劉艷明

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

宮外發(fā)育遲緩(EUGR)是指新生兒出生后生長發(fā)育計量指標(biāo)在相應(yīng)宮外生長速率期望值的第10百分位水平以下(≤生長曲線的第10百分位)。隨著圍生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，早產(chǎn)兒的存活率逐年提高，早產(chǎn)兒生長發(fā)育遲緩不僅影響近期的體格發(fā)育，還會影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及遠(yuǎn)期健康，同時對體內(nèi)代謝機(jī)制的改變也有遠(yuǎn)期影響,可導(dǎo)致其成年后患代謝性疾病、心血管疾病的危險性增加,為目前兒科研究的熱點之一。研究[1]顯示，胰島素抵抗可能是從EUGR到成年后發(fā)生上述一系列疾病的過程中一個潛在的中心性病理環(huán)節(jié)，脂肪代謝紊亂與胰島素抵抗密切相關(guān)。肉堿又名肉毒堿，是人體內(nèi)一種水溶性的小分子氨基酸衍生物，與人體能量代謝密切相關(guān)。研究[2]顯示，早產(chǎn)兒血游離肉堿和紅細(xì)胞內(nèi)乙酰肉堿水平顯著降低且與胎齡有關(guān)。本課題組前期研究[3]表明，單純性肥胖兒童血游離肉堿與胰島素抵抗及脂肪代謝密切關(guān)系。本研究觀察了EUGR早產(chǎn)兒血游離肉堿水平及胰島素抵抗指數(shù)(InRI)，并分析其相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年9月～2017年9月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的早產(chǎn)兒100例，胎齡28～37周，根據(jù)糾正胎齡40周時的體質(zhì)量曲線，分為EUGR早產(chǎn)兒組和非EUGR早產(chǎn)兒組。EUGR早產(chǎn)兒組32例，男18例、女14例，出生時胎齡為(29.1±3.8)周；非EUGR早產(chǎn)兒組68例，男37例、女31例，出生時胎齡為(34.6±2.5)周。同期選取足月適于胎齡兒30例作為健康對照組，男17例、女13例，出生時胎齡為(38.0±1.5)周。排除出生時嚴(yán)重窒息、先天性疾病、代謝性疾病及染色體疾病及明顯外觀畸形等新生兒。

1.2 各組血游離肉堿檢測 各組出生后第3天及糾正胎齡40周時采集足跟血，滴于專用濾紙上，形成1個直徑為0.80～1.00 cm的均勻血斑，在空氣中自然干燥后，采用API 3200串聯(lián)質(zhì)譜儀檢測血游離肉堿水平。

1.3 各組InRI、胰島素抵抗相關(guān)炎癥因子測算 各組出生后第3天及糾正胎齡40周時采集股靜脈血，放射免疫法測定空腹靜脈血胰島素(FINS)水平，葡萄糖氧化酶法測定空腹靜脈血葡萄糖(FBG)水平，ELISA檢測血清胰島素抵抗相關(guān)炎癥因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)水平，計算InRI。InRI=(FPG×FINS)/22.5。

2 結(jié)果

2.1 各組血游離肉堿水平比較 EUGR早產(chǎn)兒組出生后第3天、糾正胎齡40周時血游離肉堿水平分別為(32.67±10.75)、(40.25±15.82)μmol/L，非EUGR早產(chǎn)兒組分別為(35.05±20.15)、(54.17±18.35)μmol/L，健康對照組分別為(48.05±16.58)、(50.72±36.05)μmol/L，同一時間點血游離肉堿水平組間相比，P均<0.05。

2.2 各組InRI及MCP-1、MIP-1α水平比較 EUGR早產(chǎn)兒組出生后第3天、糾正胎齡40周時InRI分別為0.38±0.04、0.65±0.03，MCP-1分別為(122.13±57.18)、(450.13±37.05)pg/mL，MIP-1α分別為(63.60±31.65)、(275.24±28.52)pg/mL；非EUGR早產(chǎn)兒組InRI分別為0.35±0.02、0.31±0.04，MCP-1分別為(118.55±37.28)、(105.73±49.22)pg/mL，MIP-1α分別為(70.52±27.48)、(82.05±18.56)pg/mL；健康對照組InRI分別為0.29±0.05、0.28±0.03，MCP-1分別為(75.08±54.15)、(80.52±34.05)pg/mL，MIP-1α分別為(80.93±24.35)、(81.05±54.05)pg/mL；其中，EUGR早產(chǎn)兒組出生后第3天、糾正胎齡40周時InRI、MCP-1、MIP-1α與健康對照組相比，P均<0.05；EUGR早產(chǎn)兒組糾正胎齡40周時InRI、MCP-1、MIP-1α與非EUGR早產(chǎn)兒組相比，P均<0.05；非EUGR早產(chǎn)兒組出生后第3天InRI、MCP-1、MIP-1α與健康對照組相比，P均<0.05；非EUGR早產(chǎn)兒組糾正胎齡40周時MCP-1與健康對照組相比，P<0.05。

2.3 EUGR早產(chǎn)兒血游離肉堿與InRI、MCP-1、MIP-1α相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，EUGR早產(chǎn)兒血游離肉堿水平與InRI、MCP-1、MIP-1α呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r分別為-0.59、-0.72、-0.51，P均<0.05)。

3 討論

肉堿的化學(xué)名為3-羥基4-三甲基銨丁酸，是人體的一種條件營養(yǎng)要素，來源于肉質(zhì)飲食，也可在體內(nèi)通過賴氨酸和甲硫氨酸合成。游離肉堿通過?；D(zhuǎn)移酶形成?；鈮A，在線粒體脂肪酸氧化過程中發(fā)揮不可替代的作用。Lin等[9]研究顯示，孕婦容易出現(xiàn)肉堿的缺乏，孕期游離肉堿狀態(tài)與新生兒早產(chǎn)、低出生體重有關(guān)。傅慧青等[10]研究顯示，早產(chǎn)兒生后血游離肉堿水平低于足月兒，生后28天有所恢復(fù)，但仍低于足月兒。本研究結(jié)果也顯示，與健康對照組相比，早產(chǎn)兒生后第3天、糾正胎齡40周時血游離肉堿水平降低，提示早產(chǎn)兒存在不同程度肉堿缺乏狀態(tài)。研究[11]顯示，在新生兒中，肉堿生物合成途徑必需的丁基甜菜堿羥化酶缺乏足夠的活性，其活性僅為成人的12%，這是新生兒左卡尼汀缺乏的原因，尤其是早產(chǎn)兒，組織內(nèi)左卡尼汀儲存量不足及缺乏、孕晚期左卡尼汀的胎盤轉(zhuǎn)運，進(jìn)一步削弱左卡尼汀生物合成的能力。本研究進(jìn)一步分析早產(chǎn)兒游離肉堿水平與EUGR的關(guān)系，結(jié)果表明EUGR早產(chǎn)兒組與非EUGR早產(chǎn)兒組比較，生后第3天、糾正胎齡40周血游離肉堿降低更明顯。

隨著醫(yī)療技術(shù)及經(jīng)濟(jì)的不斷進(jìn)步，越來越多的早產(chǎn)兒能在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中得到全面救治。盡管早產(chǎn)兒的成活率在不斷上升，但早產(chǎn)兒由于在宮內(nèi)已經(jīng)存在先天性營養(yǎng)存儲不足、胃腸功能發(fā)育不良，另外早產(chǎn)兒尤其是極低及超低出生體重兒生后容易出現(xiàn)各種早產(chǎn)兒相關(guān)合并癥，如新生兒呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良、喂養(yǎng)不耐受等，容易出現(xiàn)EUGR。目前最新的系統(tǒng)研究[4]表明，早產(chǎn)兒EUGR的發(fā)生不僅影響近期疾病預(yù)后，如住院時間延長、早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良等，也會導(dǎo)致遠(yuǎn)期后遺癥的發(fā)生，如腦室周圍腦白質(zhì)軟化，甚至影響其早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。EUGR除了直接導(dǎo)致早產(chǎn)兒體格發(fā)育遲緩?fù)?，EUGR對早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響以及內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的不良影響更不容忽視。研究[5]顯示，胎兒生長遲緩(FGR)與成人后期的代謝和心血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān),這些并發(fā)癥包括心血管疾病和胰島素抵抗綜合征,涉及脂質(zhì)代謝異常、糖耐量異?；?型糖尿病。胰島素抵抗可能在胎兒生長遲緩與成年疾病的聯(lián)系中起著十分重要作用。有研究[6]顯示，F(xiàn)GR患兒在生命早期存在胰島素敏感性降低和不同程度的胰島素抵抗。有研究[7]結(jié)果顯示，EUGR組及非EUGR組早產(chǎn)兒血清脂聯(lián)素水平在生后第1天無明顯差異，而非EUGR組早產(chǎn)兒隨日齡的增加血清脂聯(lián)素水平明顯提高，證實脂聯(lián)素與胰島素敏感性之間密切關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，與非EUGR早產(chǎn)兒組比較，EUGR早產(chǎn)兒組生后糾正胎齡40周時反映胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)InRI值升高，且MCP-1、MIP-1α水平升高，提示早產(chǎn)兒在宮外生長出現(xiàn)發(fā)育遲緩時存在不同程度胰島素抵抗。趙益?zhèn)サ萚8]的研究也顯示，早產(chǎn)兒在宮外生長出現(xiàn)發(fā)育遲緩比率較大，并與胰島素敏感性關(guān)系密切，胰島素敏感性越低，早產(chǎn)兒生長越緩慢。

肉堿是人體不可缺少的重要營養(yǎng)素之一，游離狀態(tài)肉堿又稱為左旋肉堿或左卡尼汀，主要功能是作為長鏈脂肪酸透過線粒體內(nèi)膜的載體，通過脂肪酸代謝維持生理活動所需的能量。左旋肉堿以脂酰肉堿形式將長鏈脂肪酸從線粒體膜外轉(zhuǎn)運到線粒體膜內(nèi)，在線粒體內(nèi)進(jìn)行氧化，促進(jìn)三羧酸循環(huán)，從而產(chǎn)生三磷酸腺苷，協(xié)助細(xì)胞完成正常的生理功能和能量代謝。肉堿系統(tǒng)決定胰島素調(diào)節(jié)脂肪和葡萄糖在肌肉中的代謝率，這一機(jī)制也參與肥胖、心臟病和2型糖尿病的形成[12]。本研究結(jié)果顯示，EUGR早產(chǎn)兒生后糾正胎齡40周時血游離肉堿水平與InRI呈負(fù)相關(guān)。

脂肪組織巨噬細(xì)胞及其分泌可能有助于維持脂肪組織的代謝穩(wěn)態(tài)，然而高脂飲食誘導(dǎo)脂肪組織M1巨噬細(xì)胞極化和招募可能促進(jìn)脂肪慢性炎性的發(fā)生從而導(dǎo)致血糖代謝的紊亂和胰島素抵抗。研究[13]顯示，巨噬細(xì)胞分泌的趨化因子MIP-1α、MCP-1的水平可能間接反映單核/巨噬細(xì)胞的活性，在胰島素抵抗發(fā)生中起關(guān)鍵作用。本研究結(jié)果顯示，與非EUGR早產(chǎn)兒組比較，EUGR早產(chǎn)兒組糾正胎齡40周時胰島素敏感性下降，InRI及胰島素抵抗相關(guān)炎癥因子MCP-1、MIP-1α明顯升高，同時進(jìn)一步分析早產(chǎn)兒生后糾正胎齡40周血肉堿水平與胰島素抵抗相關(guān)炎癥因子MCP-1、MIP-1α呈明顯負(fù)相關(guān)。以上結(jié)果提示早產(chǎn)兒生后早期血游離肉堿水平的變化可能與早產(chǎn)兒生后早期生長及胰島素抵抗相關(guān)，但早產(chǎn)兒游離肉堿水平降低在EUGR及胰島素抵抗發(fā)生中確切機(jī)制尚未明了。鑒于血脂紊亂與胰島素抵抗和代謝綜合征的關(guān)系已經(jīng)得到大量研究的證實，而肉堿在體內(nèi)與脂肪酸代謝密切相關(guān)，因此可以推測EUGR早產(chǎn)兒由于體內(nèi)肉堿的缺乏，導(dǎo)致脂肪的代謝紊亂，進(jìn)而促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生。

總之，本研究顯示宮外發(fā)育遲緩早產(chǎn)兒生后早期血游離肉堿水平降低，伴宮外發(fā)育遲緩早產(chǎn)兒降低更明顯，早產(chǎn)兒血游離肉堿水平可能與生長及胰島素抵抗相關(guān)，監(jiān)測早產(chǎn)兒血游離肉堿水平對于防治宮外發(fā)育遲緩早產(chǎn)兒生后早期代謝紊亂可能有益。盡管有研究表明孕期增加肉堿的攝入，可以增加胎兒肉堿的儲備、改善胎兒心肌和肝臟能量代謝，降低早產(chǎn)的風(fēng)險[14]，臨床也有早產(chǎn)兒補充肉堿的研究報道[15]，但是目前對于宮外發(fā)育遲緩早產(chǎn)兒是否需要常規(guī)補充肉堿、如何添加、長期添加的安全性等問題均需要進(jìn)一步的深入研究。