梁園梓，李道偉

作者單位：

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院 遼寧省人民醫(yī)院放射科，沈陽 110015

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種在全球范圍內(nèi)流行的慢性肝病，可分為多種亞型，包括非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相關(guān)肝硬化，其中NASH是導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的一種進(jìn)展形式[1-2]。隨著我國(guó)人民經(jīng)濟(jì)生活水平不斷提高，肥胖人群比例在增加，NAFLD在中國(guó)的發(fā)病率急劇上升(從2005年的17.3%上升到2015年的43.65%)，現(xiàn)已成為我國(guó)第一大慢性肝病[3-4]。組織活檢仍是診斷NAFLD肝纖維化分級(jí)的金標(biāo)準(zhǔn)[5]，但有創(chuàng)檢查會(huì)導(dǎo)致部分患者會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至極少數(shù)的死亡[6-7]。目前，磁共振彈性成像技術(shù)作為一種無創(chuàng)檢查應(yīng)用于NAFLD肝纖維化的分期診斷已取得重大進(jìn)展，筆者將主要闡述磁共振彈性成像技術(shù)(magnetic resonance elastic imaging，MRE)的原理基礎(chǔ)及其在NAFLD疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀。

1 MRE的基本原理及圖像采集

1.1 基本原理

彈性成像即利用材料的彈性特性來維持組織原有尺寸和形狀的能力，是一種測(cè)量生物組織機(jī)械特性的動(dòng)態(tài)成像技術(shù)。MRE是以磁共振為基礎(chǔ)的成像技術(shù)，包括2D-MRE和3D-MRE，MRE可與不同磁共振序列結(jié)合，如梯度回波序列(gradient echo，GRE)、自旋回波序列(spin echo，SE)，SE-回波平面成像(echo planar imaging，EPT)及平衡穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)序列，目前最常用的是以GRE序列為成像基礎(chǔ)的60 Hz的2D-MRE[8]，MRE根據(jù)剪切波在不同組織的傳播速度來探測(cè)組織的機(jī)械特性，剪切波在較硬的組織傳播較快，在較軟的組織傳播較慢。在剪切波的作用下組織可產(chǎn)生周期性的質(zhì)點(diǎn)位移，通過運(yùn)動(dòng)敏感梯度獲得磁共振相位圖，在此基礎(chǔ)上利用專用軟件反演算，得到描繪組織硬度的定量橫截面圖即彈性圖，四個(gè)彈性圖在四個(gè)切片的每一個(gè)位置生成一個(gè)，在生成的彈性圖上繪制感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，并以Kpa為單位描繪四個(gè)切片位置中組織的彈性值[9-10]。

MRE通常使用Navier矢量微方程對(duì)肝臟組織彈性參數(shù)進(jìn)行反演算[11]，可應(yīng)用直接反演重建算法或最小二乘法對(duì)方程進(jìn)行求解，即：

式中：λ是常數(shù)Lame；μ是剪切模量；u是位移矢量；γ是黏性系數(shù)；ρ是密度。剪切模量μ是MRE需要反演求出的彈性參數(shù)；位移矢量u可以通過MRI對(duì)質(zhì)點(diǎn)位移進(jìn)行成像得到。

1.2 圖像采集

MRE是一種無創(chuàng)檢查，操作步驟易于組織活檢，無MRI禁忌的受試者均可進(jìn)行。有研究得出，60 Hz波可以為患者提供良好的耐受性[12]。MRE的機(jī)械波由激發(fā)裝置產(chǎn)生，通過柔性塑料連接管至被動(dòng)刺激器，肝臟MRE受試者以仰臥位(一般要求患者禁食4 h后進(jìn)行此項(xiàng)檢查)[13]，將被動(dòng)刺激器放置于外腹壁上，定位于肝右葉處，使其直接位于肝臟的最大橫徑部位的上方，若患者存在肝臟解剖變異或術(shù)后改變所導(dǎo)致的胸壁畸形，被動(dòng)刺激器可進(jìn)行重新定位，并用柔軟的彈性帶固定，以保持與右上腹肋適當(dāng)?shù)慕佑|，并且持續(xù)16 s屏氣來獲得4個(gè)不連續(xù)的軸向切片，總采集時(shí)間約2 min[9]。所獲得的彈性圖用藍(lán)、綠、黃、紅四種顏色的偽彩圖分別表示肝纖維化的程度[14]。

2 MRE在NAFLD診斷中的應(yīng)用

NAFLD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，受多種因素的影響，包括代謝、遺傳、環(huán)境以及胃腸道微生物等。肝臟脂肪堆積可產(chǎn)生促炎癥環(huán)境，引發(fā)肝臟細(xì)胞損傷和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。氧化應(yīng)激、脂毒性等病理過程加速疾病進(jìn)展，在這些因素作用下，肝脂肪變性可進(jìn)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌[15-16]。

2.1 MRE在區(qū)分NAFL和NASH中的應(yīng)用

NASH已成為美國(guó)肝移植的第二大疾病[17]，將近40%的NASH患者在3年內(nèi)進(jìn)展為肝纖維化晚期階段，相比之下，NAFL被認(rèn)為是具有良性特征的亞型。NASH與纖維化具有明顯的共線性，在NAFLD合并肝纖維化F4期的患者中，約94%的病理類型為NASH[15]，因此，早期識(shí)別NASH尤為重要。

NASH的病理特征是肝臟脂肪過度沉積伴有肝細(xì)胞損傷、炎癥和(或)肝纖維化，即分為三個(gè)階段，早期NASH (F0/1)、肝纖維化NASH (F2/3)和NASH肝硬化(F4)[18]。隨著NASH病程的進(jìn)展，肝臟硬度也在增加，多項(xiàng)研究表明，肝細(xì)胞損傷會(huì)造成肝細(xì)胞外基質(zhì)的變化，在早期無纖維化NASH時(shí)，炎癥所導(dǎo)致的肝細(xì)胞腫脹及間質(zhì)水腫也會(huì)導(dǎo)致肝臟硬度增加，因此可通過測(cè)量肝臟硬度檢測(cè)NASH[19-20]。Chen等[21]的回顧性隊(duì)列研究，將58例患者按不同病理結(jié)果分為NAFL組、早期無纖維化NASH組和纖維化NASH組，得到三組的肝臟平均彈性值分別為2.51 Kpa、3.24 Kpa、4.16 Kpa，可見NASH無纖維化組肝臟平均硬度高于NAFL，纖維化組患者的肝臟硬度值則更高，并且彈性值為2.74 Kpa時(shí)，MRE診斷的靈敏度、特異度分別為94%、73%，AUC值為0.93，由此得出，通過MRE檢測(cè)肝硬度可以區(qū)分NAFL和NASH。另外Salameh等[22]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中將54只大鼠分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組通過采取不同的飲食標(biāo)準(zhǔn)(對(duì)照組：2周乳清酸飲食；實(shí)驗(yàn)組：8周膽堿缺乏飲食)進(jìn)行MRE成像檢測(cè)，得到實(shí)驗(yàn)組(即誘導(dǎo)產(chǎn)生脂肪性肝炎的大鼠)，肝臟硬度性顯著增加；而對(duì)照組(即肝臟脂肪變性的大鼠)肝臟硬度保持不變，這一結(jié)果表明MRE可根據(jù)患者肝臟硬度變化情況早期發(fā)現(xiàn)NASH。因此，對(duì)于MAFLD患者而言，MRE在區(qū)分NAFL和NASH具有較高的可行性。

2.2 MRE在診斷NAFLD合并肝纖維化時(shí)的應(yīng)用

NAFLD的疾病監(jiān)測(cè)主要在于NASH及其進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)隨訪長(zhǎng)達(dá)40年共納入646例NAFLD患者的大規(guī)模研究[23]證實(shí)，NAFLD相關(guān)的肝纖維化是患者死亡率、肝硬化及肝細(xì)胞癌強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子。并且，心血管疾病代謝風(fēng)險(xiǎn)的增加很大程度上取決于肝纖維化是否為晚期，如NASH伴中晚期纖維化(F3～4期)，甚至一些NAFLD患者在患病晚期肝臟組織完全纖維化[1，15]。因此對(duì)于NAFLD合并肝纖維化進(jìn)行準(zhǔn)確分期十分重要。

Singh等[6]對(duì)9項(xiàng)研究共232例NAFLD合并肝纖維化患者的MRE診斷性能進(jìn)行匯總分析，得到F1～F4期肝臟平均彈性值分別為2.88、3.54、3.77、4.09 Kpa，AUC值依次為0.86、0.87、0.90、0.91，靈敏度分別為75%、79%、83%、88%，特異度分別為77%、81%、86%、87%；另外，在對(duì)性別、肥胖及不同炎癥程度的分層分析中也得到類似的診斷結(jié)果。該項(xiàng)分析中所有的納入研究的NAFLD晚期肝纖維化(F≥3期)彈性值在2.99～4.80 Kpa變化、AUC值在0.87～0.96間變化，其中Imajo等[24]在日本進(jìn)行的隊(duì)列研究，MRE診斷NAFLD晚期肝纖維化(F≥3期)的臨界值為4.8 Kpa，AUC值為0.93，這是目前所有關(guān)于MRE診斷NAFLD晚期肝纖維化研究中所得到的最高的診斷界值，而Park等[25]在美國(guó)進(jìn)行的研究中，MRE診斷NAFLD晚期肝纖維化(F≥3期)的界值較低(2.99 Kpa)，可見不同研究所得到的MRE診斷NAFLD晚期肝纖維化的界值會(huì)不同，這可能與不同地區(qū)患者間的差異以及實(shí)驗(yàn)過程中的誤差有關(guān)。雖然不同研究所得到的診斷界值不同，但MRE在診斷NAFLD合并肝纖維化化各期的準(zhǔn)確性都很高，且診斷性能較為穩(wěn)定。

Loomba等[26]的前瞻性研究通過40 Hz和60 Hz的3D-MRE、60 Hz的2D-MRE三項(xiàng)技術(shù)分別對(duì)100例NAFLD患者進(jìn)行評(píng)估，得到F4期診斷的彈性值依次為2.43、3.40、3.80 Kpa，AUC值為0.981、0.927、0.921，其中40 Hz的3D-MRE在診斷F4期肝硬化時(shí)，靈敏度和特異度為100%和93.7%，可見成像模式更為高級(jí)的3D-MRE具有更高的準(zhǔn)確性，并且3D-MRE具有能夠改善肝纖維化和局灶性病變的空間模式結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)。

總而言之，MRE在診斷NAFLD合并肝纖維化時(shí)具有準(zhǔn)確性顯著且診斷性能穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)

2.3 MRE應(yīng)用于兒童NAFLD患者

在全球，兒童NAFLD整體患病率接近10%，其中肥胖兒童患病率高達(dá)40%～70%，因此準(zhǔn)確地檢測(cè)NASH及其相關(guān)的肝纖維化對(duì)兒童NAFLD治療及預(yù)后尤為重要[27]。但在Schwimmer等[28]對(duì)114例兒童NAFLD患者進(jìn)行的前瞻性多中心研究，得到3個(gè)中心的F≥3期肝硬度彈性值在3.03～3.33 Kpa變化，靈敏度分別為50.0%、33.3%、33.3%，特異度則高于90%。與前文闡述結(jié)果相比，兒童NAFLD晚期肝纖維化(F≥3期)肝臟硬度的彈性值低于成人，且MRE診斷的準(zhǔn)確性也較低。導(dǎo)致這一結(jié)果的原因可能有幾種，首先兒童NAFLD合并肝纖維化的患者通常始于門靜脈而成人纖維化常始于小葉中心區(qū)域[29]，因此無法明確兒童與成人NAFLD合并肝纖維化是否為同一進(jìn)展過程；其次，Etchell等[8]發(fā)現(xiàn)，兒童肝臟硬度低于成人，若以成人的基線值進(jìn)行檢測(cè)，可能會(huì)存在低估疾病嚴(yán)重程度或?qū)е碌图?jí)別損傷被遺漏的風(fēng)險(xiǎn)，最后，相較于成人患者，兒童進(jìn)行MRE檢查的困難更大導(dǎo)致失敗率增高[28]，這也是MRE應(yīng)用于兒童NAFLD相關(guān)研究較少的原因。Xanthakos等[29]通過MRE評(píng)估了27例NAFLD合并肝纖維化的兒童患者，MRE診斷F≥2期時(shí)的界值為2.71 Kpa，AUC值為0.92，這與MRE診斷成人NAFLD合并肝纖維化的結(jié)果相似，但這項(xiàng)研究病例數(shù)過少(＜30)，因此無法構(gòu)成一項(xiàng)強(qiáng)有力的證據(jù)。

目前關(guān)于MRE應(yīng)用于兒童NAFLD患者的相關(guān)研究較少，但對(duì)于兒童NAFLD合并肝纖維化分期診斷，MRE仍是一種可靠而又準(zhǔn)確的檢查方式。

3 MRE對(duì)比其他彈性成像技術(shù)

彈性成像技術(shù)包括MR彈性成像技術(shù)和超聲彈性成像技術(shù)，其中超聲彈性成像包括振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像(vibration controlled transient elastography，VCTE)、剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)以及聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)[1]，MRE對(duì)比超聲彈性成像的相關(guān)研究也取得了較大的進(jìn)展。目前共有三項(xiàng)有關(guān)MRE與VCTE診斷MAFLD對(duì)比研究，Hsu等[30]將這3項(xiàng)研究進(jìn)行匯總分析得到，MRE在診斷NAFLD合并肝纖維化分期的每個(gè)階段都具有比TE更高的準(zhǔn)確性。MRE與ARFI的對(duì)比，Cui等[31]通過一項(xiàng)回顧性研究對(duì)比MRE與ARFI在診斷NAFLD合并肝纖維化分期的準(zhǔn)確性，得到MRE與AFRI在診斷各期纖維化(F≥1期)的AUC值分別為0.799、0.664，顯然，在診斷各期NAFLD合并肝纖維化時(shí)MRE比ARFI更為準(zhǔn)確。MRE與SWE的比較，目前有關(guān)于MRE與SWE在NAFLD合并肝纖維化方面的直接對(duì)比研究較少，根據(jù)Xiao等[32]的Meta分析得到二者對(duì)于NAFLD合并肝纖維化分期均具有較高的準(zhǔn)確性，但由于缺乏直接對(duì)比的實(shí)驗(yàn)研究，我們無法判斷MRE準(zhǔn)確性是否高于SWE。

4 MRE應(yīng)用于NAFLD的優(yōu)點(diǎn)及局限性

MRE作為一種無創(chuàng)檢查方法應(yīng)用于NAFLD檢查有明顯優(yōu)勢(shì)，診斷準(zhǔn)確性高、診斷性能穩(wěn)定并具有可重復(fù)性，相較于超聲彈性成像，在肥胖、腹水患者的檢查中失敗率較低[6]。然而，MRE在檢查方面仍存在一些局限性，Wagner等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)有關(guān)MRE檢查技術(shù)失敗率的大規(guī)模研究，得到NAFLD患者總體檢查的失敗率約7.7%，其中1.5 T MRE失敗率僅3.5%，而3.0 T的失敗率約15.3%，因此，采用不同序列的MRE所得到的結(jié)果會(huì)存在差異。目前較為先進(jìn)的3D-MRE雖然在診斷方面優(yōu)于2D-MRE，但是其技術(shù)要求較高，操作更為復(fù)雜。另外，技術(shù)上的槳位不正，鐵過度沉積所導(dǎo)致的成像失敗[10]，患者參與困難(如幽閉恐懼癥)，植入硬件相關(guān)偽影等[5]均可影響圖像采集。

5 總結(jié)與展望

現(xiàn)階段，MRE已從科研階段逐步進(jìn)展為一種臨床檢查的方法，MRE用于早期診斷及監(jiān)測(cè)NAFLD具有較高的準(zhǔn)確性，但由于一些限制，MRE尚未大規(guī)模應(yīng)用于臨床檢查。未來，應(yīng)對(duì)MRE的多個(gè)方面進(jìn)一步完善，使MRE能廣泛應(yīng)用于臨床，為NAFLD的治療及預(yù)后提供影像學(xué)診斷基礎(chǔ)。

利益沖突：無。