張曉路 王紹臣

（杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院，浙江 杭州 310000）

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）作為一種以腹痛、腹瀉、血便等為主要表現(xiàn)的疾病，其反復(fù)發(fā)作易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，且有發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)［1］。UC發(fā)病可能與感染、免疫、環(huán)境等因素密切相關(guān)，其中又以炎癥性因子異常、腸道內(nèi)菌群失衡、氧自由基損害等問題在UC的整個(gè)發(fā)展過程中起著重要作用［2］。目前臨床治療多以抗炎、抑制免疫反應(yīng)、促進(jìn)腸黏膜恢復(fù)、調(diào)整腸道內(nèi)正常菌群的生態(tài)平衡為主，雖然其治療價(jià)值值得肯定，但在長(zhǎng)期使用時(shí)，關(guān)于其副作用的臨床報(bào)道屢見不鮮［3］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為UC歸類在“泄瀉”“便血”“腹痛”等范疇，以濕熱內(nèi)蘊(yùn)證最為普遍，治法應(yīng)以清熱解毒、收濕斂瘡、止血止瀉為根本［4］。筆者開展了自擬斂瘡解毒灌腸液聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的臨床療效觀察?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《炎癥性腸病的診斷與治療共識(shí)意見》［5］制定；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］制定。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)，屬于活動(dòng)期；年齡≥18周歲以上，生命體征較為穩(wěn)定；入院時(shí)經(jīng)腸鏡檢查與病理活檢，確診為UC；臨床嚴(yán)重程度分級(jí)為S3級(jí)；近1個(gè)月內(nèi)未服用任何可影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果藥物者；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬自愿加入本項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：未有明確診斷者；雖診斷為UC，但屬于緩解期或急性爆發(fā)期者；合并有明顯的抑郁癥或嚴(yán)重精神狀態(tài)異常者；合并有嚴(yán)重的呼吸、心臟、內(nèi)分泌等系統(tǒng)功能衰竭者；對(duì)多種中藥物質(zhì)產(chǎn)生過敏性反應(yīng)者；處于妊娠或哺乳期者。剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及被誤入者；未按醫(yī)囑完成全部療程治療或所需收集的資料不全而影響療效或安全性判定者；自行退出者。

1.2 臨床資料 選取2016年4月至2017年12月就診于本院的UC患者106例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組與基礎(chǔ)組各53例。聯(lián)合組男性34例，女性19例；年齡 34～65 歲，平均（41.28±10.36）歲；病程 24～48 個(gè)月，平均（33.73±8.28）個(gè)月；病變部位為直腸、乙狀結(jié)腸26例，左半結(jié)腸15例，全結(jié)腸12例；發(fā)病誘因?yàn)檫^度勞累14例，飲食失衡25例，精神刺激5例，感染因素7例，其他因素2例；潰瘍性結(jié)腸炎分級(jí)［5］，Ⅱ級(jí)13例，Ⅲ級(jí)26例，Ⅳ級(jí)14例。基礎(chǔ)組男性35例，女性18例；年齡 29～63 歲，平均（39.37±11.05）歲；病程 30～54 個(gè)月，平均（35.12±9.21）個(gè)月；病變部位為直腸、乙狀結(jié)腸24例，左半結(jié)腸16例，全結(jié)腸13例；發(fā)病誘因?yàn)檫^度勞累13例，飲食失衡24例，精神刺激4例，感染因素9例，其他因素3例；潰瘍性結(jié)腸炎分級(jí)，Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)24例，Ⅳ級(jí)15例。兩組患者臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 基礎(chǔ)組予患者口服美沙拉嗪腸溶片［由葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19980148］，每次1 g，每日3次。灌腸治療：給予患者康復(fù)新液（昆明賽諾制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z53020054）50 mL、0.9%氯化鈉注射液50 mL、氫化可的松注射液 （天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H12020885）10 mg進(jìn)行混合，并將溫度穩(wěn)定在37℃左右進(jìn)行低壓灌腸治療，每次保留4～8 h，每日1次。黏膜治療：給予患者沖服L-谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒（壽制藥株式會(huì)社生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20160619），每次0.67 g，每日3次。菌群治療：給予患者口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊 （上海上藥信誼藥廠有效公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S10950032），每次0.42 g，每日2次。聯(lián)合組在基礎(chǔ)組治療的基礎(chǔ)上（除上述灌腸治療的內(nèi)容外），給予患者自擬斂瘡解毒灌腸液進(jìn)行治療，中藥組成：白頭翁、秦皮、黃芩、黃連、白及、海螵蛸、五倍子、血余炭、三七、延胡索、白術(shù)、炙甘草各10 g。將以上中藥濃縮為灌腸洗液，用無菌型注射器取100 mL注入直腸，每晚1次，灌腸結(jié)束后要求患者保持平臥或左側(cè)臥位，將臀部抬高休息1 h，使得灌腸液得到充分吸收。兩組患者均以15 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程，在治療前及每個(gè)療程結(jié)束后設(shè)立1次面對(duì)面隨訪，共3次隨訪。

1.4 觀察指標(biāo) 詳細(xì)記錄和分析治療前后每個(gè)療程的臨床癥狀及體征變化。炎性細(xì)胞因子的檢測(cè)：其中包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）。氧化應(yīng)激水平的檢測(cè)：其中包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化脂質(zhì)（LPO）、一氧化氮（NO）。腸道中菌群水平的檢測(cè)：其中包括雙歧桿菌、乳酸菌、大腸桿菌。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］制定。痊愈：臨床證候積分減少≥95%。顯效：臨床證候積分減少≥70%，且＜95%。有效：臨床證候積分減少≥30%，且＜70%。無效：臨床證候積分減少不足30%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組各時(shí)間段炎性細(xì)胞因子水平比較 見表1。兩組患者在TNF-α、IL-6、IL-10的比較上，分別在第1療程與第2療程完成時(shí)，聯(lián)合組患者的改善程度均優(yōu)于基礎(chǔ)組患者（P＜0.05）；同時(shí)兩組患者在TNF-α、IL-6、IL-10的比較的干預(yù)主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其時(shí)間主效應(yīng)差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明患者TNF-α、IL-6的水平隨時(shí)間推移而降低，IL-10水平則提高。且兩組患者的干預(yù)因素與時(shí)間因素存在交互作用（P＜0.05）。

表1 兩組各時(shí)間段炎性細(xì)胞因子水平比較（ng/mL，±s）

表1 兩組各時(shí)間段炎性細(xì)胞因子水平比較（ng/mL，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與基礎(chǔ)組同時(shí)期比較，△P＜0.05。下同

組 別 時(shí) 間 IL-10聯(lián)合組 治療前 0.76±0.13（n＝53） 第 1 療程 1.18±0.25*△第 2 療程 1.57±0.34*△254.26±23.84 0.75±0.25（n＝53） 第 1 療程 219.58±24.87* 0.58±0.14* 0.93±0.21*第 2 療程 172.32±16.19* 0.31±0.08* 1.12±0.29*TNF-α IL-6 252.75±23.71 0.73±0.24 176.28±21.36*△ 0.45±0.12*△125.51±18.27*△ 0.17±0.03*△基礎(chǔ)組 治療前 0.74±0.13

2.2 兩組各時(shí)間段氧化應(yīng)激水平比較 見表2。兩組患者在SOD、LPO、NO的比較上，分別在第1療程與第2療程完成時(shí)，聯(lián)合組患者的改善程度均優(yōu)于基礎(chǔ)組患者（P＜0.05）；同時(shí)兩組患者在 SOD、LPO、NO 的比較的干預(yù)主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其時(shí)間主效應(yīng)差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明患者SOD的水平隨時(shí)間推移而提高，LPO、NO水平則降低。且兩組患者的干預(yù)因素與時(shí)間因素存在交互作用 （P＜0.05）。

表2 兩組各時(shí)間段氧化應(yīng)激水平比較（±s）

表2 兩組各時(shí)間段氧化應(yīng)激水平比較（±s）

組 別 時(shí) 間 NO（U/mL）聯(lián)合組 治療前 18.27±5.22（n＝53） 第 1 療程 12.29±3.32*△第 2 療程 7.28±1.85*△22.76±3.37 7.72±0.79（n＝53） 第 1 療程 32.97±3.75* 6.69±0.61* 14.67±3.78*第 2 療程 41.83±4.12* 5.73±0.48* 10.48±3.03*SOD（U/mL） LPO（mol/L）23.15±3.26 7.63±0.72 38.28±4.27*△ 6.07±0.58*△54.69±5.82*△ 4.51±0.39*△基礎(chǔ)組 治療前 18.52±5.39

2.3 兩組各時(shí)間段腸道中菌群水平比較 見表3。兩組患者在雙歧桿菌、乳酸菌、大腸桿菌的比較上，在第1療程與第2療程完成時(shí)，聯(lián)合組患者的改善程度均要優(yōu)于基礎(chǔ)組患者（P＜0.05）；同時(shí)兩組患者在雙歧桿菌、乳酸菌、大腸桿菌的比較的干預(yù)主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其時(shí)間主效應(yīng)差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明患者雙歧桿菌、乳酸菌的水平隨時(shí)間推移而提高，大腸桿菌的水平降低。且兩組患者的干預(yù)因素與時(shí)間因素存在交互作用（P＜0.05）。

表3 兩組各時(shí)間段腸道中菌群水平比較（log10 CFU/g，±s）

表3 兩組各時(shí)間段腸道中菌群水平比較（log10 CFU/g，±s）

組 別 時(shí) 間 大腸桿菌聯(lián)合組 治療前 9.86±0.28（n＝53） 第 1 療程 7.69±0.22*△第 2 療程 5.74±0.13*△5.94±0.71 5.56±0.73（n＝53） 第 1 療程 7.21±0.83* 6.84±0.69* 8.63±0.17*第 2 療程 8.54±0.67* 8.17±0.73* 7.04±0.28*雙歧桿菌 乳酸菌5.82±0.82 5.48±0.74 8.14±0.73*△ 7.92±0.69*△9.92±0.68*△ 9.76±0.78*△基礎(chǔ)組 治療前 9.91±0.21

2.4 兩組臨床療效比較 見表4。聯(lián)合組總有效率顯著高于基礎(chǔ)組（P＜0.05）。

表4 兩組臨床療效比較（n）

3 討 論

UC作為發(fā)生在大腸黏膜處的非特異性炎癥性疾病，會(huì)隨著本病的反復(fù)發(fā)作，出現(xiàn)小腸炎、腸穿孔、大出血等危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，并易發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)，目前其病因尚未十分明確，但多數(shù)臨床醫(yī)師均認(rèn)為，UC發(fā)病與感染、免疫及環(huán)境等因素密切相關(guān)［7］。本病發(fā)病過程復(fù)雜，家族性發(fā)病已經(jīng)成為最廣泛也最被認(rèn)可的主要病因之一［8-9］，這是否與同一生活環(huán)境、生活方式、相似性格原因有關(guān)系還在繼續(xù)探究中，而且CD4+和活化因子IFN-γ參與的免疫反應(yīng)所引起UC發(fā)病也成為現(xiàn)今學(xué)者研究的熱點(diǎn)［10］。UC在發(fā)病時(shí)腸道黏膜遭到破壞，多種炎性介質(zhì)刺激黏膜，使中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度加重［11］，這使結(jié)腸或直腸黏膜損傷喪失正常生理功能，出現(xiàn)腹痛、腹瀉、排便次數(shù)增多，嚴(yán)重可導(dǎo)致發(fā)熱、離子紊亂、休克甚至死亡，而且除全身伴發(fā)嚴(yán)重的全身癥狀如昏迷、水/電解質(zhì)平衡紊亂之外治療均以傳統(tǒng)藥物5-ASA類為主。此類藥物藥量應(yīng)用受限可能導(dǎo)致患者不能有效并及時(shí)控制病情，會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)一步發(fā)展的情況。而在中醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)中，對(duì)于UC的病名仍未有統(tǒng)一共識(shí)，一般臨床上常延用西醫(yī)之病名，但仍可在“泄瀉”“血便”“腹痛”等病證之中有部分體現(xiàn)。濕熱內(nèi)蘊(yùn)證之UC主要是由于濕熱下注大腸，氣血不調(diào)所導(dǎo)致，濕邪重著、黏滯，易郁滯于下焦，蘊(yùn)結(jié)大腸致氣血不通，不通則生腹痛；大腸脈絡(luò)脂膜受邪氣侵襲，脂膜發(fā)為瘡瘍并使其傳導(dǎo)失司引發(fā)泄瀉；且熱邪耗氣、動(dòng)血，熏蒸脈絡(luò)使血溢脈外流入大腸迫使大便赤白相間，所以UC治療原則應(yīng)以清熱解毒、收濕斂瘡、止血止瀉為主，再輔以健脾益氣、活血止痛等法［4］。

自擬斂瘡解毒灌腸液的藥物組成，以白頭翁與秦皮為君藥，共奏清熱解毒、止血止痢之效；再輔以黃芩與黃連，以達(dá)清熱解毒之效；白及與海螵蛸，具有收濕斂瘡、止血生肌之效；五倍子與血余炭，可止血止瀉效；三七與延胡索，以達(dá)活血止痛之效，又可防止諸藥止血之力太過而留瘀；白術(shù)與甘草，可健脾益氣，又可緩解諸藥的毒性與峻烈之性［12］。大量藥物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，白頭翁中的有效成分擁有調(diào)節(jié)免疫功能、抗腫瘤、生肌護(hù)膜等作用［13］；秦皮含有的七葉苷和秦皮苷等成分對(duì)腸道中的各類有害菌群均有一定的抑制作用［14］；甘草中的有效成分具有抗炎、抗菌、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、促進(jìn)新陳代謝、改善微循環(huán)、修復(fù)損傷組織等作用［15］；幾種中藥聯(lián)合應(yīng)用，共奏抑菌、抗炎、增強(qiáng)免疫力、改善微循環(huán)、修復(fù)潰瘍面、減輕細(xì)胞毒性等作用，可有效治療UC，并能降低抗生素類與類固醇激素類藥物的應(yīng)用時(shí)間與劑量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。同時(shí)灌腸保留法可直接作用于局部病患處，經(jīng)過腸黏膜直接吸收，使腸黏膜潰瘍處有害細(xì)菌得到抑制，減少局部出血，加快傷口愈合，有效加快直腸的生理活動(dòng)的恢復(fù)，效果比經(jīng)過胃部吸收再作用于腸道更快、更直接［16］。

在治療效果上，聯(lián)合組患者所采用的治療方式，相較于基礎(chǔ)組的治療方式來說，不論是從兩組患者炎性細(xì)胞因子或氧化應(yīng)激反應(yīng)中各項(xiàng)指標(biāo)水平的比較結(jié)果分析，還是從兩組患者各項(xiàng)腸道菌群水平或中醫(yī)療效的比較結(jié)果分析，聯(lián)合組患者均要優(yōu)于基礎(chǔ)組患者，充分證明了此種治療方式在臨床應(yīng)用時(shí)的價(jià)值，并為UC的病機(jī)和治療提供新的認(rèn)識(shí)與方向，但由于缺少大樣本量的研究，且存在中藥劑量難以把握等問題，仍需廣大學(xué)者進(jìn)一步研究與論證。