薛橋臻，王彤，李敬敬，劉海穎，孟愛(ài)國(guó)

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山063000)

急性腦梗死(ACI)是當(dāng)今全球范圍內(nèi)一種嚴(yán)重危害人類健康的缺血性腦血管疾病。在我國(guó)ACI是導(dǎo)致城鎮(zhèn)居民死亡第一位原因的疾病[1]。目前認(rèn)為頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)是ACI發(fā)生的病理基礎(chǔ)[2]，其中不穩(wěn)定型動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在ACI發(fā)病中起重要作用[3]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肥胖、糖尿病、高血壓、性別、年齡等是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其中LDL-C被認(rèn)為是最重要的危險(xiǎn)因素之一。LDL-C具有異質(zhì)性，可分為高膽固醇含量、顆粒大的(直徑峰值≥25.8 nm)LDL-C A和低膽固醇含量、顆粒小的(直徑峰值<25.8 nm)LDL-C B，即小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)。sdLDL-C已被美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃委員會(huì)成人治療組列入新發(fā)現(xiàn)的心腦血管疾病危險(xiǎn)因素之一[4]。sdLDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中起重要作用[5]，但與ACI的關(guān)系及與CAS斑塊穩(wěn)定性的聯(lián)系目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。故本研究對(duì)此做了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年11月～2018年4月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的ACI患者318例(ACI組)，男210例、女108例，年齡30～88(60.53±11.91)歲，體質(zhì)量指數(shù)(26.57±4.71)kg/m2，吸煙174例、飲酒158例。依據(jù)頸部動(dòng)脈超聲造影檢查結(jié)果將患者分為無(wú)斑塊組60例、穩(wěn)定型斑塊組66例、不穩(wěn)定型斑塊組192例；根據(jù)甘油三酯(TG)水平分為高TG組(TG>1.70 mmol/L)130例和正常TG組(TG≤1.70 mmol/L)188例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診；首發(fā)腦梗死，發(fā)病時(shí)間<72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心血管疾病(高血壓、冠心病、心肌梗死)；代謝性疾??；近2個(gè)月服用降脂藥物。選取同期體檢健康者158例為對(duì)照組，男104例、女54例，年齡28～82(59.87±10.53)歲，體質(zhì)量指數(shù)(26.51±5.20)kg/m2，吸煙82例、飲酒74例。ACI組與對(duì)照組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組均簽署知情同意書(shū)。

1.2 血脂檢測(cè) 采集各組禁食>12 h的靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min，分離血清，用貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇(TC)、TG、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、sdLDL-C。sdLDL-C用過(guò)氧化物酶法進(jìn)行檢測(cè)。試劑購(gòu)于北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司,采用公司原裝的質(zhì)控品進(jìn)行質(zhì)控。

1.3 頸動(dòng)脈超聲檢查 采用西門(mén)子Acusons2000彩色多普勒超聲診斷儀，914探頭頻率4.0～9.0 MHz。被檢者取仰臥位，對(duì)頸部動(dòng)脈由上到下行橫切、縱切掃查，取頸動(dòng)脈起始處以上2 cm至頸動(dòng)脈竇水平1.5 cm段，對(duì)雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈進(jìn)行掃查，測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)，管壁不規(guī)則隆起增厚，IMT>1.3 mm或比相鄰C-IMT>0.5 mm視為粥樣硬化斑塊形成[6]。造影：于普通超聲檢查發(fā)現(xiàn)目標(biāo)斑塊后，清晰顯示斑塊形態(tài)并將其局部放大。囑患者平靜呼吸，超聲造影劑為Bracco International B.V.公司生產(chǎn)的聲諾維(注射用六氟化硫微泡59 mg凍干粉)，用生理鹽水5 mL將其溶解，振蕩搖勻(微泡濃度5 mg/mL)，將造影劑2 mL首次團(tuán)注于患者肘正中靜脈內(nèi)，后靜推生理鹽水5 mL，同步計(jì)時(shí)，觀察并采集圖像。超聲造影新生血管分級(jí)0級(jí)：斑塊內(nèi)無(wú)增強(qiáng)；1級(jí)：沿斑塊厚度的方向，僅在斑塊基底部或中部出現(xiàn)造影劑微泡；2級(jí)：沿斑塊厚度的方向，近內(nèi)膜處出現(xiàn)造影劑微泡[7]。斑塊的穩(wěn)定性根據(jù)頸動(dòng)脈超聲造影結(jié)果所提示的斑塊內(nèi)新生血管分級(jí)和斑塊致管腔狹窄程度進(jìn)行評(píng)估[8]。斑塊內(nèi)新生血管分級(jí)為0～1級(jí)，且此斑塊導(dǎo)致管腔狹窄程度<50%，為穩(wěn)定型斑塊。斑塊內(nèi)新生血管分級(jí)為2級(jí)，斑塊致管腔狹窄程度為50%～99%，符合以上二者之一為不穩(wěn)定型斑塊。

2 結(jié)果

2.1 ACI組與對(duì)照組血脂水平比較 ACI組TC、TG、LDL-C、sdLDL-C水平較對(duì)照組高(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 ACI組與對(duì)照組血脂水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，△P<0.001。

2.2 高TG組和正常TG組sdLDL-C比較 高TG組和正常TG組血清sdLDL-C水平分別為(1.17±0.50)、(0.94±0.46)mmol/L，高TG組血清sdLDL-C水平高于正常TG組(P<0.01)。

2.3 ACI發(fā)病的危險(xiǎn)因素 以是否患有ACI作為因變量，TC、TG、LDL-C、HDL-C、sdLDL-C作為自變量，Logistic回歸分析結(jié)果顯示sdLDL-C是ACI發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 ACI發(fā)病的危險(xiǎn)因素分析

2.4 無(wú)斑塊組、穩(wěn)定型斑塊組、不穩(wěn)定型斑塊組臨床資料比較 各組性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓、高脂血癥、收縮壓、TG、HDL-C比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，其他指標(biāo)比較見(jiàn)表3。

2.5 ACI患者CAS不穩(wěn)定型斑塊形成的危險(xiǎn)因素 將是否具有不穩(wěn)定型斑塊作為因變量，將年齡、舒張壓、TC、LDL-C、sdLDL-C作為自變量，調(diào)整年齡、舒張壓、TC、LDL-C等影響因素后，二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示sdLDL-C為不穩(wěn)定型斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)，見(jiàn)表4。

3 討論

腦梗死是多因素綜合作用的結(jié)果，常見(jiàn)的如年齡、性別、高血壓、糖尿病、TC和LDL-C升高、HDL-C降低、吸煙、家族史等因素，尤以LDL-C升高被認(rèn)為是引起腦梗死最重要的危險(xiǎn)因素。但本研究結(jié)果顯示，ACI組年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、吸煙、體質(zhì)量指數(shù)與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅TC、TG與LDL-C水平較對(duì)照組升高。提示上述傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素僅能部分預(yù)測(cè)ACI的發(fā)生。

表3 無(wú)斑塊組、穩(wěn)定型斑塊組、不穩(wěn)定型斑塊組臨床資料比較

注：與無(wú)斑塊組比較，*P<0.05，△P<0.001；與穩(wěn)定型斑塊組比較，▲P<0.05。

表4 ACI患者CAS不穩(wěn)定型斑塊形成的危險(xiǎn)因素分析

CAS是ACI的病理基礎(chǔ)，而作為L(zhǎng)DL-C亞組分之一的sdLDL-C，其致動(dòng)脈粥樣硬化的能力比LDL-C 更強(qiáng)。本研究中ACI組血清sdLDL-C水平較對(duì)照組明顯升高；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型斑塊組sdLDL-C水平較穩(wěn)定型斑塊組和無(wú)斑塊組明顯升高。基于sdLDL-C致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制，其導(dǎo)致冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于LDL-C。據(jù)此國(guó)外已經(jīng)針對(duì)LDL-C顆粒大小與冠心病的關(guān)系進(jìn)行了數(shù)個(gè)大型研究。如對(duì)345例年齡≥65歲且有穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病日本男性血清sdLDL-C水平的研究發(fā)現(xiàn)，sdLDL-C是比LDL-C更有效的心血管事件二級(jí)預(yù)防生物標(biāo)志物[9]。 在美國(guó)國(guó)家心肺血液病研究院資助的項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)，sdLDL-C水平最高四分位組個(gè)體發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)高于sdLDL-C水平最低四分位組個(gè)體[10]。迄今，有關(guān)sdLDL-C與ACI發(fā)病的相關(guān)性國(guó)內(nèi)外研究較少，尤其sdLDL-C與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。而ACI發(fā)病的病理基礎(chǔ)與冠心病相同，據(jù)此推測(cè)，sdLDL-C與ACI也存在相關(guān)性。本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示，sdLDL-C為ACI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示sdLDL-C可能是一種潛在的用于預(yù)測(cè)腦血管事件發(fā)生的生物標(biāo)記物。

ACI發(fā)生與CAS斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，因此準(zhǔn)確預(yù)測(cè)斑塊性質(zhì)成為預(yù)防ACI發(fā)生的關(guān)鍵[2,3]。一直以來(lái)臨床只能采用影像學(xué)方法對(duì)斑塊的穩(wěn)定性進(jìn)行判斷，然而傳統(tǒng)影像學(xué)診斷技術(shù)僅能顯示動(dòng)脈管腔或斑塊的形態(tài)，對(duì)斑塊穩(wěn)定性的評(píng)估存在明顯不足。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)降低血脂特別是降低sdLDL-C水平，可增加斑塊穩(wěn)定性[11]，提示sdLDL-C水平與斑塊穩(wěn)定性存在內(nèi)在聯(lián)系。本課題組首次運(yùn)用超聲血管造影技術(shù)將ACI患者依據(jù)斑塊性質(zhì)進(jìn)行分組，分析了sdLDL-C與CAS斑塊的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CAS的發(fā)生率在ACI中為81.13%，其中不穩(wěn)定型斑塊組的比例遠(yuǎn)大于穩(wěn)定型斑塊組、無(wú)斑塊組，表明不穩(wěn)定型斑塊與ACI的發(fā)生密切相關(guān)。進(jìn)一步通過(guò)Logistic回歸證明sdLDL-C與年齡均為ACI患者不穩(wěn)定型動(dòng)脈粥樣斑塊形成的危險(xiǎn)因素。與年齡相比，sdLDL-C是不穩(wěn)定型斑塊形成的更重要的危險(xiǎn)因素。

TG可以調(diào)節(jié)sdLDL-C顆粒大小。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACI組TG水平明顯高于對(duì)照組；并將ACI患者按照TG升高與否分為兩組，結(jié)果顯示高TG組血清sdLDL-C水平明顯高于低TG組。證明sdLDL-C生成與TG密切相關(guān)。由于我國(guó)血脂異常主要為高TG血癥，這一發(fā)現(xiàn)具有重要意義。斑塊穩(wěn)定性分組中TG差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但血清sdLDL-C水平卻存在差異，再次表明sdLDL-C與傳統(tǒng)因素相比在預(yù)測(cè)ACI發(fā)生方面更具有優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，sdLDL-C是ACI發(fā)生及不穩(wěn)定型斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。表明血清sdLDL-C水平檢測(cè)可協(xié)助臨床醫(yī)生辨別高風(fēng)險(xiǎn)患者，便于及時(shí)采取防治措施。