陳建敏，張楠楠，王志勇

肝硬化是廣泛慢性肝損傷的最后一種常見轉(zhuǎn)歸，發(fā)病率和死亡率均較高[1]?；颊咛幱谝环N高分解代謝狀態(tài)，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)疲勞、肌肉減少[2]、肌力減弱、心肺功能下降，從而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能(如：肌肉質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)能力等)的下降，影響患者的生活質(zhì)量[3]。肌肉質(zhì)量及運(yùn)動(dòng)能力與患者的預(yù)后聯(lián)系密切[1-3]。因此，我們迫切需要建立能夠改善肝硬化患者運(yùn)動(dòng)能力、肌肉質(zhì)量且安全有效的干預(yù)策略。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在許多慢性病中已被證實(shí)可以改善患者運(yùn)動(dòng)能力及肌肉質(zhì)量，提高運(yùn)動(dòng)功能[5-6]。本研究采用適度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)肝硬化患者進(jìn)行干預(yù)，并評(píng)估運(yùn)動(dòng)能力、肌肉質(zhì)量和健康相關(guān)生活質(zhì)量(Health-related Quality of Life,HRQOL)的改變，監(jiān)測(cè)其并發(fā)癥及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月～2017年10月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝內(nèi)科住院的肝硬化患者20例。所有患者都理解并愿意參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)并提供簽署的知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：由影像學(xué)或肝組織活檢診斷的肝硬化；Child-Pugh分級(jí)A或B級(jí)[7]；年齡18～70 歲；對(duì)于高危的胃底食管靜脈曲張的患者采用以指南為基礎(chǔ)的主要預(yù)防措施[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：之前1個(gè)月因肝硬化失代償住院；前3個(gè)月有靜脈曲張的出血,以前任何時(shí)候有過靜脈曲張出血，并且沒有做好二級(jí)預(yù)防；沒有預(yù)防措施重度食管靜脈曲張；終末期肝硬化，終末期肝病模型(Model for end-stage liver disease，MELD)> 25[4]；肝細(xì)胞癌或其他腫瘤；飲酒(過去3個(gè)月)；目前明顯存在肝性腦病,腹水或水腫癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)疾病無法配合測(cè)試；癥狀明顯的并存疾病(心臟、肺、腎,未經(jīng)處理的嚴(yán)重抑郁癥))；存在運(yùn)動(dòng)禁忌；預(yù)期壽命<6個(gè)月?；颊甙磾?shù)字隨機(jī)法分為2組，各10例，2組患者的年齡、性別、肝硬化病因、肝衰竭嚴(yán)重程度、藥物治療等一般資料情況組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 2組患者均進(jìn)行常規(guī)藥物治療。運(yùn)動(dòng)組在此基礎(chǔ)上進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，每天1次，每周3d，分別為每周一、三、五進(jìn)行，連續(xù)8周。運(yùn)動(dòng)組每次訓(xùn)練包括10min熱身訓(xùn)練、30min有氧運(yùn)動(dòng)(踏車運(yùn)動(dòng)和跑步機(jī)步行)、10min的彈力帶抗阻訓(xùn)練以及10min的放松練習(xí)。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度需適中，通過亞極量心率來確定運(yùn)動(dòng)量，亞極量心率=(220-年齡)×0.6。訓(xùn)練由康復(fù)治療師完成，訓(xùn)練過程中由康復(fù)及肝內(nèi)科醫(yī)生、護(hù)士進(jìn)行監(jiān)督和陪同，注意監(jiān)測(cè)生命體征。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療前后監(jiān)測(cè)患者臨床指標(biāo)。①臨床參數(shù)：Child-Pugh評(píng)分、MELD分?jǐn)?shù)、BMI(body mass index, BMI=體重/身高的平方)。監(jiān)測(cè)的血液指標(biāo)包括：血清膽紅素、白蛋白、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international Normalized Ratio, INR)、血清肌酐、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板計(jì)數(shù)[1]。②6MWD：患者按照自己的速度沿著30m長(zhǎng)的走廊走，在6min內(nèi)走盡可能多的距離(m)[9]。③膝關(guān)節(jié)伸展最大肌力：這是在一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的坐姿下，膝關(guān)節(jié)在60°彎曲下使用等速肌力測(cè)試儀進(jìn)行測(cè)試(美國(guó)產(chǎn)Biodex System-3)[8]，取雙側(cè)平均值。④肌肉厚度：使用彩色多普勒超聲診斷儀(Philips iU22)對(duì)股四頭肌厚度進(jìn)行檢測(cè)?；颊弑３盅雠P位, 被測(cè)量的下肢膝關(guān)節(jié)屈曲90°。測(cè)量的位點(diǎn)為從髂前上棘與髕骨上緣中下1/3處。雙側(cè)分別測(cè)量，取雙側(cè)平均值，并通過身高的平方進(jìn)行修正[1]。⑤慢性肝病調(diào)查問卷(Chronic Liver Disease Questionnaires，CLDQ)：對(duì)所有患者使用CLDQ問卷進(jìn)行HRQoL評(píng)估。CLDQ問卷包括腹部癥狀、乏力、全身癥狀、活動(dòng)、情感功能、焦慮6個(gè)維度29個(gè)條目，各條目及維度分值范圍均為1～7分，分?jǐn)?shù)越高表明生活質(zhì)量越好[1]。

2 結(jié)果

2組患者Child-Pugh評(píng)分、MELD分?jǐn)?shù)、BMI及各血液學(xué)指標(biāo)檢查干預(yù)前后比較及干預(yù)后組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 2組患者干預(yù)前后血液學(xué)指標(biāo)比較

干預(yù)后，運(yùn)動(dòng)組6MWD、伸膝肌力、股四頭肌厚度與組內(nèi)干預(yù)前和常規(guī)組干預(yù)后比較均明顯提高(均P<0.05)；運(yùn)動(dòng)組CLDQ中的乏力和活動(dòng)兩項(xiàng)得分較組內(nèi)干預(yù)前及常規(guī)組比較均顯著提高(均P<0.05)。其他各指標(biāo)干預(yù)前后及干預(yù)后組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

所有患者均能很好地接受測(cè)試及訓(xùn)練。在8周的干預(yù)中，無不良事件發(fā)生。

表3 2組患者干預(yù)前、后各評(píng)定指標(biāo)比較

與組內(nèi)干預(yù)前及常規(guī)組干預(yù)后比較，aP<0.05

3 討論

肝硬化患者由于營(yíng)養(yǎng)不良、貧血、代謝異常，常常出現(xiàn)疲勞、肌肉減少、力量減弱、運(yùn)動(dòng)能力下降，從而導(dǎo)致健康相關(guān)生命質(zhì)量下降[3]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在許多慢性病中已被證實(shí)可以改善患者運(yùn)動(dòng)能力及肌肉質(zhì)量，如心衰[6,10]、心房顫動(dòng)[11]、直腸癌術(shù)后等[12]，但針對(duì)肝硬化患者目前臨床上尚未建立完善的運(yùn)動(dòng)干預(yù)策略[2]。國(guó)外一些學(xué)者對(duì)門診肝硬化的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練做了一些研究，主要是采用有氧訓(xùn)練的方式進(jìn)行干預(yù)，并通過身體成分測(cè)量、SF-36生活質(zhì)量量表、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)等方法分別評(píng)估肝硬化患者的肌肉質(zhì)量、生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力。目前針對(duì)住院的肝硬化患者進(jìn)行干預(yù)的研究仍較少。本研究主要針對(duì)住院的肝硬化患者進(jìn)行8周的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練并在治療前后定量的方式評(píng)估肌肉質(zhì)量，結(jié)果提示治療8周后干預(yù)組患者的伸膝肌力、股四頭肌厚度、6MWD、CLDQ均較對(duì)照組明顯改善，并且干預(yù)過程中未觀察到明顯的副作用。

肌肉減少最初是定義為年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和功能下降[13-14]，而慢性疾病(如帕金森病、心力衰竭、阻塞性肺病等)已被報(bào)道會(huì)促進(jìn)肌肉減少的發(fā)展。肝硬化患者由于代謝異常、肌肉生長(zhǎng)抑素升高、泛素蛋白酶體通路及自噬系統(tǒng)的激活等原因?qū)е录∪赓|(zhì)量及力量減弱[15]。日本肝病學(xué)會(huì)近年來確認(rèn)了肌肉減少對(duì)肝硬化患者的預(yù)后和生存率有重要的影響[16]。在過去研究中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可有效保持肌肉的質(zhì)量[17]，預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)肌肉減少[17-18]。肌肉質(zhì)量的增加可以提高肌肉去氨的能力，從而降低了肝性腦病發(fā)生率[9]。因此，在肝硬化患者中建立一個(gè)包括運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在內(nèi)的有效干預(yù)策略是很重要的。本研究主要采用超聲測(cè)量股四頭肌厚度評(píng)估肌肉質(zhì)量，等速肌力測(cè)定儀評(píng)估伸膝肌的力量，結(jié)果提示運(yùn)動(dòng)組與股四頭肌厚度的增加及力量的增強(qiáng)有顯著相關(guān)：運(yùn)動(dòng)組患者治療后股四頭肌厚度、伸膝肌力均有顯著改善，而常規(guī)組則無明顯改善。在肝硬化患者中，第3腰椎水平所測(cè)得的肌肉萎縮程度是一個(gè)獨(dú)立的死亡預(yù)測(cè)因素[19]，股四頭肌厚度與其呈正相關(guān)[1]，故運(yùn)動(dòng)后股四頭肌力量及厚度的增強(qiáng)可能與患者的預(yù)后存在相關(guān)性。

運(yùn)動(dòng)能力已被用作預(yù)后因素，并與MELD測(cè)量的肝病嚴(yán)重程度存在著負(fù)相關(guān)[2-3]。本研究通過6MWD對(duì)患者運(yùn)動(dòng)能力進(jìn)行評(píng)估。干預(yù)前，運(yùn)動(dòng)組和常規(guī)組患者的6MWD分別為(529.2±131.7)m和(570.6±112.1)m，提示肝硬化患者的基本運(yùn)動(dòng)能力明顯受損，因?yàn)樗麄冊(cè)?min步行測(cè)試中只走了63%的預(yù)測(cè)值。干預(yù)8周后，運(yùn)動(dòng)組患者的6MWD較干預(yù)前顯著提高，而常規(guī)組則無明顯變化。與Carey等[20]學(xué)者的研究相比，本研究肝硬化患者病情較輕，2組6MWD基線分?jǐn)?shù)均較高。功率自行車結(jié)合跑步機(jī)步行訓(xùn)練模式與單獨(dú)步行訓(xùn)練相比，6MWD的增加是沒有預(yù)料到的。

肝硬化患者由于疲勞、乏力等因素嚴(yán)重影響社區(qū)及家庭活動(dòng)，導(dǎo)致生命質(zhì)量下降[15]。本研究采用CLDQ對(duì)患者健康相關(guān)生命質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果提示乏力、活動(dòng)項(xiàng)得分均明顯提升，而其他項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)后沒有顯著變化，可能是由于病人病情較輕，基線較高。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)肝硬化患者的運(yùn)動(dòng)功能益處都必須在不增加不良事件或副作用發(fā)生率的情況下獲得。中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)(最大限度的30%)已被證明可顯著增加了門靜脈高壓患者的門脈壓力[1]，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練也可能會(huì)引起肝性腦病、腹水和門靜脈高壓等肝臟疾病的晚期并發(fā)癥。故在訓(xùn)練前需嚴(yán)格限制納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格按照亞極量心率在治療前確定每一位患者的運(yùn)動(dòng)量以減少出血風(fēng)險(xiǎn)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，通過非選擇性受體阻滯劑的預(yù)處理，可有效防止門脈壓力的增高[1,21]。本研究在肝內(nèi)科醫(yī)生以及康復(fù)科醫(yī)生的積極配合下，對(duì)每一位患者的藥物都進(jìn)行了嚴(yán)格的調(diào)整，謹(jǐn)慎地確保了適當(dāng)?shù)撵o脈曲張預(yù)防措施已經(jīng)到位。前期的研究證實(shí)，肝硬化患者對(duì)功率自行車及步行訓(xùn)練具有良好的耐受性[1]，故本研究采用功率自行車結(jié)合跑步機(jī)步行訓(xùn)練的模式，禁止腹部肌肉或可能增加腹內(nèi)壓的鍛煉。運(yùn)動(dòng)過程前、中、后都必須監(jiān)測(cè)患者的心率、血壓、血氧飽和度等情況，一旦出現(xiàn)任何不適立即停止訓(xùn)練，由肝內(nèi)科醫(yī)師及康復(fù)科醫(yī)師進(jìn)行緊急處理。本研究在實(shí)施過程中，病人沒有出現(xiàn)肝硬化的并發(fā)癥及出血風(fēng)險(xiǎn)，且運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)患者的MELD評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分及血液指標(biāo)等沒有明顯不良影響。

本研究仍存在一些不足：出于安全性考慮，納入的患者病情均較輕，故對(duì)于較嚴(yán)重的肝硬化患者療效尚不清楚；又由于運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練需持續(xù)8周，故目前研究的均為住院患者，但由于住院患者大多病情較重，故本研究樣本量較??；最后由于觀察周期過短，未能對(duì)長(zhǎng)期療效及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，長(zhǎng)期療效尚不明確，這些都將在后續(xù)的研究中進(jìn)一步完善和探討。

綜上所述，在康復(fù)醫(yī)師、治療師以及肝內(nèi)科醫(yī)生指導(dǎo)下適度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練短期內(nèi)可能增加肝硬化患者的運(yùn)動(dòng)功能，提高健康相關(guān)的生活質(zhì)量。