李不言 盧憲梅 孫勇虎 周桂芝 陳聲利劉永霞 陳學(xué)超 王建文 張福仁1,

肉芽腫性唇炎(granulomatous cheilitis，GC)是1945年由Miescher首次命名的炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為不明原因的唇部持續(xù)性腫脹。典型組織病理表現(xiàn)為慢性肉芽腫性炎細胞浸潤。肉芽腫性唇炎可以單獨發(fā)生，也可以作為梅—羅綜合征的一部分。GC臨床少見，現(xiàn)將我院近5年經(jīng)病理確診的3例GC患者的臨床及組織病理資料進行分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 病例來源于山東省皮膚病醫(yī)院近五年(2013—2017年)經(jīng)組織病理及臨床表現(xiàn)確診的36例GC患者，其中男11例，女25例，男女比例為1∶2.27。確診時患者年齡(23～77)歲，中位年齡為53歲，平均52.97歲。發(fā)病年齡高峰為41～60歲。病程為3個月到10年。

1.2 臨床表現(xiàn) 36例患者的皮損部位及唇部癥狀如表1所示。36例患者均為唇部持久性彌漫性紅斑伴腫脹，7例患者唇部有鱗屑占19.44%，2例患者唇部皸裂。其中19例患者無任何自覺癥狀占52.78%，7例患者自覺唇部瘙癢占19.44%，3例患者有痛感，3例有麻木感，4例自覺發(fā)熱。36例GC患者中，上下唇均累及者5例占13.89%，累及上唇者16例(包括上下唇均累及者)占44.07%，其中3例累及上頜，3例累及面頰，2例蔓延到鼻部。累及下唇者25例(包括上下唇均累及者)占69.44%，其中9例同時伴有下頜腫脹(圖1a～d)。

1.3 既往史 既往史中，有口腔及牙齒問題的患者占比很高，占80.56%；有胃腸道慢性疾病者共4例，占11.11%；2例有藥物及食物過敏史，占5.56%。另外，有6例患者分別有糖尿病，關(guān)節(jié)炎，腰椎間盤突出，心臟病，高血壓，冠心病病史。有5例患者既往無任何疾病占13.89%。36例GC患者發(fā)病的誘因及相關(guān)疾病如表1所示。

表1 36例GC患者的臨床資料總結(jié)

1.4 皮損組織病理學(xué)檢查 分析36例GC患者的組織病理特征，表皮正常的有15例，11例患者的表皮角化過度，其中7例伴角化不全，11例可見棘層肥厚，有1例表皮變薄，10例見輕度棘層水腫，4例有基底細胞層局灶性液化變性，4例可見毛囊基底層局灶性液化變性，單一核細胞移入表皮的有6例，移入毛囊的有5例。其中36例均可見上皮樣細胞肉芽腫，肉芽腫位于真皮淺層至中層的有13例，肉芽腫侵入真皮深層甚至皮下的23例。36例患者的組織病理均示炎細胞分布于真皮乳頭至深層，均有淋巴細胞及組織細胞浸潤，漿細胞浸潤的有24例，多核巨細胞浸潤的有14例，其中1例有少量嗜酸粒細胞浸潤。36例GC患者的病理特征如表2、圖2所示。

1.5 治療及隨訪 36例患者經(jīng)過病理確診后，均在我院門診進行治療。治療方式主要為病灶內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，口服糖皮質(zhì)激素，羥氯喹，沙利度胺，雷公藤等?；颊?2例完全恢復(fù)，9例病情減輕，13例唇部腫脹情況無緩解，2例腫脹程度加重。12例完全恢復(fù)的患者病程為3～24個月，有3例于口腔科去除牙源性病灶后，皮疹完全消失。6例經(jīng)2～5次皮損內(nèi)注射鹽酸利多卡因注射液5mL及醋酸曲安奈德注射液50mg后完全緩解，3例經(jīng)口服潑尼松20mg，日1次，服用2月后完全恢復(fù)，1例口服中藥(具體不詳)后痊愈。9例病情減輕的患者中有5例經(jīng)皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素后病情減輕，3例口服糖皮質(zhì)激素后好轉(zhuǎn)，1例聯(lián)合應(yīng)用四環(huán)素0.5g，日3次，及羥氯喹0.2g，日1次后好轉(zhuǎn)。15例腫脹程度無緩解或加重的患者中，3例只外用糖皮質(zhì)激素及他克莫司乳膏，2例聯(lián)用雷公藤20mg，日3次，及羥氯喹0.2g，日1次，3例口服糖皮質(zhì)激素，4例應(yīng)用雷公藤20mg，日3次，1例應(yīng)用沙利度胺50mg，日2次，2例經(jīng)皮損內(nèi)注射。

1a:上唇及上頜腫脹性紅斑，上附著鱗屑；1b:上唇境界清楚的紅斑及水腫；1c:持續(xù)水腫的下唇；1d：下唇及下頜紅斑及水腫

圖1 肉芽腫性唇炎患者皮損

2a:表皮基底細胞液化變性，真皮中層見多灶性上皮樣細胞肉芽腫，肉芽腫周圍及血管周圍淋巴細胞、少許漿細胞浸潤(HE，×40)；2b:肉芽腫臨近管腔形成(HE，×400)；2c:真皮血管周圍淋巴細胞、漿細胞及小灶性上皮樣細胞肉芽腫(HE，×40)；2d:肉芽腫中見較多多核巨細胞(HE，×200)

圖2 肉芽腫性唇炎患者皮損組織病理像

2 討論

肉芽腫性唇炎(granulomatous cheilitis，GC)是1945年由Miescher首次命名的炎癥性疾病[1]，臨床表現(xiàn)為不明原因的唇部持續(xù)性腫脹[2]。GC是口面部肉芽腫(OFG)的一種表現(xiàn)，口面部肉芽腫(OFG)的概念是在1985年由Wiesenfield等提出的，臨床和組織學(xué)表現(xiàn)類似Crohn病的損害,但無Crohn病的胃腸道癥狀。用于描述沒有系統(tǒng)性肉芽腫性疾病(如結(jié)節(jié)病或Crohn病)的口唇及頜面部腫脹[3]。OFG還包括梅-羅綜合征(Melkersson-Rosenthal syndrome,MRS)。MRS指口唇腫脹、舌皺襞和周圍性面癱三聯(lián)征；GC指單純口唇腫脹與肥厚，因此，GC也被認為是MRS的單癥狀型或不全型[4]。唇部腫脹的癥狀可能是Crohn病的一種臨床表現(xiàn)，Crohn病中口腔損害的發(fā)生率為5%～50%，并且有5%～10%的患者首先出現(xiàn)的癥狀為口腔部位的損害,而嘴唇是口腔病變最常見的部位[5-7]。CG的發(fā)病沒有種族、年齡和性別傾向，在人群中的發(fā)病率約為0.08%[8]。

CG的發(fā)病原因尚不清楚，可能和遺傳、過敏和感染等因素有關(guān)[9]。既往中外文獻中均有多篇報道肉芽腫性唇炎的患者口內(nèi)存在牙源性感染病灶，去除感染病灶后，唇腫脹明顯消退或者緩解，提示肉芽腫性唇炎與牙源性感染病灶密切相關(guān)[10,11]。本次研究中36例資料完整的病人中有29例都存在口腔或牙齒問題，占80.56%，且有3例消除牙源性感染病灶后痊愈，筆者認為消除牙源性病灶可作為治療GC的重要措施之一。

既往文獻中報道肉芽腫性唇炎累及上唇的情況較為多見，該疾病也會影響其他口腔和面部區(qū)域，包括面部，口腔黏膜，牙齦，舌頭，咽喉和喉部[12]。最初，腫脹是自限性的，可以自行消退，幾經(jīng)復(fù)發(fā)后，嘴唇開始有持續(xù)性的腫脹，患者自覺疼痛或燒灼感[9]。與既往文獻描述不同，本次研究的36例患者中累及下唇者較多，共25例(包括上下唇均累及者)，占69.44%， 部分患者皮損累及面頰、鼻部、下頜等，部分患者有瘙癢、疼痛、麻木、發(fā)熱等自覺癥狀。

CG的病理改變主要是淋巴細胞及漿細胞彌漫性浸潤背景下的上皮樣細胞肉芽腫，伴或不伴多核巨細胞浸潤。鑒別診斷主要與其他肉芽腫疾病，如結(jié)節(jié)病，皮膚結(jié)核，分枝桿菌感染，克羅恩病，異物反應(yīng)，Wegener肉芽腫和組織細胞增生;淀粉樣變;酒渣鼻; 藥物反應(yīng)如對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣通道阻滯劑的反應(yīng);對各種過敏原的特應(yīng)性反應(yīng);和遺傳性疾病如C1酯酶缺乏癥[2]。很多文章提到CG和克羅恩病之間有一定的聯(lián)系，van der Waal等在2002年發(fā)表的文章中提到了對13位CG患者進行了長期隨訪，有兩位發(fā)展為克羅恩病，但因?qū)Υ罅炕颊叩恼{(diào)查中沒有顯示CG和克羅恩病的關(guān)系，所以他們不推薦對肉芽腫性唇炎或Melkersson-Rosenthal綜合征患者的胃腸道進行常規(guī)檢查。此外，他們認為告知患有肉芽腫性唇炎的患者可能會發(fā)展為克羅恩病并不妥當(dāng)[13]。本研究36例患者中，1例有慢性胃炎病史，1例有慢性腸炎病史，2例有十二指腸潰瘍病史。隨訪至今，36例患者未患炎癥性腸病。

CG并沒有明確的治療方法，而且因為病因不明，治療就越發(fā)困難。國內(nèi)外的很多學(xué)者給出了不盡相同的治療方案，但基本都是個例，沒有數(shù)據(jù)足夠多的病例報道進行治療總結(jié)。Banks等在2012年在英國皮膚病學(xué)雜志上發(fā)表了一篇比較全面的對CG的治療綜述[14]。另外，很多文章中提到了聯(lián)合用藥，如氯法齊明聯(lián)合潑尼松治療[15]，口服氨苯砜聯(lián)合皮損內(nèi)注射曲安奈德[16]及平陽霉素聯(lián)合地塞米松皮損內(nèi)注射治療[17]等，均收到了不錯的效果。當(dāng)用藥物保守治療不能解決問題，而口唇腫脹對患者的說話，吞咽及外貌產(chǎn)生比較嚴重的影響時，也可以考慮以外科手術(shù)的方式將多余組織切除[18]。本次研究發(fā)現(xiàn)，皮損內(nèi)注射鹽酸利多卡因注射液及醋酸曲安奈德注射液療效較顯著，但因樣本數(shù)量較少，缺乏代表性。本次研究15例腫脹程度無緩解或加重的患者中，14例為2016年后接診的患者，占2016年后接診患者的56%，而2013-2015年接診的11例患者中，僅有1例未好轉(zhuǎn)，這是否能說明本病有一定的自限性，仍需進一步研究。

總之,CG的確診要靠仔細的病史詢問和組織病理檢查。因為病因不明及病例少見，目前還沒有一線的治療方法。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對本病的意識，通過盡量多的病例總結(jié)治療方法。