金光勇 梁棟誠(chéng) 林樂(lè)清 王白永 郭 亮 王 斌 唐文學(xué) 張燭仙

膿毒癥指機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致了危及生命的器官功能障礙，膿毒性休克是膿毒癥的一種表現(xiàn)形式，其明顯的循環(huán)和細(xì)胞代謝異常顯著增加病死率[1,2]。膿毒癥發(fā)生率高、臨床救治困難、預(yù)后不佳，每年全球新增數(shù)百萬(wàn)膿毒癥患者，其中1/4(或更多)的患者死亡[1]；尤其是膿毒癥進(jìn)展為膿毒性休克時(shí)其病死率高達(dá)30%～60%，膿毒性休克是重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)危重病患者死亡的主要原因[3,4]。膿毒性休克的典型病理生理學(xué)改變呈分布性休克，早期效果良好的液體復(fù)蘇治療對(duì)于穩(wěn)定膿毒癥所致的組織低灌注或膿毒性休克來(lái)說(shuō)十分重要，既往液體復(fù)蘇方案推崇早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(early goal-directed therapy，EGDT)，但較多高質(zhì)量研究質(zhì)疑EGDT對(duì)于改善膿毒癥患者預(yù)后的作用[1,5～10]。

血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)對(duì)于了解患者外周血管阻力、評(píng)估患者容量狀態(tài)與容量反應(yīng)性、指導(dǎo)患者液體復(fù)蘇、預(yù)測(cè)患者預(yù)后等方面均有較大臨床價(jià)值?，F(xiàn)有的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)方法包括肺動(dòng)脈漂浮導(dǎo)管、PiCCO、連續(xù)動(dòng)脈波形監(jiān)測(cè)技術(shù)、二氧化碳重呼吸法心排出量測(cè)定、重癥超聲等。肺動(dòng)脈漂浮導(dǎo)管存在的一些并發(fā)癥包括心律失常、導(dǎo)管打結(jié)、肺動(dòng)脈破裂、肺栓塞等，上述并發(fā)癥發(fā)生率不高但一旦發(fā)生其臨床后果嚴(yán)重。近年重癥超聲的發(fā)展勢(shì)頭強(qiáng)勁，但在重癥領(lǐng)域尚未普及，投入的人力物力均較大，在未來(lái)亦難以達(dá)到人人嫻熟于超聲技術(shù)。PiCCO技術(shù)在ICU已較為普及和成熟，獲得全心舒張末期容積指數(shù)(global end-diastolic volume index，GEDI)、胸腔內(nèi)血容量指數(shù)(intrathoracic blood volume index,ITBVI)的參數(shù)方便易行，且具有可重復(fù)性，目前PiCCO已經(jīng)成為血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)的一種趨勢(shì)。目前較多研究報(bào)道了PiCCO在參與評(píng)估膿毒癥患者容量反應(yīng)性、指導(dǎo)液體復(fù)蘇的作用，故本文對(duì)此進(jìn)行綜述。

一、PiCCO概述

脈搏指示持續(xù)心排出量監(jiān)測(cè)(pulse-indicated continuous cardiac output，PiCCO)是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)方法之一。PiCCO技術(shù)綜合了經(jīng)肺溫度稀釋心排出量監(jiān)測(cè)技術(shù)、脈波輪廓連續(xù)心排出量監(jiān)測(cè)技術(shù)，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)心排出量；另外，PiCCO監(jiān)測(cè)可獲得每搏輸出量、每搏輸出量變異度、脈壓變異率，通過(guò)上述指標(biāo)可判斷患者容量反應(yīng)性。胸腔內(nèi)血容量(intrathoracic blood volume,ITBV)、全心舒張末期容積(global end-diastolic volume,GEDV)等容量指標(biāo)可直觀地用于指導(dǎo)液體管理；血管外肺水指數(shù)(extravascular lung water index，EVLWI)能較好地評(píng)價(jià)肺水腫嚴(yán)重程度及預(yù)后。PiCCO具有損傷較小、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)心排出量、無(wú)需胸片定位導(dǎo)管位置、操作簡(jiǎn)便、干擾因素少等優(yōu)勢(shì)，但是PiCCO禁用于穿刺部位存在嚴(yán)重?zé)齻⒏腥菊?，?duì)于存在心內(nèi)分流、主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈狹窄、肺葉切除、體外循環(huán)等情況時(shí)數(shù)據(jù)測(cè)量有所偏差[11]。

二、通過(guò)PiCCO判斷容量反應(yīng)性

對(duì)于膿毒癥患者，判斷其容量狀態(tài)與容量反應(yīng)性是必不可少的。容量反應(yīng)性反映擴(kuò)容后的效果，即前負(fù)荷的儲(chǔ)備，是前負(fù)荷與心功能的綜合反映，擴(kuò)容治療后心排出量或每搏輸出量較前增加10%～15%提示容量反應(yīng)性良好[12]。在科研及臨床工作中，判斷容量反應(yīng)性的指標(biāo)包括心排出量、每搏輸出量、心臟指數(shù)等，這些數(shù)據(jù)均可通過(guò)PiCCO獲取。在一項(xiàng)前瞻性研究中納入了32例嚴(yán)重膿毒癥機(jī)械通氣患者，該研究比較了被動(dòng)抬腿試驗(yàn)(passive leg raising, PLR)、血管內(nèi)容量擴(kuò)張(30min內(nèi)輸注500ml 6%羥乙基淀粉)誘發(fā)的每搏輸出量指數(shù)(SVI)變化，結(jié)果表明由PLR誘導(dǎo)的SVI變化可用于精確預(yù)測(cè)機(jī)械通氣嚴(yán)重膿毒癥患者的容量反應(yīng)性[13]。另外，有研究正在尋找無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便的指標(biāo)代替心排出量、每搏輸出量等指標(biāo)判斷患者容量反應(yīng)性。臧芝棟等[14]研究了呼氣末二氧化碳分壓在被動(dòng)抬腿試驗(yàn)中的變化及其對(duì)感染性休克機(jī)械通氣患者容量反應(yīng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值，研究納入42例接受機(jī)械通氣的膿毒性休克患者，分別在被動(dòng)抬腿試驗(yàn)、容量負(fù)荷試驗(yàn)后采用PiCCO監(jiān)測(cè)患者血流動(dòng)力學(xué)并監(jiān)測(cè)呼氣末二氧化碳分壓，結(jié)果表明被動(dòng)抬腿試驗(yàn)后呼氣末二氧化碳分壓的變化預(yù)測(cè)容量反應(yīng)性的ROC曲線下面積為0.900±0.056(95%CI: 0.775～1.000)，以5%為臨界值時(shí)敏感度為88.0%、特異性為88.2%，研究后得出結(jié)論被動(dòng)抬腿試驗(yàn)后呼氣末二氧化碳分壓的變化可以預(yù)測(cè)感染性休克機(jī)械通氣患者的容量反應(yīng)性。

三、PiCCO指導(dǎo)膿毒癥液體復(fù)蘇

早期效果良好的液體復(fù)蘇治療對(duì)于穩(wěn)定膿毒癥所致的組織低灌注或膿毒性休克來(lái)說(shuō)十分重要[1]。早在21世紀(jì)初，Rivers等[5]認(rèn)為6h內(nèi)對(duì)膿毒癥和膿毒性休克患者完成早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(early goal-directed therapy，EGDT)，其28天病死率可降低15.9%。國(guó)內(nèi)亦有多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[6]支持EGDT對(duì)于改善膿毒癥患者預(yù)后的作用。該研究納入浙江省8家ICU膿毒癥患者共314例，EGDT 組28天生存率(75.2%)較對(duì)照組(57.5%)增高17.7%(P=0.001)。因此，2004年國(guó)外共11個(gè)醫(yī)學(xué)相關(guān)的學(xué)會(huì)參考了大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，隨后在《危重病醫(yī)學(xué)雜志》(Critical Care Medicine，CCM)、《重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)雜志》(Intensive Care Medicine，ICM)聯(lián)合發(fā)布了《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)：嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克管理指南》。2006年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)也發(fā)布了國(guó)內(nèi)膿毒癥指南，即《成人嚴(yán)重感染和感染性休克血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)與支持指南(2006)》，且隨后多版國(guó)內(nèi)外膿毒癥指南均推薦EGDT治療膿毒癥、膿毒性休克患者[15～18]。

然而，近年較多高質(zhì)量研究質(zhì)疑EGDT對(duì)于改善膿毒癥或膿毒性休克患者預(yù)后的作用[7～10]。2014年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了ProCESS研究，其中納入了1341例由美國(guó)31個(gè)急診醫(yī)學(xué)中心診斷的膿毒性休克患者，結(jié)果提示經(jīng)典的EGDT方案無(wú)法改善90天病死率、1年病死率、對(duì)器官功能支持的需求[7]。同年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了另一項(xiàng)多中心研究，即ARISE研究，該研究由51個(gè)臨床研究中心參與，納入的1600例膿毒性休克患者被隨機(jī)分配到常規(guī)治療組或者EGDT組，兩組患者在90天病死率、院內(nèi)病死率、住院時(shí)間等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。另外，英國(guó)56家醫(yī)院參與了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，1260 例膿毒性休克患者被隨機(jī)分配到EGDT組或常規(guī)治療組，研究結(jié)論支持ARISE研究，EGDT方案無(wú)法改善膿毒性休克患者的預(yù)后[9]。EGDT方案對(duì)于改善膿毒癥或膿毒性休克患者存活情況的作用受到質(zhì)疑，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)相關(guān)臨床研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果提示EGDT方案無(wú)法降低患者病死率[10]。在Rivers等[5]的研究中，中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)是評(píng)價(jià)患者前負(fù)荷的指標(biāo)，然而有研究表明，CVP無(wú)法反映心臟的前負(fù)荷，它與心室的充盈度沒(méi)有必然的關(guān)聯(lián)，目前研究認(rèn)為CVP預(yù)測(cè)容量的臨床價(jià)值存在爭(zhēng)議[19,20]。然而，全心舒張末期容積指數(shù)(GEDVI)、胸腔內(nèi)血容量指數(shù)(ITBVI)等容量指標(biāo)指導(dǎo)患者容量管理方面具有優(yōu)勢(shì)。GEDI正常參考范圍為680～800ml/m2，用于容量的判斷不受呼吸、心臟功能的影響，研究表明GEDI能全面精確指導(dǎo)全身麻醉患者及膿毒性休克患者容量管理，避免盲目復(fù)蘇，減短機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間及住ICU時(shí)間[21]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，GEDI是評(píng)價(jià)容量反應(yīng)性的良好指標(biāo)，更能正確地預(yù)測(cè)患者容量反應(yīng)性，認(rèn)為GEDI可能是預(yù)測(cè)重癥患者容量狀態(tài)的理想指標(biāo)[22～24]。同理，ITBVI作為另一容量指標(biāo)較CVP可能更能反映膿毒癥或膿毒性休克患者的容量狀態(tài)。

較多文獻(xiàn)報(bào)道了PiCCO指導(dǎo)膿毒癥、膿毒性休克患者液體復(fù)蘇的臨床效果。Ma等[25]者對(duì)老年膿毒性休克患者進(jìn)行了PiCCO監(jiān)測(cè)并比較研究了GEDI指導(dǎo)的液體復(fù)蘇與CVP指導(dǎo)的液體復(fù)蘇(即常規(guī)EGDT)的臨床差異，結(jié)果表明用GEDI 指導(dǎo)老年膿毒性休克患者液體復(fù)蘇輸注相對(duì)更少的液體即可達(dá)到更好的氧合，并能減少心力衰竭發(fā)生，縮短機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間，但兩者28天病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，也有學(xué)者研究了以ITBVI指導(dǎo)膿毒性休克患者液體復(fù)蘇的臨床效果：研究共納入105例膿毒性休克患者并被隨機(jī)分組，試驗(yàn)組進(jìn)行PiCCO監(jiān)測(cè)并以ITBVI指導(dǎo)液體復(fù)蘇(對(duì)照組以CVP指導(dǎo)液體復(fù)蘇)，結(jié)果提示PiCCO可減輕膿毒性休克的病情嚴(yán)重程度，提供更為精確的液體復(fù)蘇，縮短機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間[26]。另外，亦有學(xué)者報(bào)道了以GEDI 聯(lián)合ITBVI指導(dǎo)膿毒性休克患者液體復(fù)蘇的研究[27]：一項(xiàng)50例膿毒性休克患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，試驗(yàn)組進(jìn)行PiCCO監(jiān)測(cè)并以ITBVI、GEDI聯(lián)合指導(dǎo)膿毒性休克患者液體復(fù)蘇對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)EGDT，結(jié)果表明ITBVI、GEDI聯(lián)合指導(dǎo)的液體復(fù)蘇可獲得更高的6h EGDT合格率且6h血乳酸較對(duì)照組下降。值得一提的是，一項(xiàng)納入20個(gè)RCT的Meta分析顯示與傳統(tǒng)CVP監(jiān)測(cè)技術(shù)比較，采用 PiCCO 監(jiān)測(cè)技術(shù)指導(dǎo)膿毒性休克治療可顯著縮短患者的ICU住院時(shí)間[28]。

同時(shí)，目前PiCCO指導(dǎo)膿毒癥、膿毒性休克患者液體復(fù)蘇對(duì)其預(yù)后的影響亦在許多機(jī)構(gòu)被研究。何峻等[29]將76例膿毒性休克患者進(jìn)行隨機(jī)分組，試驗(yàn)組根據(jù)PiCCO監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)指導(dǎo)液體復(fù)蘇，而對(duì)照組以CVP指導(dǎo)液體復(fù)蘇，結(jié)果表明試驗(yàn)組病死率(31.58%)較對(duì)照組病死率(55.26%)低，提示PiCCO監(jiān)測(cè)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇可改善膿毒性休克患者預(yù)后。另有一項(xiàng)Meta分析認(rèn)為PiCCO 監(jiān)測(cè)技術(shù)指導(dǎo)液體復(fù)蘇可降低膿毒性休克患者的ICU病死率、28天病死率，但是該文獻(xiàn)作者強(qiáng)調(diào)受納入研究的數(shù)量、質(zhì)量限制其研究結(jié)論仍需開(kāi)展更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證[28]。值得一提的是，另一項(xiàng)樣本量較大的研究認(rèn)為PiCCO監(jiān)測(cè)可能無(wú)法改善膿毒性休克患者的預(yù)后350例膿毒性休克和(或)ARDS患者被納入隨機(jī)分為PiCCO組或CVP組(僅膿毒性休克者166例，膿毒性休克并ARDS者共108例)，PiCCO組以ITBVI判斷容量狀態(tài)而CVP組以CVP判斷容量狀態(tài)，結(jié)果表明基于PiCCO的液體管理無(wú)法改善患者28天病死率，且兩組患者在14天病死率、ICU住院時(shí)間、無(wú)血管加壓藥物日數(shù)、無(wú)機(jī)械通氣天數(shù)幾方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究發(fā)布后引起了較多討論與質(zhì)疑，如研究對(duì)象實(shí)際包括了膿毒性休克、ARDS、膿毒性休克并ARDS 3類人群，未采取動(dòng)態(tài)指標(biāo)而采用靜態(tài)指標(biāo)(ITBVI、CVP)指導(dǎo)液體復(fù)蘇，選用羥乙基淀粉進(jìn)行液體復(fù)蘇等，改善試驗(yàn)方案進(jìn)一步研究PiCCO監(jiān)測(cè)對(duì)于膿毒性休克患者預(yù)后的作用是必要的?？傊?，PiCCO指導(dǎo)膿毒癥、膿毒性休克患者液體復(fù)蘇對(duì)其預(yù)后影響的意見(jiàn)尚不統(tǒng)一。

四、PiCCO在心功能不全并膿毒性休克液體復(fù)蘇的應(yīng)用

對(duì)于收住ICU的膿毒癥、膿毒性休克患者，其中相當(dāng)一部分患者年齡偏大或者既往可能罹患冠心病等心臟疾病，預(yù)示著心臟儲(chǔ)備功能不高。另外膿毒癥、膿毒性休克亦可導(dǎo)致心肌功能抑制。一方面，心功能不全患者往往存在心臟負(fù)荷增重，或前負(fù)荷或后負(fù)荷，其液體管理顯得尤為重要。另一方面，膿毒性休克屬分布性休克，液體復(fù)蘇是其重要的治療內(nèi)容之一。故認(rèn)為心功能不全并膿毒性休克患者的液體復(fù)蘇是目前臨床上的棘手問(wèn)題之一。對(duì)于膿毒癥/膿毒性休克與心功能的關(guān)系，已有的研究較多關(guān)注于膿毒性休克或嚴(yán)重感染(膿毒癥)所致心肌抑制、心功能受損的機(jī)制，國(guó)內(nèi)有少量關(guān)于膿毒性休克并心功能不全患者液體復(fù)蘇的臨床研究。黃河等的研究納入53例膿毒性休克合并心功能不全患者，其中試驗(yàn)組28例接受PiCCO監(jiān)測(cè)并以GEDI指導(dǎo)容量管理，對(duì)照組以CVP指導(dǎo)液體復(fù)蘇，結(jié)果顯示PiCCO指導(dǎo)液體復(fù)蘇可縮短膿毒性休克并心功能不全患者的機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間，但兩組住院病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道了GEDI在COPD并膿毒性休克患者中的應(yīng)用價(jià)值，認(rèn)為病程長(zhǎng)的COPD患者往往合并右心功能不全，CVP很難真實(shí)反映患者的容量狀態(tài)；於江泉等將71例COPD并膿毒性休克患者進(jìn)行隨機(jī)分組，試驗(yàn)組以GEDI指導(dǎo)液體復(fù)蘇而對(duì)照組以CVP指導(dǎo)液體復(fù)蘇，結(jié)果表明GEDI指導(dǎo)液體復(fù)蘇有利于降低血乳酸水平，縮短機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間，但無(wú)法改善ICU病死率。遺憾的是，目前國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)膿毒癥/膿毒性休克發(fā)生于心功能不全的相關(guān)研究報(bào)道，尤其是目前缺少心功能不全并膿毒性休克患者液體復(fù)蘇策略方面的研究。

五、展 望

膿毒癥發(fā)生率、病死率高，其臨床常見(jiàn)但救治困難，液體復(fù)蘇是其治療重點(diǎn)。對(duì)于膿毒癥患者，血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)在評(píng)估病情、指導(dǎo)治療方面發(fā)揮重要作用。PiCCO是目前臨床應(yīng)用廣泛的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)方法之一，通過(guò)PiCCO技術(shù)獲得心排出量數(shù)據(jù)較為便捷，其在參與膿毒癥液體復(fù)蘇的過(guò)程中有助于判斷容量反應(yīng)性。PiCCO指導(dǎo)膿毒癥患者液體復(fù)蘇在縮短機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間等方面表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，但PiCCO對(duì)膿毒癥患者預(yù)后的影響尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，進(jìn)行多中心大樣本的高質(zhì)量臨床研究可能得出有意義的結(jié)論。對(duì)于同時(shí)存在心功能不全、膿毒性休克的患者，液體復(fù)蘇是其臨床難點(diǎn)，PiCCO指導(dǎo)液體復(fù)蘇可縮短膿毒性休克并心功能不全患者的機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間，但目前認(rèn)為無(wú)法改善預(yù)后，膿毒性休克并心功能不全患者的液體復(fù)蘇仍是目前臨床難點(diǎn)之一。