龔雪梅，劉艷陽

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，呼和浩特 010050)

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是射血分?jǐn)?shù)正?；蚪咏?，伴典型心力衰竭癥狀和(或)體征，并存在心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能改變的一種臨床綜合征。近年來，國內(nèi)外對HFpEF的研究及關(guān)注不斷增加，但其具體發(fā)病機(jī)制及治療方案仍存在爭議，且診治結(jié)果不盡人意。一項(xiàng)納入8 516例心力衰竭患者的中國心力衰竭注冊登記研究顯示，射血分?jǐn)?shù)>40%的住院心力衰竭患者占62.5%，其中HFpEF約占50%，且隨年齡增長呈逐漸增加趨勢，其發(fā)病率和預(yù)后與射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduction ejection fraction，HFrEF)無明顯差別，在心力衰竭中的地位與HFrEF相當(dāng)[1]。但有研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者的發(fā)病率和臨床轉(zhuǎn)歸與HFrEF也不完全一致，前者住院率逐年升高，后者住院率逐年降低；門診HFpEF的患者病死率低于HFrEF患者，而住院患者病死率相反[2]。同時(shí)，在HFrEF中為陽性研究結(jié)果的指標(biāo)在HFpEF中多為中性，可見兩者的病理生理機(jī)制不同，所以用HFrEF的治療方案來治療HFpEF患者顯然不合理。HFpEF常伴有高血壓、心房顫動(dòng)、冠心病等，具有發(fā)病率、患病率、再住院率和病死率高等特點(diǎn)，故已成為全球的公共衛(wèi)生問題[3]。現(xiàn)就HFpEF的治療進(jìn)展予以綜述。

1 HFpEF的現(xiàn)狀

2016年，歐洲心臟病學(xué)會將心力衰竭分為：射血分?jǐn)?shù)保留性(射血分?jǐn)?shù)≥50%)心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)中間值(射血分?jǐn)?shù)為40%～49%)心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)降低性(射血分?jǐn)?shù)<40%)心力衰竭。其中，射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭是個(gè)新概念，占心力衰竭群體的10%～20%[4]。人類對HFpEF的研究尚處于探索階段，由于其獨(dú)特的生物學(xué)改變，所以還沒有一項(xiàng)大規(guī)模臨床研究能夠降低這部分患者的病死率。而射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭可能是個(gè)突破口，可從這類心力衰竭的流行病學(xué)特點(diǎn)入手，分析并研究其發(fā)病機(jī)制，以為HFpEF的研究提供思路。

2 HFpEF的發(fā)病機(jī)制及其治療

目前，HFpEF的確切病理生理學(xué)機(jī)制仍不明確，可能與多種原因所致的心肌結(jié)構(gòu)、功能改變有關(guān)，具體表現(xiàn)為左心室等容舒張時(shí)間延長、左心室舒張末期壓力增加、左心室壁僵硬度增加及左心室重構(gòu)、左心房壓力升高[5]。研究發(fā)現(xiàn)，心肌內(nèi)信號改變、氧化應(yīng)激、運(yùn)動(dòng)收縮功能受損、心肌能量供應(yīng)不足、炎癥級聯(lián)反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙在HFpEF中發(fā)揮重要作用[6]。HFpEF患者的心肌活檢和心臟尸檢切片[7-8]顯示，心肌毛細(xì)血管稀疏、微血管密度降低、心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞僵硬度增加，這些病理改變提示HFpEF患者的心肌細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙、心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變與左心室重構(gòu)和舒張性功能障礙密切相關(guān)。近年來，有關(guān)改善HFpEF患者心肌內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙、逆轉(zhuǎn)心肌結(jié)構(gòu)和功能改變等方面的治療不斷更新、進(jìn)步。

2.1心肌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙

2.1.1一氧化氮-環(huán)鳥苷酸-蛋白激酶G軸受損 一氧化氮可溶性鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)鳥苷酸-蛋白激酶G軸即一氧化氮/環(huán)鳥苷酸/蛋白激酶G信號通路，主要作用為舒張血管。研究發(fā)現(xiàn)，其與心血管疾病密切相關(guān)，并參與了HFpEF病理重構(gòu)[9]。HFpEF患者由于氧化應(yīng)激、炎癥和內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷、一氧化氮/蛋白激酶G水平降低，一氧化氮-環(huán)鳥苷酸-蛋白激酶G信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙，上述級聯(lián)反應(yīng)促使心肌細(xì)胞肥大、纖維化、凋亡及向心性重構(gòu)等[5-6]?；谶@一發(fā)現(xiàn)，各種改善HFpEF患者心肌纖維化、心室重構(gòu)的調(diào)節(jié)劑陸續(xù)出現(xiàn)，如可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑、過氧化物酶體增殖物激活受體共激活劑、磷酸二酯酶5抑制劑等。因此，改善一氧化氮-環(huán)鳥苷酸-蛋白激酶G信號通路病變位點(diǎn)，盡可能恢復(fù)其生理功能，已成為治療心力衰竭的潛在靶點(diǎn)，并取得了一定效果[9]。其中，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑維利西呱不依賴一氧化氮途徑而調(diào)節(jié)心力衰竭患者的環(huán)鳥苷酸，可明顯改善HFpEF患者的耐受性及生活質(zhì)量；過氧化物酶體增殖物激活受體共激活劑同維利西呱一樣，能提高患者的生活質(zhì)量，使心力衰竭患者受益[10]。磷酸二酯酶5抑制劑通過增加環(huán)鳥苷酸活性來增強(qiáng)體內(nèi)的一氧化氮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，具有逆轉(zhuǎn)心室肥厚和心肌細(xì)胞纖維化的作用。此外，心力衰竭患者長期服用磷酸二酯酶5抑制劑(西地那非)可顯著改善左心室舒張功能及患者臨床癥狀[11]?？梢?，以一氧化氮-環(huán)鳥苷酸-蛋白激酶G軸為治療靶點(diǎn)的制劑效果可觀。

2.1.2離子通道肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA)2a功能受損 離子通道在維持心臟電生理活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，它參與了心臟電傳導(dǎo)并調(diào)控心肌細(xì)胞收縮和舒張。有學(xué)者提出，心力衰竭時(shí)心臟肌質(zhì)網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP活性缺乏可能是心臟舒張功能不全的病因之一[12]。肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+泵SERCA蛋白有3種異構(gòu)體，即SERCA1、2、3。其中，SERCA2分布最廣泛，具有SERCA2a、SERCA2b、SERCA2c 3種亞型[13]。SERCA2a是一種靠近心肌細(xì)胞T管，且參與肌質(zhì)網(wǎng)重?cái)zCa2+的重要Ca2+泵。在正常心肌細(xì)胞收縮時(shí)，Ca2+經(jīng)過雷諾定受體2泵將Ca2+由肌質(zhì)網(wǎng)泵入胞質(zhì)，舒張時(shí)Ca2+通過SERCA2a的重?cái)z取回到肌質(zhì)網(wǎng)中[14]。

研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者的SERCA2a表達(dá)功能受損，心肌細(xì)胞收縮和舒張功能障礙[15]。而通過某種途徑增加SERCA2a的活性、維持其穩(wěn)定性并促進(jìn)表達(dá)，可明顯改善心力衰竭患者的癥狀，延緩病情進(jìn)展。Moshal等[16]研究發(fā)現(xiàn)，黃體酮可降低心肌細(xì)胞SERCA2a的多肽泛素化水平、穩(wěn)定SERCA2a的表達(dá)、增加SERCA2a的活性、促進(jìn)胞質(zhì)更快地清除Ca2+，從而改善心力衰竭患者的心功能。Hu等[17]發(fā)現(xiàn)，木犀草素可縮短Ca2+瞬時(shí)衰減時(shí)間，而Ca2+峰值時(shí)間沒有顯著改變；可縮短細(xì)胞舒張時(shí)間，而對收縮時(shí)間沒有顯著影響。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，木犀草素可通過維持心肌細(xì)胞SERCA2a的穩(wěn)定性、升高SERCA2a的轉(zhuǎn)錄水平抑制心肌纖維化而保護(hù)心肌細(xì)胞。Zhang等[18]發(fā)現(xiàn)，基因ZFAS1在急性心肌梗死大鼠模型中高表達(dá)，且能與SERCA2a蛋白結(jié)合抑制ZFAS1表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。抗ZFAS1是一種新型治療策略，能夠消除基因ZFAS1對SERCA2a的抑制作用而保護(hù)心肌細(xì)胞。

2.1.3轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1) 研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者心肌細(xì)胞纖維化與TGF-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活有關(guān)，纖維化心肌細(xì)胞中的TGF-β1高表達(dá)，并能促使膠原增加和基質(zhì)蛋白產(chǎn)生[19]。TGF-β1可激活心臟成纖維細(xì)胞自噬體和自噬溶酶體通量，而自噬誘導(dǎo)又顯著增加了TGF-β1誘導(dǎo)的心肌纖維化，這種惡性循環(huán)使心功能不斷惡化，具體表現(xiàn)為左心室收縮、舒張末期內(nèi)徑減小及左心室射血分?jǐn)?shù)降低[20]。因此，抑制TGF-β1過表達(dá)減少心肌纖維化尤為重要。此外，TGF-β1誘導(dǎo)的結(jié)締組織生長因子在心臟纖維化進(jìn)展中也扮演了重要角色。

活性氧類在TGF-β1誘導(dǎo)的心肌膠原蛋白生成和心肌成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。芝麻素，一種來自芝麻的木脂素，可通過抗氧化作用降低心肌組織的TGF-β1水平及減少Ⅰ型和Ⅲ型膠原的分泌，明顯減少左心室膠原沉積，減輕心肌纖維化，從而為心力衰竭的治療提供新思路[21]。

2.2心肌功能障礙

2.2.1心肌能量供應(yīng)障礙 D-核糖為一種天然存在的戊糖碳水化合物，是構(gòu)成生命的重要能量來源之一，是AMP合成的重要來源，可確保足夠的ADP形成ATP。因此，D-核糖供應(yīng)減少與線粒體中ATP的減少相關(guān)[22]。在缺血的病理狀態(tài)下，心肌中的ATP、ADP和AMP降解，心肌能量供應(yīng)障礙，而通過補(bǔ)充D-核糖，可增加ATP改善心肌細(xì)胞線粒體功能，為心肌收縮與舒張?zhí)峁┠芰縖23]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，冠心病心肌缺血是HFpEF的常見病因，此類患者多伴有一定程度的舒張功能障礙[24]。動(dòng)物研究證明，D-核糖能提高心肌ATP水平，改善心肌缺血后舒張功能障礙[25]。Zimmer和Gerlach[25]發(fā)現(xiàn)，給離體大鼠心臟補(bǔ)充D-核糖制劑后，缺血的心肌合成腺嘌呤核苷酸速率增加。可見，D-核糖制劑可恢復(fù)心肌細(xì)胞合成ATP，改善缺血后心肌細(xì)胞的功能。Shecterle等[26]以犬為研究對象進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血20 min后，D-核糖制劑和腺嘌呤制劑均可促進(jìn)心肌細(xì)胞快速合成ATP，改善心肌供血。心肌缺血影響了細(xì)胞氧化代謝，隨缺血時(shí)間的延長細(xì)胞內(nèi)ATP水平逐漸降低，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞失活，因此及時(shí)補(bǔ)充D-核糖防止缺血心肌發(fā)生不可逆性改變至關(guān)重要[26]。

2.2.2心肌運(yùn)動(dòng)節(jié)律障礙 研究表明，降低心率對心血管病發(fā)病率和病死率有積極影響[27-28]。伊伐布雷定是一種新型特異性抑制竇房結(jié)節(jié)律的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于維拉帕米。伊伐布雷定可選擇性抑制竇房結(jié)電流，降低休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率，對心肌收縮力、血壓和心內(nèi)電傳導(dǎo)影響小[27-28]。研究發(fā)現(xiàn)，所有接受伊伐布雷定治療的患者心率均顯著降低，收縮壓和舒張壓沒有明顯變化，左心室舒張末期容積略有增加，而左心室收縮容積并未明顯減少，這些變化使得左心室射血分?jǐn)?shù)和每搏輸出量顯著增加[29]。此外，Busseuil等[30]證明伊伐布雷定可減少心房和心室纖維化及Ⅰ型心室膠原生成，改善舒張功能。自伊伐布雷定問世以來，其用法各不相同。2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南》推薦，在β受體阻滯劑逐漸達(dá)到最大劑量心率仍控制不佳(>70 次/min)或?qū)Ζ率荏w阻滯劑不耐受時(shí)才啟動(dòng)伊伐布雷定治療[31]。

有研究顯示，早期伊伐布雷定聯(lián)合小劑量β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭療效確切[32]。因此，HFpEF患者符合上述要求時(shí)可考慮早期伊伐布雷定聯(lián)合小劑量β受體阻滯劑治療。在HFpEF患者中，伊伐布雷定可單獨(dú)使用，也可與β受體阻滯劑聯(lián)合使用或替代使用(當(dāng)不能耐受時(shí))以改善心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)變化，減少臨床癥狀[27]。對于伊伐布雷定的用法仍需要不斷探索，以總結(jié)出最優(yōu)治療方案。

2.3心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變

2.3.1心肌細(xì)胞病理性重構(gòu) 在長期慢性炎癥作用下，HFpEF患者心肌細(xì)胞肥大僵硬、微血管閉塞，膠原纖維及基質(zhì)堆積，發(fā)生病理性重構(gòu)，心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，收縮及舒張功能明顯降低。因此，誘導(dǎo)有功能的心肌細(xì)胞對心力衰竭患者至關(guān)重要。成人心肌干細(xì)胞表達(dá)許多內(nèi)源性心源性轉(zhuǎn)錄因子，包括Gata、Hand、Mef2和T-box家族等[33]。Song等[34]發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子Gata4、Hand2、Mef2c和Tbx5(即GHMT)，與GMT一樣可將非心肌細(xì)胞誘導(dǎo)為有功能的心肌細(xì)胞。GMT、GHMT雖可誘導(dǎo)成人心肌干細(xì)胞中一半以上的心臟基因轉(zhuǎn)錄，但卻不能誘導(dǎo)心肌素表達(dá)[33]。研究證實(shí)，將心肌素添加到GMT中可觸發(fā)3種心肌蛋白質(zhì)(α-心肌肌動(dòng)蛋白、心鈉素、肌節(jié)肌球蛋白重鏈)的表達(dá)[35-36]。其中，心肌素+Tbx是該系統(tǒng)中最有效的成對組合，表明心肌素聯(lián)合GMT是更加完整的誘導(dǎo)心肌分化體系，這為誘導(dǎo)性心肌細(xì)胞技術(shù)的實(shí)現(xiàn)提供了突破性進(jìn)展。

2.3.2心肌細(xì)胞電活動(dòng)障礙 HFrEF患者的左心室非同步性機(jī)械活動(dòng)是其重要致病機(jī)制，患者符合以下條件時(shí)為心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)的絕對適應(yīng)證[37]：LVEF≤35%、美國紐約心臟病協(xié)會分級為Ⅱ～Ⅳ級癥狀、左束支傳導(dǎo)阻滯或任何形態(tài)的QRS波≥150 ms的收縮性心力衰竭[38]。與健康對照者相比，HFpEF患者具有更高的機(jī)械不同步性，甚至在QRS復(fù)合波(<100 ms)患者中也可見到；左心室不同步活動(dòng)使舒張期延長并損耗大量能量，可致心臟能量儲備減少[39]。因此，減少左心室不同步活動(dòng)，將CRT用于HFpEF 也許可以改善HFpEF患者的癥狀及增加活動(dòng)耐受力，提高生活質(zhì)量。另有臨床試驗(yàn)表明，CRT在癥狀較輕的HFpEF(美國紐約心臟病協(xié)會分級Ⅰ～Ⅱ級)患者中效果良好[40-41]。

2.3.3心肌細(xì)胞肥大及纖維化 HFpEF患者心肌細(xì)胞肥大與1型多聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1)介導(dǎo)的FOXO3(Forkhead box O3)的ADP核糖聚合酶化有關(guān)[42]。蛋白質(zhì)印跡和免疫組織化學(xué)染色數(shù)據(jù)證實(shí)，通過異丙腎上腺素處理后心臟PARP-1的活性顯著增強(qiáng)、FOXO3靶基因(過氧化氫酶、肌萎縮蛋白Fbox-1和微管相關(guān)蛋白輕鏈3)信使RNA的表達(dá)及FOXO3活性受抑制，這一過程可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大促進(jìn)心肌纖維化，其結(jié)果與體外觀察相一致[43]。因此推測，PARP-1在體內(nèi)和體外均是心肌肥厚、心臟纖維化的正調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)OXO3為負(fù)性調(diào)節(jié)因子，且PARP-1的ADP核糖聚合酶化是造成組織纖維化的重要發(fā)病機(jī)制[44]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PARP-1抑制劑3-氨基苯甲酰胺可顯著減弱異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大而抑制心肌纖維化[43]。新型PARP-1抑制劑AG-690/11026014(6014)可保護(hù)心肌細(xì)胞，抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大而抑制心室重構(gòu)[45]。研究發(fā)現(xiàn)，通過在C57BL/6J小鼠模型體內(nèi)注入血管緊張素Ⅱ證實(shí)，6014具有抑制心臟重構(gòu)的治療潛力，其效果與3-氨基苯甲酰胺相當(dāng)，但顯示出較3-氨基苯甲酰胺更好的心臟保護(hù)作用和更低的細(xì)胞毒性[46]。

2.4心肌慢性炎癥及微血管功能障礙

2.4.1與合并癥相關(guān)的慢性炎癥及微血管病變 流行病學(xué)調(diào)查顯示，HFpEF多見于老年患者，常伴有高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、貧血和慢性腎臟病等合并癥[47]。研究發(fā)現(xiàn)，年輕患者HFpEF的發(fā)病率有升高趨勢，與老年HFpEF患者相比，其多伴有心絞痛、呼吸困難和肥胖等癥狀，且有糖尿病和慢性腎臟病等合并癥[48]。無論是年輕還是老年HFpEF患者，伴上述合并癥時(shí)常存在全身慢性低度炎癥狀態(tài)和微血管功能障礙，這是心肌重構(gòu)和功能障礙的重要危險(xiǎn)因素[6]。研究發(fā)現(xiàn)，微RNA(microRNA，miRNA)在HFpEF的病理生理中具有重要作用，可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的動(dòng)態(tài)適應(yīng)[49]，具體表現(xiàn)為促進(jìn)炎癥、微血管內(nèi)皮功能障礙、心肌細(xì)胞重構(gòu)和纖維化[50]。同腦鈉肽一樣，miRNA也是心力衰竭的重要生物學(xué)標(biāo)志物，其可用于評估心力衰竭的嚴(yán)重程度，且兩者聯(lián)合評估效果更好[49]。另有研究發(fā)現(xiàn)，伴常見合并癥的HFpEF患者的循環(huán)miRNA譜各不相同，且HFpEF和HFrEF的miRNA譜也存在差異[49]。臨床研究證實(shí)，HFpEF患者的不同合并癥決定了其循環(huán)miRNA譜，這說明在HFpEF中循環(huán)miRNA的改變可能與原發(fā)心肌疾病無關(guān)，而與潛在的合并癥相關(guān)[49]。以miRNA為基礎(chǔ)的抗miR-122、抗miR-21、抗miR-155[51]、抗miR-138[52]、抗miR-103/107等靶向轉(zhuǎn)錄抑制劑被視為HFpEF的新型治療靶點(diǎn)，其為心力衰竭的病理生理研究及治療提供了新方向。

2.4.2全身慢性炎癥及心肌微血管病變 全身慢性炎癥反應(yīng)和心肌微血管功能障礙是HFpEF的重要病因[53]。HFpEF冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮炎癥有利于白細(xì)胞向內(nèi)皮下遷移，刺激肌成纖維細(xì)胞形成和間質(zhì)膠原沉積[54]。同時(shí)，HFpEF患者心肌毛細(xì)血管稀疏可致心肌細(xì)胞氧輸送受損、最大心肌血流灌注減少、代謝效率不足而影響左心舒張功能[54]。此外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑主要應(yīng)用于HFrEF，其可抑制心室重構(gòu)改善心力衰竭癥狀，延緩疾病進(jìn)展并提高生活質(zhì)量明顯改善預(yù)后[55]。研究發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑同樣可用于HFpEF患者，且對輕度、中度或重度心肌肥厚、纖維化和毛細(xì)血管稀疏等不良心肌重構(gòu)均有效[56]。

3 小 結(jié)

心力衰竭是各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)和晚期階段，嚴(yán)重威脅人類健康。從心力衰竭的發(fā)展趨勢來看，HFpEF患者逐年增加且逐漸年輕化，故越來越受到人們的重視，其較多的合并癥及復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制不僅為臨床治療帶來巨大壓力，還給社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，雖然心力衰竭的診治不斷在進(jìn)步，但規(guī)范化藥物治療仍是其治療的基礎(chǔ)，療效肯定。未來，隨著心力衰竭分子生物學(xué)的研究不斷深入，相信基因及分子靶向治療技術(shù)將在今后的臨床治療中獲得更大突破。