周鑫 邢金春 周中泉 陳斌 陳躍東

膀胱混合細(xì)胞癌是指原發(fā)于膀胱的兩種不同類型惡性腫瘤同時(shí)出現(xiàn)或并存，臨床罕見，通常以鱗癌、腺癌與尿路上皮細(xì)胞癌共生。其惡性程度高，預(yù)后極差，早期明確診斷并采用合適的治療方法可提高其生存率。我院2008年3月至2017年5月共收治膀胱腫瘤913例，其中膀胱混合細(xì)胞癌10例，占1.09%，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)其臨床特點(diǎn)及診治方法，報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、臨床資料

本組10例，男8例，女2例；年齡49～85歲，平均73.9歲；術(shù)前病程18 d～12年，平均16個(gè)月。腫瘤多發(fā)3例，位于膀胱三角區(qū)3例，位于底部及右側(cè)4例，左側(cè)3例。臨床表現(xiàn)為單純?nèi)庋垩?例，單純排尿困難伴尿頻、尿急1例，血尿伴尿頻、尿急、排尿困難6例。8例男性患者中5例吸煙史超過20年，最長(zhǎng)達(dá)40年；吸煙量每天1～2包。1例膀胱結(jié)石10年后發(fā)展為膀胱尿路上皮細(xì)胞癌混合鱗癌。10例患者均行B超檢查，其中8例提示膀胱占位(其中1例并發(fā)左側(cè)壁憩室，1例伴右腎輸尿管擴(kuò)張積水)，2例分別為左側(cè)壁和右側(cè)壁不規(guī)則增厚，血運(yùn)豐富，擬診膀胱占位。10例均行CT增強(qiáng)檢查，其中9例提示膀胱占位并有不規(guī)則強(qiáng)化(其中1例提示膀胱右后壁巨大占位，大小 8.0 cm×5.2 cm，基底寬；1例并發(fā)左側(cè)壁憩室)，1例膀胱壁不規(guī)則增厚，最厚達(dá)2.7 cm，并有不規(guī)則強(qiáng)化；5例膀胱占位呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。10例均行NBI膀胱鏡檢查，其中7例呈單發(fā)菜花樣或團(tuán)塊狀(基底寬)或塊狀隆起，3例多發(fā)。10例均行活檢，9例提示尿路上皮細(xì)胞癌(其中1例合并鱗癌，2例合并鱗狀上皮化生)，1例提示黏膜慢性炎癥伴囊腺性膀胱炎。

二、治療方法

10例患者中，7例行根治性全切膀胱切除+尿流改道；1例合并左側(cè)膿腎，行根治性膀胱切除+輸尿管腹壁造瘺，左側(cè)雙J管引流；1例12年前因膀胱腫瘤在外院行膀胱部分切除，病理診斷為浸潤(rùn)性高級(jí)別尿路上皮細(xì)胞癌，術(shù)后10年復(fù)發(fā)，建議患者行全膀胱切除+尿流改道，患者及家屬均不同意，給予行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor， TURBT)；1例體質(zhì)差，肺部轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)治療，采用化療治療。

結(jié) 果

9例手術(shù)均成功完成，術(shù)后病理提示尿路上皮細(xì)胞癌合并鱗癌5例，尿路上皮細(xì)胞癌合并腺癌1例，尿路上皮細(xì)胞癌合并鱗癌及腺上皮化生3例。1例浸潤(rùn)黏膜下固有層，1例浸潤(rùn)肌層，7例膀胱壁全層浸潤(rùn)，其中2例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。1例未手術(shù)患者膀胱鏡檢病理提示高級(jí)別尿路上皮細(xì)胞癌合并鱗癌，行靜脈化療。10例患者，按TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分為T1期1例、T2期1例、T3期7例、T4期1例。隨訪2～11年，1年生存率為70%(7/10)，2年生存率為60%(6/10)，3年生存率為50%(5/10)，4年生存率為40%(4/10)，5年生存率為10%(1/10)。

討 論

膀胱混合細(xì)胞癌是指膀胱內(nèi)同時(shí)存在組織來源不同的兩種或兩種以上的惡性腫瘤，比較常見的是膀胱尿路上皮細(xì)胞癌混合鱗癌或尿路上皮細(xì)胞癌混合腺癌。國(guó)外報(bào)道膀胱混合細(xì)胞的發(fā)病率為4%～6%，其中腺癌與中胚層混合癌、尿路上皮細(xì)胞癌與小細(xì)胞未分化癌、尿路上皮細(xì)胞癌與肉瘤(骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤)、鱗癌與肉瘤、腺癌與惡性淋巴瘤同時(shí)出現(xiàn)均有報(bào)道[1-3]。本組膀胱混合細(xì)胞癌占同期膀胱腫瘤的1.09%。國(guó)外報(bào)道發(fā)病平均年齡為66.4歲，男女比例為1.6∶1[4]。本組患者平均年齡73.9歲，男女比例為4∶1。

膀胱混合細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前只是從臨床現(xiàn)象進(jìn)行推理，可能是多種因素共同作用的結(jié)果。慢性炎癥刺激是鱗癌的主要誘因，如膀胱結(jié)石、血吸蟲病等；腺癌的發(fā)病也與長(zhǎng)期慢性炎癥刺激有關(guān)。本組中7例伴有腫瘤周圍尿路上皮呈腺囊性膀胱炎改變，間質(zhì)見多量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。1例患者年齡僅49歲，其膀胱結(jié)石史10余年。在膀胱腫瘤的病因中，吸煙也是一個(gè)重要因素。本組8例男性中有5例吸煙史超過20年，最長(zhǎng)達(dá)40年，日吸煙量1～2包。說明長(zhǎng)期吸煙，尤其吸煙量大者易患惡性膀胱腫瘤，其可能與香煙中的尼古丁對(duì)膀胱黏膜的長(zhǎng)期刺激有關(guān)。國(guó)外研究者認(rèn)為，女性泌尿生殖系的放療也是誘發(fā)膀胱混合細(xì)胞癌的重要因素，女性患者行泌尿生殖系放療后出現(xiàn)的膀胱腫瘤約占整個(gè)膀胱腫瘤的3.7%，認(rèn)為放療與膀胱腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[5]。

膀胱混合細(xì)胞癌的臨床癥狀與單純膀胱尿路上皮細(xì)胞癌有明顯的差別。單純膀胱尿路上皮細(xì)胞癌往往僅表現(xiàn)為無痛性肉眼血尿，而膀胱混合細(xì)胞癌除有肉眼血尿癥狀外，還伴有排尿困難及尿頻、尿急、尿痛等泌尿系統(tǒng)刺激癥狀，這可能與膀胱混合細(xì)胞癌多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，早期即侵犯膀胱肌層有關(guān)，因此詳細(xì)詢問病史對(duì)于正確診斷十分重要。本組10例中，1例無明顯血尿，9例有血尿表現(xiàn)，6例伴有排尿困難及尿頻、尿急癥狀。膀胱混合細(xì)胞癌的生長(zhǎng)部位主要集中在膀胱基底部，其中以膀胱三角區(qū)和左、右側(cè)、后壁多發(fā)。本組10例患者腫瘤位于膀胱三角區(qū)3例，位于底部及右側(cè)4例，位于底部及左側(cè)2例，位于左側(cè)壁底部及前壁1例，侵犯輸尿管開口2例，1例潰瘍型，基底部腫瘤占90%(9/10)。因?yàn)榘螂椎?，尤其三角區(qū)是膀胱慢性炎癥的好發(fā)區(qū)，說明膀胱腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與膀胱的長(zhǎng)期慢性炎癥刺激有關(guān)。膀胱混合細(xì)胞癌多以團(tuán)塊樣、浸潤(rùn)性單個(gè)生長(zhǎng)，腫瘤體積較大，直徑為1.5～12.0 cm。本組中，腫瘤單發(fā)7例，多發(fā)3例。3例腫瘤多發(fā)者均在外院做過2～3次電切術(shù)，均為浸潤(rùn)性高級(jí)別尿路上皮細(xì)胞癌，以后進(jìn)展為混合型細(xì)胞癌。本組腫瘤直徑最小1.2 cm，最大8.0 cm。B超及CT檢查可幫助了解膀胱腫瘤的數(shù)量、大小、部位、基底寬或窄、血供情況、腫瘤對(duì)膀胱壁的浸潤(rùn)程度以及盆腔的轉(zhuǎn)移情況。膀胱鏡檢可以更直觀地了解膀胱腫瘤的實(shí)際情況，膀胱混合細(xì)胞癌多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，基底寬。膀胱鏡下應(yīng)取活檢并應(yīng)盡量多點(diǎn)采取組織，以避免漏診。本組中有1例活檢病理提示黏膜慢性炎癥伴囊腺性膀胱炎，可能與取活檢位點(diǎn)不夠有關(guān)。

根治性全膀胱切除是膀胱混合細(xì)胞癌的首選治療方法。本組10例，1例因身體情況差，肺部轉(zhuǎn)移，不適合手術(shù)治療，改用化療，3個(gè)月后死亡；1例12年前發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤，在外院行膀胱部分切除，病理診斷為浸潤(rùn)性高級(jí)別尿路上皮細(xì)胞癌，術(shù)后10年再次復(fù)發(fā)，建議患者行全膀胱切除+尿流改道，患者及家屬均不同意，要求行TURBT，術(shù)后病理報(bào)告為浸潤(rùn)性高級(jí)別尿路上皮細(xì)胞癌，部分腺癌及鱗癌，半年后轉(zhuǎn)移死亡；其余8例均行根治性全膀胱切除術(shù)+尿流改道手術(shù)，其中1例TURBT術(shù)后病理報(bào)告為高級(jí)別浸潤(rùn)性尿路上皮細(xì)胞癌伴鱗癌而再次行全膀胱切除，至今存活2年以上。2例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者生存不足1年，其中1例合并膀胱結(jié)石在基層醫(yī)院行膀胱切開取石發(fā)現(xiàn)膀胱腫塊，轉(zhuǎn)?？漆t(yī)院行TURBT，病理報(bào)告為膀胱鱗狀細(xì)胞癌，后至我院CT檢查顯示為膀胱結(jié)石右后側(cè)壁占位，累及漿膜外及右側(cè)轉(zhuǎn)囊腺，行根治性全膀胱切除+回腸代膀胱腹壁造瘺術(shù)，病理報(bào)告為膀胱尿路上皮細(xì)胞癌，Ⅱ～Ⅲ級(jí)，伴磷化和腺樣分化，浸潤(rùn)型，大小約為6 cm×5 cm，癌組織廣泛浸潤(rùn)膀胱肌壁全層至膀胱外脂肪組織，并累及輸精管周圍軟組織，淋巴結(jié)3/15個(gè)見轉(zhuǎn)移，該患者術(shù)后半年右側(cè)盆腔廣泛轉(zhuǎn)移，不全腸梗阻，8個(gè)月后死亡。6例患者生存超過2年以上，1例存活已5年。提示根治性全膀胱切除是本病的最優(yōu)選擇，但應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早手術(shù)。膀胱混合細(xì)胞癌術(shù)后是否接受放、化療，目前還存有爭(zhēng)議。因?yàn)槟蚵飞掀ぜ?xì)胞癌、鱗癌、腺癌對(duì)放療和化療不敏感，一般術(shù)后不主張放療和化療。如果尿路上皮細(xì)胞癌混有肉瘤或癌肉瘤為主，術(shù)后可行局部放療及化療。治療肉瘤的方案：阿霉素及異環(huán)磷酰胺；治療癌肉瘤的方案：甲氮咪胺；其他治療腫瘤的方案：順鉑、足葉乙甙、環(huán)磷酰胺、阿霉素及紫杉醇等。

由于膀胱混合細(xì)胞癌就診時(shí)腫瘤大多已侵犯肌層，故預(yù)后不良。Perret等[4]報(bào)道膀胱混合細(xì)胞癌患者就診時(shí)83%腫瘤已侵犯肌層。死亡原因絕大多數(shù)為難以控制的原位疾病或局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移(包括肺、胸腔、腦、肝、骨)。本組10例，1例肺部轉(zhuǎn)移，不適合手術(shù)，采用化療，半年內(nèi)死亡。2例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者均在術(shù)后7～8個(gè)月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散并癌性腸梗阻死亡。

綜上所述，膀胱混合細(xì)胞癌的惡性程度高、進(jìn)展快、預(yù)后差，應(yīng)重視早期診斷，對(duì)伴有尿頻、尿急的膀胱腫瘤患者，在行膀胱鏡檢時(shí)，應(yīng)從多位取材，術(shù)前正確診斷并盡早行根治性全膀胱切除+尿流改道術(shù)能提高患者生存率。對(duì)膀胱結(jié)石和膀胱慢性炎癥的患者應(yīng)給予及時(shí)有效的治療，預(yù)防腫瘤的發(fā)生。