于巍涔 郭 卉

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津市 300193

1 病例資料

患者劉某某，男，87歲，主因“身目黃染1個(gè)月”于2018年4月20日于我科住院治療，完善相關(guān)檢查診斷為梗阻性黃疸、胰頭部惡性腫瘤，遂于4月27日行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流，術(shù)后2d患者出現(xiàn)發(fā)熱，細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)無(wú)陽(yáng)性，但感染指標(biāo)升高，膽管引流欠通暢，考慮膽系感染，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 3g q12h抗感染治療，感染控制后，于5月2日拔除引流管，并行膽道內(nèi)支架置入術(shù)，術(shù)后黃疸明顯消退，體溫下降，術(shù)后2d，出現(xiàn)咳嗽咳痰，體溫再次升高，并出現(xiàn)一過(guò)性高熱寒戰(zhàn)，復(fù)查感染指標(biāo)明顯異常，胸CT提示雙肺部間質(zhì)性改變、胸腔積液，痰培養(yǎng)無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，考慮肺部感染，予亞胺培南西司他丁鈉 1g q8h治療后，臨床癥狀及化驗(yàn)指標(biāo)均改善，故遂于5月10日予注射用頭孢噻利1g q12h靜滴以覆蓋陰性桿菌、厭氧菌及大部分陽(yáng)性菌(除MASA、腸球菌等)。5月12日患者出現(xiàn)興奮，輕度煩躁、譫妄，雙下肢不自主抽動(dòng)，查體可見(jiàn)肌張力增高，肌力正常，生理反射存在，病理征陰性，查電解質(zhì)腎功能示鉀3.3mmol/L，鈉153.1mmol/L，氯124.1mmol/L，尿素氮13.29mmol/L，肌酐106.9μmmol/L，血漿滲透壓336.10mOsm/L，結(jié)合病史，入院后患者飲食差，口入量嚴(yán)重不足，故予腸外營(yíng)養(yǎng)治療(配方包括濃氯化鈉注射液2g ivdrip. qd×7d)，考慮出現(xiàn)神經(jīng)軀體癥狀為高鈉高滲所致，遂停用TPN，囑家屬加強(qiáng)飲用水喂入，并予0.45%低張鹽溶液泵入以糾正高鈉高滲狀態(tài)。5月14日患者雙下肢抽搐癥狀消失，肌張力復(fù)常，精神癥狀由興奮轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)精神萎靡，嗜睡，呼之能應(yīng)，回答問(wèn)題欠準(zhǔn)確，復(fù)查電解質(zhì)：鈉145.2mmol/L，氯118.3mmol/L，尿素氮9.57mmol/L，肌酐107.1μmmol/L，血漿滲透壓300.79mOsm/L，此時(shí)高鈉高滲狀態(tài)已糾正，進(jìn)一步查血氨正常，血?dú)夥治鍪敬岷魤A可代償，相關(guān)感染指標(biāo)未見(jiàn)明顯變化，顱腦CT未見(jiàn)出血灶及梗死灶，且患者一般生命體征穩(wěn)定，此時(shí)可除外腦血管病變、感染性病變、肝性腦病、肺性腦病、代謝性腦病等常見(jiàn)意識(shí)障礙原因，再次回顧病史，患者高齡，腎功能雖正常，經(jīng)計(jì)算肌酐清除率降低，查找頭孢噻利說(shuō)明書，其不良反應(yīng)包括意識(shí)障礙，故考慮此時(shí)患者抑制性意識(shí)障礙原因?yàn)樗幬飳?dǎo)致，立即停用，5月17日患者神智恢復(fù)正常，對(duì)答無(wú)異常。

2 討論

高鈉血癥常與高滲狀態(tài)同時(shí)發(fā)生，當(dāng)鈉攝入過(guò)量或水分嚴(yán)重丟失，均可導(dǎo)致本病發(fā)生[1]。臨床表現(xiàn)初期為肌無(wú)力，肌張力增高，腱反射亢進(jìn)；進(jìn)展時(shí)神智較前興奮逐漸轉(zhuǎn)為抑郁、淡漠，最后可有智力下降；嚴(yán)重者出現(xiàn)抽搐、錯(cuò)亂、幻覺(jué)、昏迷甚至死亡。出現(xiàn)意識(shí)障礙主要與血漿滲透壓升高導(dǎo)致的滲透性脫髓鞘綜合征有關(guān)，鈉離子是主要晶體物質(zhì)，當(dāng)血鈉明顯升高，血漿滲透壓隨之升高，導(dǎo)致細(xì)胞失水，腦細(xì)胞脫水嚴(yán)重時(shí)，破壞血腦屏障，使炎性介質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)各種精神癥狀[2]。治療上以糾正原發(fā)病為主，計(jì)算失水量后，能口服者盡量飲水，然后以0.45%低張鹽溶液或5%GS低滲溶液糾正。

頭孢噻利(Cefoselis，F(xiàn)K037) 為第四代頭孢菌素，與第三代相比，抗菌譜更廣，對(duì)產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌作用增強(qiáng)。該藥主要通過(guò)腎代謝，且91%的藥物以原形從尿中排出。主要不良反應(yīng)包括頭痛、消化道癥狀、皮疹黏膜損傷等，大多反應(yīng)輕微，停藥后即可消失。然與其他β內(nèi)酰胺抗生素相似，相關(guān)實(shí)驗(yàn)中報(bào)道可引起小鼠癲癇，提示該藥有神經(jīng)毒性。臨床上也有相關(guān)報(bào)道[3-6]，頭孢噻利可引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，例如精神障礙、行為異常等等。其原理可能與下列因素相關(guān)：(1)該藥物相對(duì)于其他頭孢菌素，血腦屏障透過(guò)性良好，大劑量應(yīng)用時(shí)，更容易通過(guò)血腦屏障，導(dǎo)致一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；(2)頭孢噻利的γ-氨基丁酸屬于天然活性成分，與其他受體相互結(jié)合，達(dá)到抑制中樞遞質(zhì)氨基酸合成和運(yùn)輸?shù)哪康腫6]；(3)該藥物能有效抑制神經(jīng)細(xì)胞 Na+-K+-ATP 酶，從而降低靜息膜電位，促使中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)毒性反應(yīng)[7]；(4)腎功能損害患者常伴低蛋白血癥，使得弱酸性藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低，游離藥物濃度增加，增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率。也有文獻(xiàn)提出，即使腎功能處于正常狀態(tài)，但存在腦出血、腦部腫瘤、腦膜炎及容易發(fā)生驚厥體質(zhì)的患者，由于自身體質(zhì)的影響，導(dǎo)致其不良反應(yīng)發(fā)生率增加[8]。目前，臨床上對(duì)出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)最好及時(shí)減量或停藥，常用地西泮、苯巴比妥等對(duì)癥治療，停藥后大多數(shù)患者短期內(nèi)中樞癥狀可消失。

本病例為87歲高齡患者，既往患高血壓、2型糖尿病，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，此次新發(fā)胰腺惡性腫瘤，介入術(shù)后，使用腸外營(yíng)養(yǎng)濃鈉攝入后出現(xiàn)興奮性意識(shí)障礙，肢體抽搐，肌張力增高，化驗(yàn)提示高鈉高滲狀態(tài)，結(jié)合臨床表現(xiàn)，考慮意識(shí)障礙與代謝性腦病相關(guān)，予補(bǔ)液降鈉治療后高鈉血癥糾正，肢體抽搐癥狀消失，然意識(shí)障礙由興奮性轉(zhuǎn)為抑制性，此時(shí)代謝性腦病病因已糾正，進(jìn)一步除外其他常見(jiàn)意識(shí)障礙原因后，考慮頭孢噻利使用第5天，此藥血腦屏障透過(guò)性較高，計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)為 39.5ml/min，可判斷屬于輕度腎功能損害患者，結(jié)合頭孢菌素不良反應(yīng)在腎功能損害患者中常見(jiàn)，且患者高齡，營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白血癥，藥物代謝受到影響，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，雖用藥劑量在正常范圍內(nèi)，仍高度懷疑此時(shí)意識(shí)障礙為藥物所致，停藥2d后，精神癥狀改善。故臨床中患者出現(xiàn)意識(shí)障礙，常見(jiàn)病因糾正后，癥狀未見(jiàn)明顯改善時(shí)，應(yīng)考慮藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致。