiàn)，PTX3的增高與全因心血管病死率或住院期間心力衰竭惡化有關(guān)，而在調(diào)整了CRP或NT-proBNP后，PTX3 3個月內(nèi)的變化均與死亡事件有關(guān)。Matsubara等[5]研究表明，在射血分數(shù)正常的心力衰竭患者中，PXT3 仍可作為心力衰竭的獨立預(yù)測指標，但這些患者血液中的BNP濃度在正常范圍內(nèi)。Suzuki等[6]研究表明PTX3在壓力超負荷狀態(tài)下能促使左室功能惡化和舒張功能改變，可能成為壓力負荷過重下預(yù)防心臟重構(gòu)的治療靶點。

2 NLR

NLR結(jié)合了兩種白細胞細胞類型，是復(fù)合炎癥因子標志物，Avci等[7]研究表明，NLR與擴張型心肌病患者的嚴重程度及預(yù)后有關(guān)，預(yù)測嚴重慢性心力衰竭的NLR截斷值為2.25，有82%的靈敏度和65%的特異度(P<0.001)。NLR可作為心力衰竭的預(yù)后標志，其可能機制：①白細胞釋放促炎細胞因子，對心肌產(chǎn)生直接有害的影響，導(dǎo)致心室功能降低；②活化的中性粒細胞釋放多種蛋白水解酶，促進組織破壞；③ 間接增強交感神經(jīng)和腎素血管緊張素系統(tǒng)激活，導(dǎo)致心肌損傷[7]。NLR參與了炎癥、細胞外基質(zhì)重建和修繕過程。同時NLR還是預(yù)測房性和室性心律失常的良好指標[8]。因此，NLR可作為擴張型心肌病所致休克患者ICD植入的預(yù)后指標[9]。楊利娟等[10]研究表明，NLR隨患者NT-proBNP水平升高而升高，提示患者心功能較差，可作為心力衰竭患者心功能嚴重程度的評估指標，對DCM所致心力衰竭篩選及診斷有重要意義。

3 miRNA

miRNA是一種高度保守的非編碼小RNA，主要參與調(diào)控基因的表達及蛋白轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控，參與心肌炎的生理和病理過程，包括心臟發(fā)育、細胞凋亡及心肌肥大、纖維化和心力衰竭。研究表明，在心力衰竭發(fā)生發(fā)展進程中，miRNAs表達發(fā)生相應(yīng)變化，可作為靶點，診斷或評估擴張性心肌病所致心力衰竭患者的預(yù)后[11]。近年研究表明，miRNA-21、miRNA-146a、miRNA-1、miRNA-133、miRNA-208、miRNA-499等參與了心力衰竭的心臟細胞外基質(zhì)纖維化，病理性心肌細胞肥大及心肌細胞凋亡等過程。miRNA具有多種作用：①調(diào)節(jié)脂蛋白代謝及動脈粥樣硬化；②通過靶基因調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等多種信號通路,導(dǎo)致嚴重的心肌肥大，甚至心力衰竭；③ miR-451可通過miR-451-Myc通道的作用，使CD4+T細胞異常，進而導(dǎo)致調(diào)節(jié)細胞的激活和增殖[12]；④ miRNA-7可通過表皮生長因子受體2和膠原蛋白1受體結(jié)合，對心臟重塑起關(guān)鍵作用[13]。

miRNA-21可在成纖維細胞中高度表達，能通過ERK-MAP激酶活性增加，從而調(diào)節(jié)成纖維細胞的生長和生長因子的分泌，促進心肌纖維化和肥大，miRNA-21可通過蛋白激酶B(AKT)/mTOR通路激活并介導(dǎo)的路徑顯著抑制細胞自噬活性并減少細胞凋亡[14]；亦可通過調(diào)控抗凋亡基因B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)表達抑制心肌細胞凋亡。miRNA-133a可由心肌細胞分泌，與心內(nèi)膜炎癥和纖維化有關(guān)，是一種保護機制，限制了不良的心臟重建和保留心室功能，其可能機制：通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-1和TGF-β Ⅱ型受體誘導(dǎo)心房重塑及在心肌細胞和成纖維細胞體外誘導(dǎo)結(jié)締組織生長因子(CTGF)生成,可作為預(yù)測炎性擴張型心肌病(DCM)所致心力衰竭患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子[15]。與NT-proBNP相比，雖然單個miRNA心力衰竭診斷的靈敏度和特異度較低，但與NT-proBNP聯(lián)用可增加心力衰竭診斷的準確性?？赡苁切牧λソ呋颊吲R床診斷、治療干預(yù)甚至預(yù)后評估的一種新工具和手段[16]。

4 APN

APN是一種脂肪細胞衍生的細胞因子(脂肪因子)，在心臟的心肌細胞和結(jié)締組織細胞中合成，具有抗細胞凋亡、抗纖維化特性。研究表明，APN的循環(huán)水平較高與心力衰竭患者疾病的嚴重程度及病死率相[17]。研究表明，患者血清APN水平升高與心力衰竭嚴重程度、BNP呈顯著相關(guān)，從而升高的血清APN可作為潛在的心力衰竭患者臨床預(yù)后標記。Baltruniene等[18]研究表明，APN水平作為DCM和晚期心力衰竭患者的預(yù)后標記。APN具有多種效能：①通過脂肪組織合成并通過循環(huán)作用發(fā)揮心臟保護作用；②能抑制心肌細胞凋亡和TNF-α產(chǎn)生，調(diào)節(jié)心臟肥大信號；③能抑制CYR61誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞產(chǎn)生炎性細胞因子;④抑制內(nèi)皮細胞合成IL-8，抑制動脈粥樣硬化。

臨床研究證實，APN是具有促炎和抗炎雙重作用的免疫調(diào)節(jié)細胞因子，在DCM中有重要調(diào)節(jié)作用，其參與DCM的作用機制：①能抑制導(dǎo)致疾病進展關(guān)鍵的趨化因子/趨化因子受體和促炎細胞因子的上調(diào)；②可抑制心肌細胞中的NF-κB信號傳導(dǎo)及抗原特異性人類T細胞的擴增[19]；③與促炎性細胞因子TNF-α相關(guān)，能促進全身性炎癥。Baltruniene等[18]研究結(jié)果提示血清中的APN可能是心肌功能障礙的替代指標，與BNP和超聲心動圖聯(lián)用可提高DCM患者預(yù)后的預(yù)測能力。

5 P2X7嘌呤受體拮抗劑

P2X7受體是由幾乎所有免疫細胞類型(先天性和獲得性免疫包括淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞、嗜中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、樹突細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞)表達，亦存在于心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞中，P2X7受體的激活觸發(fā)了炎癥、自身免疫反應(yīng)及代謝反應(yīng)的發(fā)生，其激活與免疫反應(yīng)有關(guān)[20]，參與了免疫調(diào)節(jié)過程，增加了心血管事件的風險，可能與心功能不全有關(guān)。

擴張性心肌病的發(fā)生機制主要包括病毒感染、自身免疫及遺傳代謝等。P2X7受體在擴張性心肌病中發(fā)揮重要作用：①P2X7受體的復(fù)制可減少擴張型心肌病的肌肉乙酰膽堿受體亞型M2(M2AChR)，通過調(diào)節(jié)IL-1β和IL-17來調(diào)節(jié)自身的免疫應(yīng)答，加劇自身免疫反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[21]；②P2X7受體的激活通過增加誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)NLRP3炎癥小體組裝和IL-1β的釋放,抑制P2X7受體是自身免疫性心肌炎免疫抑制的有效步驟[22]。P2X7受體的產(chǎn)生受阻可緩解擴張型心肌病的發(fā)展。P2X7受體拮抗劑通過抑制心肌收縮而抑制自身免疫性心肌炎的CD4+T和巨噬細胞浸潤[23]；降低IL-1β的mRNA表達，導(dǎo)致其抑制炎癥反應(yīng)[21]。

6 GDF-15

GDF-15是一種應(yīng)激反應(yīng)細胞因子，是轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β超家族的分泌成員，可在各種細胞類型及組織中表達，有望成為心臟重塑的生物標志物。Baggen等[24]研究表明，血漿中GDF-15可作為心臟疾病獨立的生物學(xué)標志物。

已有研究表明，在擴張性心肌病所致心力衰竭患者中，GDF-15與NYHA分級、NT-proBNP和運動能力有關(guān)，提示該標志物對心力衰竭有診斷價值和潛在預(yù)后價值，其可能作用:①引起心室的纖維化及重塑；②心臟的GDF-15過度誘發(fā)，可通過SMAD途徑，導(dǎo)致心臟肥大和心肌衰竭[25]；③可直接干擾白細胞整合素活化從而抑制白細胞停滯和外滲，從而控制炎癥細胞聚集[26]。李三喜等[27]研究結(jié)果提示，GDF-15可用于心力衰竭的輔助診斷，可作為病情嚴重程度及危險分層的預(yù)測指標。

7 可溶性ST2

ST2基因廣泛表達于心肌細胞、肥大細胞、巨噬細胞及激活的輔助性T細胞2，可溶性ST2在心肌細胞受到機械應(yīng)力時產(chǎn)生，ST2和IL-33以配體-受體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，其通過激活核因子κB通路，起到抗心肌纖維化、阻止心肌細胞肥大、減少心肌細胞凋亡、改善心功能的作用[28]。Luo等[29]研究結(jié)果顯示ST2可用于心力衰竭的輔助診斷，可作為心力衰竭危險分層和判斷預(yù)后的依據(jù)。

8 Galectin-3

Galectin-3在人體多種細胞及組織中均有分布，如上皮細胞、纖維母細胞、軟骨細胞、內(nèi)皮細胞及巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞等,其通過糖識別結(jié)構(gòu)域(CRD)與細胞外基質(zhì)、細胞膜分子和細胞內(nèi)糖蛋白相互作用，發(fā)揮重要的生物學(xué)效應(yīng)，McCullough 等發(fā)現(xiàn)無論臨床癥狀、體征及實驗室檢查結(jié)果如何，Galectin-3 血漿濃度>25.9 ng/mL 能預(yù)測患者心力衰竭進展更快，對急性心力衰竭的預(yù)后評估及治療方案有重要作用。其作用機制：① Galectin-3 是一種強大的促炎癥因子，在急性炎癥反應(yīng)中可刺激中性粒細胞的激活和黏附，在慢性炎癥反應(yīng)中可刺激單核-巨噬細胞及纖維細胞的活化；②誘導(dǎo)細胞外基質(zhì)的成纖維細胞增殖和Ⅰ型膠原蛋白沉積，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)膠原蛋白的產(chǎn)生、心肌纖維化致心室重構(gòu)[29]；③ Galectin-3可通過減少心臟中的過氧化物還原酶-4，調(diào)節(jié)機體抗氧化能力，導(dǎo)致氧化應(yīng)激介質(zhì)增加，導(dǎo)致心肌損傷。

綜上所述，各種常見的心力衰竭標志物主要涉及心力衰竭的不同病理生理過程，各種生物學(xué)標志物的定量測定，對于心力衰竭的診斷、病情評估、治療及預(yù)后能提供更全面的信息，進而指導(dǎo)下一步治療。