有機(jī)合成在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應(yīng)用研究

李亞鳳

（天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司，天津 300457）

現(xiàn)有藥物是用于維持當(dāng)前醫(yī)療水平的基礎(chǔ)，但隨著人類社會(huì)的發(fā)展，越來也多的疑難雜癥以及新型疾病不斷出現(xiàn)，這對(duì)于創(chuàng)新藥物的研發(fā)及發(fā)展具有極大的推動(dòng)作用。企業(yè)除了要提高患者對(duì)藥物的療效認(rèn)識(shí)，還需要不斷開發(fā)新的藥物。在現(xiàn)代藥物的研究和開發(fā)過程中，有機(jī)合成是現(xiàn)代藥物的主要合成方式之一。隨著有機(jī)合成在藥物創(chuàng)新研究中的不斷成熟，其在創(chuàng)新藥物研究和開發(fā)中的應(yīng)用變得越來越廣泛。

1 有機(jī)合成藥物研究現(xiàn)狀

有機(jī)合成是化合物經(jīng)過加熱、加壓、添加催化劑等操作轉(zhuǎn)化成復(fù)雜有機(jī)物的過程，同時(shí)，復(fù)合原材料的分解成有機(jī)物的過程也是屬于有機(jī)合成的范疇。有機(jī)物結(jié)構(gòu)中的碳原子化學(xué)性質(zhì)比較活潑，它容易結(jié)合成一個(gè)碳環(huán)或碳鏈，因此使得有機(jī)物具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特性。在現(xiàn)代社會(huì)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是疾病預(yù)防的基本手段，同時(shí)也是對(duì)人體生理功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。隨著有機(jī)合成技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步，有機(jī)合成技術(shù)在創(chuàng)新藥物合成中備受關(guān)注，并呈現(xiàn)出以下兩大發(fā)展趨勢(shì)。

（1）通過相關(guān)化學(xué)反應(yīng)來生成新的藥物。在新藥研發(fā)的過程中，相關(guān)技術(shù)人員通過各種化合物的化合反應(yīng)生成大量新的分子化合物，然后利用高通量篩選方法查找出活性化合物。在對(duì)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行一系列測(cè)定后，通過分批合成，再對(duì)藥理活性進(jìn)行評(píng)估。利用這種方法，有效地將傳統(tǒng)藥物的前導(dǎo)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化提取出來，并在很大程度上增加了分子合成量，從而可以更方便、快速地進(jìn)行合成藥物的生產(chǎn)。

（2）通過使用有機(jī)合成技術(shù)，將化合物從已被證實(shí)的微生物或動(dòng)物、植物中提取出來，然后使用諸如納米技術(shù)和超聲化學(xué)合成等技術(shù)，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化及改造[1]

2 有機(jī)合成在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應(yīng)用

2.1 老藥的優(yōu)化改造

諾貝爾獎(jiǎng)的獲得者James Black曾經(jīng)說過:“要想研制出一種新藥，從老藥開始著手研究是最好的辦法?！边@合理地解釋了當(dāng)一種創(chuàng)新藥研制成功后，對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行一系列的分解及合成，就可以再創(chuàng)制出更多新藥。對(duì)于一名藥物學(xué)家來說，在基于醫(yī)藥學(xué)理論的背景之下，如果能夠科學(xué)合理的運(yùn)用相關(guān)有機(jī)合成的手段研發(fā)出效果明顯的新藥是比較容易的，甚至可以研制出重磅新藥。

恩雜魯胺在2012年時(shí)研制成功，它被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期（轉(zhuǎn)移性）前列腺癌。截止到2019年，恩雜魯胺是第四種被研制出用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌藥物，目前，恩雜魯胺是治療效果最好的藥物。恩雜魯胺是一種雄激素受體抑制劑，不僅可以抑制雄激素受體核轉(zhuǎn)位，并且能夠與DNA的相互作用。起初，最早用于治療前列腺癌的藥物是尼魯米，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)是一種藥理基團(tuán)——含硝基的三氟甲基苯并亞胺芳香環(huán)[2]。之后，外消旋比卡魯胺被研制出來，用于治療前列腺癌，它是一種改進(jìn)藥，就是將它化學(xué)結(jié)構(gòu)中的硝基轉(zhuǎn)化為腈基，再引入砜類氟化苯的直鏈。恩雜魯胺這一種新型藥，它才被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌藥物，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)中結(jié)合了前兩種舊藥的結(jié)構(gòu)特征。由此來看，物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)的變換是有機(jī)合成技術(shù)的一種藝術(shù)表現(xiàn)。

目前，Jung和Sawyers[2]這兩位教授正在研制一種用于癌癥治療的新藥，他們已經(jīng)研制出一種有效的藥效團(tuán)，并移植到乙內(nèi)酰硫脲母核周圍。經(jīng)過仔細(xì)研究，分析出了通式化合物結(jié)構(gòu)關(guān)系，他們最終找到了理想的藥物分子。從他們公開的專利來看，恩雜魯胺的合成方法十分簡(jiǎn)單，且比較實(shí)用，其中銅鹽催化的胺化反應(yīng)是合成方法中的關(guān)鍵。

據(jù)最近的研究表明[3]，在乳腺癌中存有大量的雄激素受體，其與雌激素受體的比例會(huì)嚴(yán)重影響常規(guī)激素（他莫昔芬）對(duì)乳腺癌的治療效果。然而，依諾沙胺的出現(xiàn)，可以有效抑制由雄激素和雌激素比例失調(diào)引起的腫瘤，并且在乳腺癌的臨床2期試驗(yàn)中效果良好。由此看來，充分掌握以及剖析靶點(diǎn)和藥理學(xué)原理，可以增加很多新藥的適用癥狀，在新的抗癌藥物的研究過程中，這樣的例子很多。

總之，無論是哪種的新藥研制，都離不開藥物理論和科技背景的支撐。通常來講，新藥研制成功之后，經(jīng)過對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)再次的深入研究，借助新的合成技術(shù)和組合手段，就可以實(shí)現(xiàn)藥效的改進(jìn)。因此，通過有機(jī)配合技術(shù)的使用，可以優(yōu)化舊藥的轉(zhuǎn)化，提高藥物的治療效果。

2.2 抗癌藥物的研發(fā)

從當(dāng)前實(shí)際情況來看，癌癥是對(duì)人類健康威脅最為嚴(yán)重的疾病。長(zhǎng)期以來，醫(yī)藥工作者一直未終止對(duì)于醫(yī)治癌癥藥物工作的研究。醫(yī)藥學(xué)者通過有機(jī)合成技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)選擇性地靶向癌細(xì)胞擴(kuò)散的抑制，極大地推進(jìn)了當(dāng)前對(duì)于抗腫瘤藥物的研究及開發(fā)進(jìn)程。

舒尼替尼是一種抗腫瘤藥物，它是首例利用選擇性靶向多種受體酪氨酸激酶的藥物，它通過阻斷VEGF-R2、VEGF-R3、VEGF-R1以及血小板衍生的生長(zhǎng)因子來抑制癌細(xì)胞增長(zhǎng)[4]。它是一種抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的有機(jī)合成藥物，它的研制成功具有非常重要的象征性意義。舒尼替尼以其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，成功地阻斷了對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)營(yíng)養(yǎng)素的供給。與此同時(shí)，舒尼替尼有效地抑制了腫瘤細(xì)胞的活性，從而使癌癥患者的病情得到有效的緩解。

2.3 抗病毒類藥物的研發(fā)

當(dāng)前，在社會(huì)發(fā)展進(jìn)步同時(shí)，很多對(duì)人類身體健康具有威脅性的病毒也隨之而來，無論規(guī)模較大的SARS病毒，還是小流量的病毒感染，都會(huì)給人們的健康造成嚴(yán)重影響。傳統(tǒng)的抗病毒藥物研制過程中，有機(jī)合成技術(shù)主要在病毒的酶類物質(zhì)抑制上使用，而且它通常是直接在病毒本身應(yīng)用。就目前來看，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，遏制病毒的復(fù)制，有效防止病毒的入侵，是當(dāng)前有機(jī)合成技術(shù)最主要的用途。

2.4 降糖類新藥的研發(fā)

在糖尿病治療過程中，降糖藥物發(fā)揮了不可替代的重要作用。近幾年，隨著有機(jī)合成技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，在降糖藥物的研制上，有機(jī)合成技術(shù)打破傳統(tǒng)抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)一定的創(chuàng)新。例如，口服降血糖藥作為一種新的藥物，它的二肽基肽酶4抑制劑，可以有效增加內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1，使糖尿病患者血糖有所降低[5]，并在此基礎(chǔ)上，通過對(duì)胰島素的敏感性進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)，有效地避免低血糖的問題發(fā)生，同時(shí)提高細(xì)胞的功能，進(jìn)而從根本上實(shí)現(xiàn)了安全降糖。

2.5 抗菌類藥物的研發(fā)

從本質(zhì)上說，使用合成的抗菌藥，病原微生物可以有效地被殺死。例如，利奈唑胺的作用機(jī)制是通過結(jié)合細(xì)菌核糖體的亞單位，進(jìn)而在源頭抑制了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，以形成復(fù)合物。這種新的合成藥物經(jīng)過應(yīng)用，它對(duì)青霉素敏感和耐藥的葡萄球菌等，可以起到良好的抵抗作用。

3 有機(jī)合成在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的展望

生命科學(xué)的不斷發(fā)展，給創(chuàng)新藥物的研制及開發(fā)帶了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。在分子水平上認(rèn)識(shí)生命過程，是現(xiàn)階段創(chuàng)新藥物研究的重要內(nèi)容，通過對(duì)生命過程信號(hào)傳輸?shù)恼{(diào)節(jié)，研制出新型、高效、低毒性的靶向性選擇的創(chuàng)新藥物，才能征服威脅人類健康的疾病。不可否認(rèn)的是，任何新藥物的研制成功，都是人類醫(yī)學(xué)史上的一次跨越。創(chuàng)新藥物的研制及開發(fā)非常不易，需要專業(yè)的技術(shù)理論基礎(chǔ)，以及刻苦鉆研的創(chuàng)新精神[6]。

有機(jī)合成技術(shù)是科學(xué)領(lǐng)域的一門藝術(shù)，隨著時(shí)代的發(fā)展，這項(xiàng)技術(shù)的研發(fā)手段也在不斷地開拓創(chuàng)新。藥物化學(xué)家通過運(yùn)用先進(jìn)的有機(jī)合成手段及科學(xué)技術(shù)，研制出一系列用于緩解人類病痛的藥物，在與人類病魔抗?fàn)幍牡缆飞希袡C(jī)合成技術(shù)取得了一次又一次勝利突破。新型創(chuàng)新藥物的研發(fā)，是一項(xiàng)崇高又偉大的事業(yè)，它需要有更多有專業(yè)技能過硬的青年人加入，以推動(dòng)我國(guó)未來藥物化學(xué)及有機(jī)合成技術(shù)的攀登創(chuàng)新[7]。

4 結(jié)語

隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，提高我國(guó)的醫(yī)療水平，需要相關(guān)制藥公司必須加大對(duì)有機(jī)合成技術(shù)研究投入，合理利用有機(jī)合成技術(shù)進(jìn)行新藥物的研制，以保障人們的身體健康免受病痛折磨。同時(shí)，通過不斷研究及開發(fā)更有效的合成藥物，推動(dòng)醫(yī)療事業(yè)的不斷發(fā)展。