阿片類(lèi)藥物在癌痛治療中的應(yīng)用

李志剛,謝廣倫

癌痛是腫瘤患者最常見(jiàn)的癥狀之一，可對(duì)患者及家屬的生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。近年來(lái)，隨著癌痛研究的進(jìn)展，我們對(duì)癌痛的發(fā)生機(jī)制及鎮(zhèn)痛藥物的作用機(jī)制和遺傳藥理學(xué)等有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。目前已公開(kāi)發(fā)表了眾多癌痛治療指南和規(guī)范，但是，在世界范圍內(nèi)，癌痛控制不佳普遍存在，研究表明，超過(guò)1/2的癌痛患者未得到充分鎮(zhèn)痛[1]。在發(fā)展中國(guó)家，這一比例甚至達(dá)到80%～90%。

癌痛治療應(yīng)當(dāng)成為腫瘤綜合治療中的關(guān)鍵組成部分，已逐漸成為指南及專(zhuān)家共識(shí)的基本觀點(diǎn)[2]。癌痛的治療有3種基本策略，即針對(duì)病因(腫瘤本身)的治療，調(diào)控傷害感受過(guò)程的治療，阻斷傷害感受傳導(dǎo)過(guò)程的治療[3]。這3種策略對(duì)應(yīng)的治療手段分別是：抗腫瘤治療、鎮(zhèn)痛藥物治療和微創(chuàng)介入治療，綜合運(yùn)用這些治療手段可以有效幫助癌痛患者緩解疼痛。鑒于腫瘤發(fā)展過(guò)程的復(fù)雜多變，抗腫瘤治療的整體有效率參差不齊以及微創(chuàng)介入治療的適應(yīng)證受限，鎮(zhèn)痛藥物治療被視為癌痛治療的基石。

臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物主要有3類(lèi)：非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，輔助鎮(zhèn)痛藥。阿片類(lèi)藥物是最主要最有效的鎮(zhèn)痛藥物，代表藥物為嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、芬太尼等；非阿片類(lèi)藥物以非甾體類(lèi)抗炎藥和對(duì)乙酰氨基酚為代表，輔助鎮(zhèn)痛藥物以抗抑郁藥如阿米替林，抗癲癇藥如普瑞巴林、加巴噴丁，以及甾體類(lèi)激素為代表。合理使用鎮(zhèn)痛藥物，尤其是阿片類(lèi)藥物，可以幫助大多數(shù)腫瘤患者緩解疼痛。自1986年開(kāi)始在全球推廣的WHO三階梯鎮(zhèn)痛治療是基于疼痛程度指導(dǎo)鎮(zhèn)痛藥物選擇的簡(jiǎn)單有效的治療方案。研究證實(shí)，嚴(yán)格遵照三階梯鎮(zhèn)痛治療原則使用鎮(zhèn)痛藥物，可使70%～90%的癌痛得到有效控制[4]。

合理使用阿片類(lèi)藥物涉及阿片類(lèi)藥物的選擇、給藥途徑的選擇、初始劑量的選擇、劑量滴定、給藥間隔的調(diào)整、阿片類(lèi)藥物的轉(zhuǎn)換和輪換、治療效果的評(píng)估和不良反應(yīng)的管理、藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)的防控等諸多內(nèi)容[5]。但是，選擇正確的阿片類(lèi)藥物、正確的給藥途徑和正確的給藥間隔是癌痛治療成功的關(guān)鍵。因此，本文主要討論阿片類(lèi)藥物的分類(lèi)及作用機(jī)制，以及4種給藥途徑在臨床中的應(yīng)用價(jià)值及證據(jù)支持。

1 阿片類(lèi)藥物的分類(lèi)及作用機(jī)制

1.1 分類(lèi) 阿片類(lèi)藥物指自然生成的、半合成的和人工合成的通過(guò)與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生生理效應(yīng)的一類(lèi)藥物，其作用可被納洛酮特異性地逆轉(zhuǎn)。目前的研究認(rèn)為，人體內(nèi)存在4大類(lèi)阿片受體、包括μ受體(MOR)、κ受體(KOR)、δ受體(DOR)、FQ受體(ORL1)。FQ受體的功能還未明確。臨床上，通常根據(jù)阿片類(lèi)藥物與阿片受體的相互作用進(jìn)行分類(lèi)，可分為受體激動(dòng)劑、部分受體激動(dòng)劑和混合激動(dòng)-拮抗劑。強(qiáng)阿片類(lèi)藥物和弱阿片類(lèi)藥物主要取決于藥物與受體的親和力和鎮(zhèn)痛效能的差別[5]。

1.2 作用機(jī)制 常用于癌痛治療的藥物如嗎啡、羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼等均為受體激動(dòng)劑。部分受體激動(dòng)劑如丁丙諾啡和地佐辛，由于與阿片受體結(jié)合異常緊密，很難被臨床常用劑量的納洛酮拮抗，所以臨床應(yīng)用價(jià)值受限。但是，新近的研究證實(shí)了丁丙諾啡在難治性癌痛中的應(yīng)用價(jià)值，對(duì)傳統(tǒng)的觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑[6]?；旌霞?dòng)拮抗劑如噴他佐辛、納布啡、布托啡諾等可激動(dòng)κ受體，同時(shí)拮抗μ受體，其鎮(zhèn)痛效應(yīng)常常存在天花板效應(yīng)，可能誘發(fā)戒斷癥狀，發(fā)生劑量依賴性的擬精神病效應(yīng)，在癌痛治療中的價(jià)值有限。

研究證實(shí)，μ受體主要存在于外周傷害感受器(炎癥誘導(dǎo)的)，脊髓背角突觸前和突觸后細(xì)胞膜，腦干、丘腦和皮質(zhì)(構(gòu)成疼痛的上行傳導(dǎo)系統(tǒng))，中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)，中縫核和延髓腹側(cè)(構(gòu)成疼痛的下行抑制系統(tǒng))。在細(xì)胞水平，阿片受體主要通過(guò)3種機(jī)制發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)：第一，降低鈣離子內(nèi)流，減少突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放；第二，增強(qiáng)鉀離子外流，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元超級(jí)化，降低突觸間傳導(dǎo)；第三，由于GABA可通過(guò)抑制疼痛抑制神經(jīng)元發(fā)揮作用，阿片類(lèi)藥物可通過(guò)抑制GABA的傳遞增強(qiáng)下行抑制系統(tǒng)的功能，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)[7]。

長(zhǎng)期使用阿片類(lèi)藥物控制癌痛，對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌功能和腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移的影響越來(lái)越受到關(guān)注[8]。但是目前仍沒(méi)有明確的結(jié)論。有研究認(rèn)為，阿片類(lèi)藥物可抑制機(jī)體的免疫系統(tǒng)，對(duì)腫瘤增殖也有一定的抑制作用，但是免疫功能的抑制可能抵消了這部分作用。

2 阿片類(lèi)藥物在臨床中的應(yīng)用

2.1 口服阿片類(lèi)藥物在臨床中的應(yīng)用 口服給藥途徑是最簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、靈活的給藥方法。WHO三階梯鎮(zhèn)痛指南及多個(gè)國(guó)際國(guó)內(nèi)指南均推薦：對(duì)于中重度癌痛患者，首選口服阿片類(lèi)藥物。如果患者存在嚴(yán)重的惡心、嘔吐或吞咽困難以及腸梗阻等特殊情況，或者患者抵觸口服用藥時(shí)，可考慮其他給藥途徑，如靜脈給藥、直腸給藥或經(jīng)皮膚黏膜給藥等。

目前，國(guó)內(nèi)臨床常用的口服阿片類(lèi)藥物可分為2大類(lèi)：即釋嗎啡制劑和控緩釋制劑，其代表藥物分別為：鹽酸嗎啡片，硫酸嗎啡口服液，鹽酸/硫酸嗎啡緩釋片和鹽酸羥考酮緩釋片。即釋阿片類(lèi)藥物通常在給藥后45 min內(nèi)起效，1～2 h后達(dá)到最大鎮(zhèn)痛效果，因此，在使用即釋阿片類(lèi)藥物時(shí)，如果患者用藥后疼痛控制不佳，間隔2 h再次給藥是非常安全的。而控緩釋藥物的作用時(shí)間較長(zhǎng)，給藥間隔時(shí)間通常為12 h，國(guó)外部分口服制劑的給藥間隔時(shí)間為24 h或48 h，國(guó)內(nèi)目前還沒(méi)有此類(lèi)藥物。個(gè)別患者可能因?yàn)樗幬锎x較快，出現(xiàn)劑量終末期疼痛，此類(lèi)患者可考慮縮短給藥間隔至8 h。對(duì)于控緩釋制劑，不推薦短于8 h的給藥方案，否則可能導(dǎo)致藥物的蓄積，產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。此外，嚴(yán)禁研碎或掰開(kāi)使用控緩釋制劑，以避免藥物的快速釋放，產(chǎn)生呼吸抑制，危及患者的生命安全。

口服阿片類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用策略有2種。一種策略是使用即釋阿片類(lèi)藥物進(jìn)行藥物滴定，觀察患者對(duì)阿片類(lèi)藥物的應(yīng)答情況，包括鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)，直至疼痛控制穩(wěn)定，明確患者阿片類(lèi)藥物每日需求劑量后再轉(zhuǎn)換為緩釋阿片類(lèi)藥物。另一種是直接使用控緩釋藥物進(jìn)行劑量滴定，同時(shí)使用即釋阿片類(lèi)藥物控制爆發(fā)痛，然后根據(jù)每日即釋阿片類(lèi)藥物的使用次數(shù)及用量，調(diào)整控緩釋藥物的每日劑量。

目前并沒(méi)有研究證實(shí)一種口服阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)優(yōu)于另外一種。WHO推薦口服嗎啡作為一線用藥，主要是基于嗎啡的可獲得性高、臨床應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)、價(jià)格低廉、給藥途徑多樣等優(yōu)勢(shì)，而不是因?yàn)橛忻鞔_的證據(jù)證實(shí)嗎啡優(yōu)于其他阿片類(lèi)藥物(如羥考酮)。2006年，意大利學(xué)者Biancofiore[9]在一篇綜述中指出，根據(jù)現(xiàn)有的鹽酸羥考酮緩釋片用于治療癌痛的有效性和安全性研究數(shù)據(jù)，鹽酸羥考酮緩釋片和鹽酸嗎啡片或鹽酸嗎啡緩釋片均可作為治療中重度癌痛的一線用藥。2014年，英國(guó)一項(xiàng)開(kāi)放的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)論[10]。

2.2 經(jīng)黏膜給藥或透皮給藥系統(tǒng)在臨床中的應(yīng)用 經(jīng)黏膜給藥包括頰黏膜給藥、舌下給藥、鼻黏膜給藥和直腸給藥。此種給藥途徑最大的缺點(diǎn)是藥物吸收的個(gè)體差異較大。藥物的吸收與接觸時(shí)間、藥物的脂溶性等多種因素有關(guān)。目前，除了嗎啡栓劑，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有其他可通過(guò)黏膜給藥的阿片類(lèi)藥物上市。

透皮給藥系統(tǒng)的代表藥物為芬太尼透皮貼劑，其主要優(yōu)點(diǎn)在于使用方便，患者依從性好。芬太尼屬于強(qiáng)阿片類(lèi)藥物，其鎮(zhèn)痛效果為嗎啡的75～100倍；脂溶性高，與血漿蛋白結(jié)合緊密；主要在肝臟通過(guò)CYP3A4代謝，代謝產(chǎn)物無(wú)活性，CYP3A4抑制劑可導(dǎo)致芬太尼血漿濃度升高。初次使用芬太尼貼劑時(shí)，鎮(zhèn)痛時(shí)間存在延遲，8～16 h后才開(kāi)始表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛效應(yīng)，在用藥72 h后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。臨床上，芬太尼透皮貼劑通常每72 h更換1次，部分患者如果存在劑量終末期疼痛，可能需要每48 h更換1次。

2003年，國(guó)內(nèi)于世英教授領(lǐng)銜的研究證實(shí)了芬太尼透皮貼劑用于癌痛治療的有效性和安全性。該研究發(fā)現(xiàn)，86.3%的患者應(yīng)用芬太尼透皮貼后，鎮(zhèn)痛作用出現(xiàn)于用藥后第1天，連續(xù)用藥5 d后達(dá)到穩(wěn)定鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛作用持續(xù)穩(wěn)定。不良反應(yīng)的發(fā)生情況與其他強(qiáng)阿片類(lèi)藥物類(lèi)似，但惡心、嘔吐、便秘、嗜睡等不良反應(yīng)較輕[11]。

終末期腫瘤患者常常存在惡液質(zhì)、多汗、發(fā)熱等癥狀，這些因素可能降低芬太尼透皮貼的鎮(zhèn)痛效果，此時(shí)需考慮轉(zhuǎn)換為口服阿片類(lèi)藥物或者轉(zhuǎn)換為靜脈或皮下給藥。2007年，德國(guó)一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)了這種策略的有效性和安全性[12]。目前，嗎啡和芬太尼等效鎮(zhèn)痛劑量轉(zhuǎn)換按照每日50～60 mg口服嗎啡(相當(dāng)于25 μg/h芬太尼)進(jìn)行。臨床實(shí)踐中，還需要根據(jù)轉(zhuǎn)換后患者的鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

2.3 靜脈或皮下給藥在臨床中的應(yīng)用 靜脈或皮下給藥屬于不經(jīng)胃腸道的給藥方法，兩種給藥途徑在安全性、有效性和靈活性上沒(méi)有顯著的差別。臨床上，常用于需要快速鎮(zhèn)痛的癌痛患者如暴發(fā)痛的控制、中重度癌痛的快速滴定等；對(duì)于需要大劑量阿片類(lèi)藥物控制疼痛的患者，也可考慮靜脈或皮下給藥[13]。為確?；颊甙踩?，初始應(yīng)用此類(lèi)給藥途徑的患者應(yīng)當(dāng)住院治療，并且在有使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員的密切觀察下進(jìn)行。大劑量靜脈阿片類(lèi)藥物可通過(guò)靜脈/皮下持續(xù)輸注或PCA鎮(zhèn)痛泵給藥。2002年，美國(guó)陶西格癌癥中心的Glare等回顧了107例采用靜脈嗎啡持續(xù)輸注控制癌痛的患者，中位持續(xù)時(shí)間是7 d，嗎啡平均起始劑量為2 mg/h(0.5～36 mg/h)，平均最大劑量為4 mg/h。這一研究不僅證實(shí)嗎啡持續(xù)靜脈輸注用于治療癌痛的安全性和有效性，還為臨床應(yīng)用提供了有力的指導(dǎo)[14]。

靜脈或皮下給藥常用的藥物有嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼、舒芬太尼和美沙酮等，這種給藥方法最大的優(yōu)點(diǎn)是起效迅速[15-19]。藥物的起效時(shí)間通常與藥物的脂溶性有關(guān)，不同藥物起效時(shí)間和達(dá)峰時(shí)間略有不同。靜脈給予嗎啡后需要15～30 min才能達(dá)到最大鎮(zhèn)痛效果，而靜脈應(yīng)用芬太尼或舒芬太尼，僅需要6 min。在臨床實(shí)踐中，選擇藥物時(shí)，需綜合考慮患者的疼痛類(lèi)型和特征，既往應(yīng)用阿片類(lèi)藥物的效果及不良反應(yīng)，患者的合并疾病，藥物的可獲得性等多種因素。美沙酮皮下給藥時(shí)局部刺激明顯，所以只推薦靜脈給藥。目前，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有使用靜脈美沙酮的經(jīng)驗(yàn)。

目前，沒(méi)有已知的公式可以精準(zhǔn)預(yù)測(cè)癌痛患者對(duì)阿片類(lèi)藥物的需求量。在使用PCA鎮(zhèn)痛泵時(shí)，選擇一種阿片類(lèi)藥物后，需要根據(jù)既往阿片類(lèi)藥物的用量計(jì)算，需要臨床醫(yī)生預(yù)先設(shè)定負(fù)荷劑量、每小時(shí)持續(xù)量、單次追加劑量、鎖定時(shí)間等參數(shù)。確定好上述參數(shù)后，需要嚴(yán)密觀察患者氧飽和度、呼吸頻率、心率、血壓等生命體征的變化情況，同時(shí)，根據(jù)患者的鎮(zhèn)痛效果調(diào)整持續(xù)量或單次量。癌痛患者對(duì)阿片類(lèi)藥物的應(yīng)答存在顯著的個(gè)體差異，不同研究報(bào)告的劑量調(diào)整方法也千差萬(wàn)別，但是，小劑量起始，逐漸增加劑量至最佳有效劑量是最基本的原則。

2.4 軸索給藥在臨床中的應(yīng)用 軸索給藥分為硬膜外給藥和蛛網(wǎng)膜下腔給藥，臨床上常用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，也可用于難治性癌痛的治療。軸索鎮(zhèn)痛技術(shù)的理論依據(jù)在于阿片類(lèi)藥物可以直接與脊髓背角的阿片受體結(jié)合，與全身給藥相比，使用較小的劑量便可達(dá)到最佳的鎮(zhèn)痛效果[20]。需要注意的是，盡管硬膜外鎮(zhèn)痛也屬于脊髓水平的鎮(zhèn)痛，但是大部分藥物都通過(guò)硬膜外的靜脈叢吸收至全身，僅有少部分藥物通過(guò)硬膜到達(dá)脊髓背角。因此，硬膜外和蛛網(wǎng)膜下腔給藥也存在明顯的劑量差別。以嗎啡為例，30 mg口服嗎啡與10 mg靜脈嗎啡、1 mg硬膜外嗎啡、0.1 mg鞘內(nèi)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)。

軸索給藥可通過(guò)多種方法給予，如間斷的推注、鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)和患者自控鎮(zhèn)痛技術(shù)等。每一種給藥技術(shù)都有一定的適應(yīng)證，對(duì)于難治性癌痛患者，鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)常常是最佳選擇。但是，因?yàn)橥耆踩塍w內(nèi)的藥物輸注系統(tǒng)價(jià)格昂貴，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用受限。目前，國(guó)內(nèi)臨床常用的植入系統(tǒng)都需要借助蝶形針外接PCA鎮(zhèn)痛泵使用，性價(jià)比較高，但是護(hù)理相對(duì)繁瑣，對(duì)患者的生活質(zhì)量有一定的影響。

2013年，加拿大Smyth等[21]發(fā)表的綜述研究圍繞軸索鎮(zhèn)痛在終末期難治性癌痛患者的應(yīng)用，結(jié)合最新的研究數(shù)據(jù)，討論了軸索鎮(zhèn)痛患者的選擇、治療計(jì)劃制定、實(shí)施流程、可用的設(shè)備、藥物的選擇、軸索鎮(zhèn)痛的并發(fā)癥和未來(lái)的研究方向等問(wèn)題。Smyth教授指出，軸索鎮(zhèn)痛的主要適應(yīng)證有：①對(duì)傳統(tǒng)藥物治療反應(yīng)不佳的難治性癌痛；②不能耐受傳統(tǒng)阿片類(lèi)藥物劑量的增加，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。這一技術(shù)為臨床醫(yī)生提供了更多的治療選擇，但是成功的實(shí)施軸索鎮(zhèn)痛需要多學(xué)科的協(xié)作，選擇合適的患者，并提供全面的醫(yī)療護(hù)理是軸索鎮(zhèn)痛成功的關(guān)鍵。2016年，美國(guó)Textor博士再次對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔鎮(zhèn)痛技術(shù)在難治性癌痛患者中的應(yīng)用進(jìn)行了綜述，其在文章中指出，鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛作為一種有效的鎮(zhèn)痛手段，受到越來(lái)越多的重視和歡迎，鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛技術(shù)已廣泛用于癌痛的治療，極大地提高了患者的生活質(zhì)量[22]。

鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛常用的阿片類(lèi)藥物有嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼和舒芬太尼[23]。為了達(dá)到更理想的鎮(zhèn)痛效果，可能會(huì)同時(shí)給予局麻藥或右美托咪定、鈣離子通道拮抗劑等。2017年中國(guó)版難治性癌痛專(zhuān)家共識(shí)中對(duì)鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的給藥方案做出了明確的推薦[24]。

3 總結(jié)

癌痛管理是腫瘤綜合治療的重要組成部分，良好的疼痛控制可增加患者對(duì)抗腫瘤治療的依從性，顯著提高患者及家屬的生活質(zhì)量。合理使用阿片類(lèi)藥物是癌痛治療成功的關(guān)鍵。如何為癌痛患者選擇正確的阿片類(lèi)藥物，選擇正確的給藥途徑和間隔時(shí)間，是每一個(gè)臨床醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn)。臨床醫(yī)生對(duì)癌痛類(lèi)型和特征、常用阿片類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征、不同給藥途徑的優(yōu)缺點(diǎn)和適應(yīng)證等知識(shí)的掌握決定了藥物治療的成敗。本篇綜述簡(jiǎn)單介紹了阿片類(lèi)藥物的分類(lèi)和作用機(jī)制，詳細(xì)分析了口服給藥途徑、經(jīng)黏膜/皮膚給藥途徑、靜脈/皮下給藥途徑、軸索鎮(zhèn)痛四類(lèi)給藥途徑的優(yōu)缺點(diǎn)及臨床應(yīng)用的證據(jù)支持和注意事項(xiàng)，為臨床醫(yī)護(hù)人員合理使用阿片類(lèi)藥物提供了一定程度的指導(dǎo)。隨著研究的不斷深入，人們對(duì)癌痛的發(fā)生機(jī)制、阿片類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制、阿片受體的遺傳藥理學(xué)機(jī)制，阿片受體與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的關(guān)系等內(nèi)容會(huì)有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)和理解，對(duì)阿片類(lèi)藥物使用的顯著的個(gè)體差異也會(huì)有更合理的解釋?zhuān)磥?lái)的研究結(jié)果可能修正目前已有的知識(shí)體系。每一位臨床醫(yī)護(hù)人員都應(yīng)該不斷學(xué)習(xí)，利用現(xiàn)有的知識(shí)為廣大患者提供最佳的治療實(shí)踐，真正造福于廣大患者。