李夢璐 楊 艷 方 蘭 汪秋伊 王 蕾 許良梅 謝倫芳

癌癥是嚴重威脅人類生命安全和健康的重大疾病。隨著癌癥基因組研究的快速發(fā)展，基因檢測和基因治療技術(shù)在癌癥的預(yù)防、診斷和治療方面取得了良好效果。作為臨床研究倫理的基石，知情同意程序為潛在參與者提供必要的研究信息，確保參與者在理解的基礎(chǔ)上做出自主且合理的決定。然而，基因研究中生物樣本的商業(yè)化和利益歸屬、研究結(jié)果的個人和家庭披露以及樣本的未來使用和重新同意等問題使得傳統(tǒng)的知情同意程序更加復(fù)雜。一個“有效的”知情同意程序通常包括五個要素：(1)信息披露；(2)表意能力；(3)充分理解；(4)自愿；(5)同意決定[1]。本文從這五個要素出發(fā)，探討癌癥基因組研究中知情同意五要素的具體內(nèi)涵和過程優(yōu)化策略，為基因組研究領(lǐng)域的倫理實踐提供參考性建議。

1 信息披露

信息披露是知情同意環(huán)節(jié)中研究者需首先考慮的問題。一般來說，研究者需披露的內(nèi)容應(yīng)包括研究的一般性質(zhì)、研究獲益和潛在風險等。除此之外，癌癥基因組研究因其目的和方式的特殊性，還需告知與隱私保護、偶然發(fā)現(xiàn)、家庭披露、樣本存儲及所有權(quán)等相關(guān)的內(nèi)容，具體歸納為以下五個方面。

1.1 研究性質(zhì)的披露

通常包括研究目的、方法、時間、地點和條件、研究機構(gòu)、研究人員的資質(zhì)、研究步驟和過程等，當涉及到樣本采集時，還應(yīng)披露采集樣本的種類、來源和數(shù)量、樣本采集途徑和流程、樣本最終的處理方式等。

1.2 研究獲益和樣本商業(yè)化的披露

通常情況下，參與者從研究中可能獲得的直接受益包括疾病診斷、治療咨詢和專業(yè)指導(dǎo)等，但不應(yīng)包括參加研究所獲得的報酬及免費醫(yī)療項目。為鼓勵參與，研究者可告知參與者間接獲益，如研究可能會增進對疾病的認識，開發(fā)新的治療方法等[2]。此外，在基因組研究中，有關(guān)樣本權(quán)屬和商業(yè)獲益的爭議持續(xù)存在，并由此引發(fā)了一系列案例糾紛。由此筆者認為，對于涉及基因?qū)＠虍a(chǎn)品開發(fā)等有可能存在商業(yè)獲益的研究，在知情同意書中應(yīng)明確是否涉及利益分享及生物樣本的后續(xù)決定權(quán)。

1.3 基因歧視和隱私保護的披露

幾乎在基因科學發(fā)展的伊始就有學者表示對“基因歧視”現(xiàn)象的擔憂。癌癥基因組研究同樣存在基因信息泄露的風險，鑒于此，保護個人信息至關(guān)重要。目前已形成的共識為：明確禁止研究者向未經(jīng)授權(quán)的個人泄漏研究信息或參與者身份。因此，諸如基因歧視這樣的研究風險和預(yù)防措施應(yīng)包含在知情同意書中并向參與者披露，此外還應(yīng)包括風險發(fā)生后的應(yīng)急預(yù)案、損害賠償、聯(lián)系人和聯(lián)系方式、訴訟流程等細節(jié)問題。

1.4 研究結(jié)果和家庭披露

2018年在美國生效的新“共同規(guī)則”(Common Rule)強調(diào)：在廣泛同意的情況下，臨床相關(guān)的研究結(jié)果必須向所有參與者傳達[3]。尤其在癌癥基因組研究中，結(jié)果可能是開放式且難以預(yù)測的。因此，將相關(guān)研究結(jié)果傳達給參與者是對其知情權(quán)的尊重。盡管如此，當研究可能產(chǎn)生的不利結(jié)果會對參與者身心造成損害，或檢測到的癌癥突變基因缺乏有效干預(yù)措施時，參與者應(yīng)有選擇不獲知結(jié)果的權(quán)利。此外，當確定參與者具有某種家族遺傳特征且存在有效的干預(yù)措施時，研究人員應(yīng)鼓勵參與者向其他處于風險中的親屬分享結(jié)果。否則，將會使研究人員陷入預(yù)防傷害與保密原則相沖突的倫理困境。因此，我們建議，研究人員可預(yù)先評估參與者的家庭披露意愿，對無意愿者可對其做詳細解釋。需要明確的一點是，是否向親屬分享結(jié)果是參與者的權(quán)利，研究者應(yīng)尊重參與者所做出的選擇。

1.5 信息披露的標準

盡管告知內(nèi)容和范圍在廣泛意義上已被明確，但在具體實踐中有關(guān)信息披露程度的問題一直是學者爭論的焦點。傳統(tǒng)上，有三個互相矛盾的標準：專業(yè)標準、合理人標準和主觀標準[4]。專業(yè)標準指本領(lǐng)域內(nèi)專業(yè)共同體或國際通行的規(guī)則所要求的信息披露義務(wù)。合理人標準則以一個通常的、理性的個體來決定在研究中實際需要的信息，通常應(yīng)用于司法領(lǐng)域。而主觀標準則使我們考慮什么是與一個特定個體相關(guān)的信息，并要求研究人員盡力去了解這一潛在的偏好差異。顯然，前兩個標準忽略了參與者信息需求的個體化和差異性，這在不同地區(qū)、不同人群或不同的臨床情境下尤為重要。主觀標準在理論上或許是正確的，但在實際應(yīng)用中卻存在障礙。因此，在研究領(lǐng)域究竟應(yīng)采用何種信息披露標準目前尚無統(tǒng)一的意見。

2 表意能力

表意能力又被稱為意思能力，是參與者理解并做出自主決定的前提條件。在臨床上可被理解為“知情并做出同意決定的能力”。在醫(yī)學領(lǐng)域，判斷一個人是否有同意能力，通常在很大程度上借鑒于法律對個人民事行為能力的定義，即“自然人能夠判斷自己的行為性質(zhì)和后果并理智的形成意思的能力”，同時，還需綜合考慮“自然人的年齡、智力和精神健康狀況”[5]。然而，這種界定方式帶來了一系列問題：(1)將意思能力“定型化”，使得在法律上被認定為無行為能力的個體在其他所有事件中都被認定為行為無效，而沒有具體情境的區(qū)分；(2)法律上將意思能力受損的個體分為無行為能力人和限制行為能力人，而沒有個體化和程度化的區(qū)分；(3)一些人的能力喪失，如阿爾茨海默病患者是漸進性的，如何在無行為能力和限制行為能力間劃分明確的界限是一個亟待解決的法律問題。

據(jù)此，筆者認為法律上的“行為能力”與醫(yī)學上的“知情同意能力”是有交叉但完全不同的概念，不應(yīng)將其混淆。首先，在醫(yī)院等陌生環(huán)境中的參與者，尤其是久病或重病的晚期癌癥患者，在面對大量專業(yè)知識時的能力通常是減弱的，他們可能具有一般的行為能力，但不具有理解信息并做出決定的能力。因此，對知情同意能力的評估應(yīng)是一個系統(tǒng)性、結(jié)構(gòu)化且因人而異的過程[6]2。其次，即便某些人在法律上被判定為無行為能力或限制行為能力，但他仍可能具備知情同意能力，如早期的阿爾茨海默病患者、治療良好的精神病患者、已滿8周歲未滿18周歲的未成年人等，研究人員應(yīng)在獲取其代理人的知情同意后，綜合考慮參與者自身的意愿并尊重他們的決定。最后，能力評估的主體毫無疑問應(yīng)是研究者自己，因其在招募時直接參與知情同意過程，但借助于法律概念來評估參與者的同意能力不僅不必要，而且會導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。

總之，知情同意能力應(yīng)由研究者經(jīng)對話或其他形式的信息交流確定。在知情同意過程中，告知參與者相關(guān)信息的對話過程，是能力評估的必要條件。這一評估過程應(yīng)在進行信息披露時默認進行。更全面或更高標準的行為能力評估應(yīng)由法律專家或精神科醫(yī)師經(jīng)正當程序確定?；煜齼煞N形式的能力概念將導(dǎo)致不必要的錯誤，從而侵犯參與者的自主決定權(quán)[7]。

3 充分理解

研究表明，盡管研究人員努力確保參與者理解信息，且參與者簽署了知情同意書，但他們?nèi)詫λ鶇⑴c的研究不甚了解[8]。此外，由于基因組醫(yī)學產(chǎn)生的復(fù)雜問題和影響，研究的風險、獲益和結(jié)果可能不確定且隨著時間的推移而變化。若為了確保參與者知情而提供過多技術(shù)性和細節(jié)性的信息將會使參與者的理解超載，并導(dǎo)致焦慮、抑郁和絕望[9]。因此，確保參與者完全知情且充分理解是不可能的。能否理解信息取決于很多因素，如參與者的受教育水平、身心狀況、研究人員的溝通技巧、進行知情同意的時間以及知情同意書的長度、復(fù)雜性和可讀性水平等。為更好地指導(dǎo)研究實踐，筆者提出如下建議。

3.1 確保參與者對重要性和相關(guān)性信息的理解

因基因組研究本身的復(fù)雜性和專業(yè)性，無法向所有目標人群提供足夠的研究細節(jié)，若有理由相信特定參與者需要某種信息才能做出決定，就應(yīng)按照參與者自己的標準，即主觀標準來執(zhí)行。此時，專業(yè)標準及合理人標準可作為應(yīng)用起點以提供最基本和最重要的信息[4]。

3.2 簡化知情同意書

臨床試驗發(fā)現(xiàn)，簡化的知情同意書對參與者更有吸引力，且能夠減少焦慮，增加滿意度[10]。有學者稱，英文版本的知情同意書應(yīng)簡化至八年級標準閱讀水平[11]。雖然針對中文版本的評估尚未出現(xiàn)，但研究人員應(yīng)盡量確保知情同意書簡潔規(guī)范，避免醫(yī)學術(shù)語。

3.3 選擇合適的告知方式

研究人員在披露時，應(yīng)堅持通俗易懂的原則，綜合考慮參與者的認知和理解能力，選擇簡潔、可理解、非誤導(dǎo)性的語言進行告知，同時鼓勵參與者提出問題并給予足夠的考慮時間。

3.4 使用多媒體和音視頻演示

將音視頻等多媒體工具應(yīng)用于知情同意過程中可以強化書面信息并有助于理解和記憶。Blake等[12]的研究表明，使用移動設(shè)備和互聯(lián)網(wǎng)等傳達信息，可將復(fù)雜的研究信息轉(zhuǎn)化為適合于低健康素養(yǎng)參與者及其家庭的可理解且吸引人的視聽格式，尤其適用于文盲或半文盲的潛在參與者。

3.5 迭代學習

Campbell等[13]研究顯示：先提供研究信息，再評估參與者對研究要素的理解，最后重新審視和修正不理解要素的迭代學習過程，可增強參與者對知情同意內(nèi)容的理解。在此過程中，研究人員可借助工具篩選潛在參與者。其中，加利福尼亞-圣地亞哥簡短同意能力評估問卷被認為是有效的工具，尤其適用于基因組學等較為復(fù)雜的研究以及一些有嚴重精神疾患或較低教育水平人群的研究，可以幫助篩選潛在參與者對重要研究要素的理解[14]。評估過程一般需要5分鐘，錯誤回答的條目將被標記并進行重新學習，直到確保參與者充分理解。

4 自愿

《紐倫堡法典》中對自愿同意的解釋是“參與者有提供同意的合法權(quán)利，并處于自由選擇的地位，不受任何暴力、欺騙、欺詐、強迫、哄騙以及其他任何隱蔽形式的壓制或強迫，參與者應(yīng)對試驗項目有充分的認識和理解，使他能夠做出明智的決定”。其概括的不正當影響包括脅迫、操縱和過度誘惑。脅迫是指若潛在參與者拒絕參與，則可能受到身體、精神或經(jīng)濟上的明顯損害，并使其境遇變差。此種情形除可能發(fā)生在社會或政治鎮(zhèn)壓的環(huán)境外，更常見于家長式醫(yī)患關(guān)系的背景下，患者擔心若拒絕醫(yī)生的請求，醫(yī)生可能會對其產(chǎn)生偏見而不會認真診治，從而使患者產(chǎn)生被脅迫感。操縱是指研究者選擇性地向參與者告知部分信息，甚至刻意歪曲事實來達到其目的，參與者在此種情形下會做出違背其自由意志或價值觀的決定。過度誘惑是指研究者通過提供過度、無理、不正當?shù)莫剟罨蚱渌妗肮膭睢睗撛趨⑴c者參加本不想?yún)⒓拥难芯縖6]44-45。

自愿最能體現(xiàn)知情同意的倫理基礎(chǔ)，即尊重自主性。然而，這在實踐中卻似乎行不通，這是因為：(1)自主性原則所要求的獨立、理性和審慎的個體是脫離社會具體情境的，個體所做的決定受社會環(huán)境和社會關(guān)系等多重因素的影響；(2)強調(diào)自主性使知情同意越來越走向律法主義，研究者通常致力于提供更多的信息，以避免承擔法律責任；(3)遺傳信息具有家族性和群體性的特點，傳統(tǒng)的僅強調(diào)尊重個人自由意志的知情同意模式可能并不適用于癌癥基因組研究，因其所做的決定間接影響了他人利益。對此，法律學家認為應(yīng)將法律規(guī)定與知情同意的概念相區(qū)分，尊重自主性的決定過程不應(yīng)通過強調(diào)法律上的告知義務(wù)來實現(xiàn)，而是基于尊重雙方權(quán)利和需求上的公開、誠實的交流。哲學家認為自主性原則并非是強調(diào)個體自由、獨立的選擇，而是強調(diào)研究人員在實踐中對參與者的保護義務(wù)。

近代許多學者在此基礎(chǔ)上更聚焦于對個體化信息需求的匹配。Samuel等[8]提出“關(guān)系性倫理”概念，認為最好擺脫強調(diào)自主性和信息提供的同意方式，轉(zhuǎn)而尋求醫(yī)療專業(yè)人員的美德，如開放、信任和誠實，以及他們與參與者之間建立的關(guān)系，這種協(xié)作關(guān)系將為參與者提供支持和關(guān)懷的環(huán)境。在醫(yī)療專業(yè)人員的幫助下，參與者可以做出符合其社會、情感和文化背景的決策。由此可見，癌癥基因組研究中的自愿是相對的，強調(diào)共同決策和社會支持的自愿模式才更符合研究的倫理實踐。

5 同意決定

同意決定是知情同意程序的最終環(huán)節(jié)。一旦參與者做出自愿同意，就表明其已經(jīng)同意樣本的使用和處理并承擔研究的各項風險。與一般研究項目不同，癌癥基因組研究的同意有時不僅針對特定的研究項目，還可能涉及樣本的重復(fù)使用和將來使用，但這些使用目的和內(nèi)容不能預(yù)知，原因是在研究過程中可能形成新思路，現(xiàn)有的技術(shù)、分析方法發(fā)生變化，或是研究項目結(jié)束以后需要使用存儲的樣本進行新的研究?；诖?，幾種同意模式應(yīng)運而生。

5.1 傳統(tǒng)同意模式

該模式認為，所有在原始同意范圍之外使用樣本或數(shù)據(jù)進行的研究都需要額外獲得參與者的特定同意，研究人員需向倫理委員會另行提交有關(guān)其研究的新信息，以確保樣本或數(shù)據(jù)的每次使用都有獨立委員會進行審查。這種方法被認為最符合研究的倫理規(guī)范，但會導(dǎo)致倫理委員會和研究機構(gòu)負擔過重，且重新聯(lián)系(如幾十年前)參與者可能被視為不受歡迎的隱私侵犯行為，可行性較差[15]。

5.2 一攬子同意模式

該模式是指在征詢參與者的一次同意后，以后任何研究都無需再征詢同意。這種同意模式通常沒有規(guī)定具體的研究程序和內(nèi)容，雖然簡便易行，但在很大程度上損害了參與者的自主權(quán)和知情權(quán)。

5.3 廣泛同意模式

該模式介于傳統(tǒng)同意和一攬子同意之間，不僅使參與者能夠?qū)δ硞€研究做出具體同意，還使其能夠在限定的框架內(nèi)對未來某類研究(如癌癥研究)做出同意。該模式雖然弱化了信息披露義務(wù)，但它對未來不確定的研究做出了最低程度的限制，提升了樣本使用效益[16]。

5.4 分層分類分階段同意模式

分層分類分階段同意模式[17]目前廣泛應(yīng)用于生物樣本庫和基因組數(shù)據(jù)庫中，并被認為是平衡科學研究和參與者權(quán)益的最佳實踐，可作為促進不同背景知識、信息需求和個人價值的參與者知情同意的有效手段。分層是指提供信息的詳細程度。第一層包含對知情同意來說不可或缺和最重要的信息，如研究目的、風險和受益、樣本存儲和數(shù)據(jù)保護等。為提高溝通的有效性和可理解性而保持最低限度，其他更廣泛和更詳細的信息，如研究方法、機構(gòu)、研究人員資質(zhì)、資金安排等可在第二層或更高層提供。這種方法將大量復(fù)雜的信息分層并讓參與者自行選擇，同時滿足更低和更詳細信息需求偏好的參與者。分類同意則根據(jù)將來研究的疾病或特性分類，并針對特定類別給予知情同意，可包含以下幾個類別[18]：(1)僅同意當前的研究；(2)同意當前的研究且允許在新的研究中被重新聯(lián)系；(3)僅同意已被確定的而非未確定的將來研究；(4)僅同意進行某一類的研究；(5)允許樣本的商業(yè)使用。這種方法使參與者擁有更大的自主選擇權(quán)，并對同意類型做了更為細致的區(qū)分，參與者的同意意愿將更加明確。分階段同意模式強調(diào)知情同意是一個過程，參與者需要時間才能理解并做出決定。決定過程可分為三個階段：第一階段，研究人員可先提供一般性和必要性信息；第二階段，研究人員介紹每個層級，并根據(jù)需求確定是否提供更詳細的信息；第三階段，研究人員向允許被重新聯(lián)系的參與者提供隨著時間推移而更新的信息要素，如重要的研究結(jié)果、新的研究信息等。每個階段之間預(yù)留的時間將有助于參與者學習和提高理解，從而使研究中的知情同意成為一個持續(xù)的動態(tài)過程。

6 結(jié)語

癌癥基因組研究存在諸多倫理、法律和社會問題，對傳統(tǒng)的知情同意程序提出了挑戰(zhàn)。本文以知情同意五要素為基本框架，對癌癥基因組研究中“有意義的”知情同意程序進行初步探討，包括信息披露的內(nèi)容、表意能力的評估、促進理解的方法、自愿的本質(zhì)及同意的四種實踐模式，以期為該研究領(lǐng)域知情同意過程的優(yōu)化提供參考，其終極目的是更好地貫徹知情同意原則，尊重和維護參與者權(quán)益。