陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

由歐洲罕見病組織(EURODIS)于2008年2月29日發(fā)起，將每年二月的最后一天定為國際罕見疾病日。在2019年國際罕見病日，由中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會和中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會在北京共同發(fā)布中國首部《多發(fā)性硬化患者生存報告(2018)》。中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組共同組織60多位有關(guān)專家討論、研究中國多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)的診斷與治療存在的問題，會后發(fā)布了《多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(2018版)》。美國多發(fā)性硬化癥協(xié)會(Multiple Sclerosis Association of America，MSAA)也發(fā)布該協(xié)會對全球MS治療藥物的研究動態(tài)[1-2]。

MS是一種自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的慢性疾病。以CNS炎性脫髓鞘病變?yōu)樘卣鞯拿庖呓閷?dǎo)性疾病，病變主要累及白質(zhì)。炎癥和組織的缺損造成大腦、視神經(jīng)和脊髓的正常運作遭到破壞，導(dǎo)致嚴(yán)重的、終身進(jìn)行性的、致殘率極高的CNS疾病。MS多發(fā)于青壯年，女性更為多見，男女患病比例為(1：1.5)～(1：2.0)。CNS各個部位均可受累，常見癥狀為視力下降、復(fù)視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟(jì)失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等。MS的臨床分型為：①復(fù)發(fā)緩解型MS(relapsing-remitting muitiple scierosis，RRMS)，此型疾病有明顯的復(fù)發(fā)和緩解過程，每次發(fā)作后均基本恢復(fù)，不留或僅留下輕微后遺癥。80%～85%MS患者最初病程中表現(xiàn)為RRMS型。②繼發(fā)進(jìn)展型MS(secondary-progressive muitiple sclerosis，SPMS)，約50%RRMS患者在患病10～15年后疾病不再出現(xiàn)復(fù)發(fā)緩解，呈緩慢進(jìn)行性加重過程。③原發(fā)進(jìn)展型MS(primary-progressive muitiple sclerosis，PPMS)，約10%MS患者為此類型，病程1年以上，疾病呈緩慢進(jìn)行性加重，無緩解復(fù)發(fā)過程。④其他類型MS，根據(jù)MS的發(fā)病及預(yù)后狀況，有2種少見臨床類型MS作為補充，與國際通用臨床病程分型存在一定交叉。其一，為良性型MS(benign MS)：少部分MS患者在發(fā)病15年內(nèi)幾乎不留任何神經(jīng)系統(tǒng)殘留癥狀及體征，日常生活和工作無明顯影響。目前對良性型MS無法作出早期預(yù)測。其二，為惡性型MS(malignant MS)：又名爆發(fā)型MS(fulminant MS)或Marburg變異型MS(marburg variant MS)，疾病呈爆發(fā)起病，短時間內(nèi)迅速達(dá)到高峰，神經(jīng)功能嚴(yán)重受損，甚至死亡[1]。根據(jù)流行病學(xué)估算，全世界MS患者約230萬例，大多數(shù)MS患者是白種人，尤其以北歐北美最多，美國接近40萬例。中國已確診的MS患者約3萬例，83%為復(fù)發(fā)緩解型MS。瑞士諾華公司研制的治療MS新藥siponimod，暫譯名為西尼莫德，亦譯為辛波莫得、司珀莫德和西福莫司等。代號為BAF-312，英文化學(xué)名為1-[[4-[(1E)-1-[[[4-Cyclohexyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]imino]ethyl]-2-ethylphenyl]methyl]-3-azetidine-carboxylic acid。中文化學(xué)名為1-[[4-[(1E)-1-[[[4-環(huán)己基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]亞氨基]乙基]-2-乙苯基]甲基]-3-氮雜環(huán)丁烷基羧酸。穩(wěn)定成分是含2：1的反式(2E)-2-丁二酸，[(2E)-2-butenedioate]，俗稱富馬酸鹽(fumarate)。為方便敘述，除非特別指出，以下均簡稱siponimod為西尼莫德。西尼莫德是新一代選擇性磷酸鞘氨醇-1(sphingosine 1-phosphate，S1P)受體-1調(diào)節(jié)藥。S1P-1受體存在于CNS特定細(xì)胞的表面，驅(qū)動MS患者CNS功能損傷。西尼莫德透過血腦屏障，進(jìn)入MS患者的腦部和CNS，與S1P受體結(jié)合，促進(jìn)髓鞘再生，防止活化有害細(xì)胞，延遲患者殘疾進(jìn)展和保留認(rèn)知功能。諾華公司于2018 年 10 月 8 日向美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)遞交治療MS新藥西尼莫德上市申請。美國FDA為鼓勵制藥企業(yè)開發(fā)針對某些熱帶疾病、罕見兒科疾病、反恐怖襲擊藥物所推行一種優(yōu)先審評券(Priority Review Voucher，PRV)福利制度。諾華公司利用美國FDA頒發(fā)的一張優(yōu)先審評優(yōu)惠卷，獲得優(yōu)先評審，縮短4個月的審評時間，于2019年3月26日獲準(zhǔn)上市，口服片劑的商品名為Mayzent?。這是15年來 FDA批準(zhǔn)的首個，也是唯一的一款專用于治療RRMS的藥物[3-5]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 西尼莫德致畸性實驗在小鼠和大鼠中進(jìn)行。給實驗小鼠分別喂飼西尼莫德0，2，8或25 mg·kg-1·d-1，為期104周，雌小鼠各劑量組未觀察到惡性淋巴瘤發(fā)生率增加；雄、雌小鼠各劑量組也未見血管肉瘤和混合血管瘤發(fā)生率增加。給小鼠喂飼西尼莫德最小劑量2 mg·d-1或按體表面積[mg·(m2)-1]計算，相當(dāng)于人用推薦劑量(recommended human dose，RHD)的5倍。分別給雄大鼠喂飼西尼莫德0，10，30或90 mg·kg-1·d-1；給雌大鼠喂飼西尼莫德0，3，10或30 mg·kg-1·d-1至104周，雄大鼠大劑量組甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤、混合甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤和惡性腫瘤的發(fā)生率不增加。這些研究結(jié)果可認(rèn)為是大鼠肝酶誘導(dǎo)的次生結(jié)果，與人體無關(guān)。給大鼠喂飼最大劑量，其血漿西尼莫德的接觸量，即血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)約為RHD的200倍。西尼莫德無基因毒性，體外細(xì)菌回復(fù)突變(Ames)實驗、哺乳動物細(xì)胞染色體畸變實驗和體內(nèi)小鼠及大鼠微核實驗均為陰性[3-5]。

1.2對生殖能力的影響 在交配前及交配過程，給予與未服藥的雌小鼠交配的雄小鼠喂飼西尼莫德0，2，20或200 mg·kg-1，所有劑量組對延長交配時間的間隔與劑量呈正相關(guān)。最大劑量給藥組觀察到雌鼠胚胎植入部位數(shù)減少、植入前丟失率增加和活胎數(shù)下降。西尼莫德無生殖毒性的最大劑量為20 mg·kg-1，按體表面積估算，相當(dāng)于100倍RHD。在交配前及交配過程直至懷胎的第6天，給予與未經(jīng)服藥的雄大鼠交配的雌大鼠喂飼西尼莫德0，0.1，0.3或1 mg·kg-1，包括最大劑量組1 mg·kg-1。均不影響大鼠的生育能力。按AUC估算，西尼莫德1 mg·kg-1的劑量相當(dāng)于16倍RHD。在孕大鼠和孕兔的器官形成期，分別喂飼西尼莫德0，1，5或40 mg·kg-1或0，0.1，1或5 mg·kg-1，觀察到孕大鼠的胚胎植入后丟失率增加和致胎仔內(nèi)臟和骨骼畸形；孕兔除最小劑量外，觀察到胚胎致死率和胎仔骨骼變化增加[3-5]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機制 局部免疫細(xì)胞及其細(xì)胞因子的滲透作用引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白質(zhì)和灰質(zhì)組織的炎癥是誘發(fā)MS損傷的可能原因之一；β淋巴細(xì)胞及其細(xì)胞因子是MS發(fā)病機制的另一個原因，這些細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素(lymphotoxin，LT)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)促進(jìn)炎癥的擴展。S1P受體位處CNS，是與淋巴細(xì)胞功能密切相關(guān)的重要受體，其信號通道與淋巴細(xì)胞的各種生理過程有關(guān)聯(lián)，包括淋巴細(xì)胞的排出和再循環(huán)。西尼莫德是S1P受體-1調(diào)節(jié)藥，與S1P受體-1和受體-5結(jié)合有較高的親和力，能阻斷從淋巴結(jié)釋放出淋巴細(xì)胞，降低外周循環(huán)中淋巴細(xì)胞的數(shù)目，防止淋巴細(xì)胞遷移到MS患者的CNS，降低炎癥反應(yīng)。西尼莫德能越過血腦屏障進(jìn)入CNS，與CNS的少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(oligoderIdrocyte)和星形膠質(zhì)細(xì)胞(astroglia)表面的S1P5和S1P1受體結(jié)合，促進(jìn)髓鞘再生，防止炎癥加重。臨床前研究表明，西尼莫德可防止神經(jīng)突觸出現(xiàn)神經(jīng)退行性病變，具有改變疾病進(jìn)程的潛力[3-5]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1對免疫系統(tǒng)的影響 淋巴組織對淋巴細(xì)胞的蓄積有可逆的隔離效應(yīng)，首次服藥后6 h 內(nèi)，西尼莫德使外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)減少，并與劑量呈正相關(guān)。因缺乏淋巴細(xì)胞的釋放，若每天繼續(xù)服藥，淋巴細(xì)胞計數(shù)將繼續(xù)減少，非日本籍的CYP2C9*1/*1或*1/*2亞型MS患者，淋巴細(xì)胞計數(shù)達(dá)到最低點中位數(shù)約0.560×109·L-1，90%CI=(0.271，1.08)×109·L-1，為基線的20%～30%。長期每天服藥，可保持淋巴細(xì)胞低計數(shù)?；颊咄Ｖ怪委?0 d內(nèi)，淋巴細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)至90%正常范圍，停服西尼莫德后，外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)降低剩余效應(yīng)可持續(xù)至末次劑量后3～4周[3-5]。

2.2.2對心率與心律的影響 西尼莫德開始治療時，會引起短暫心率減緩和房室傳導(dǎo)降低，服藥后最初的6 h，觀察到心率減緩達(dá)到最大值。心臟的自主反應(yīng)，包括心率的晝夜變化和對運動的反應(yīng)，不受西尼莫德治療的影響。初始給藥階段，心率短暫減緩與西尼莫德劑量呈正相關(guān)，劑量≥5 mg，趨于穩(wěn)定。服用西尼莫德后，房室傳導(dǎo)阻滯和竇房暫停的心動過緩事件的發(fā)生率高于安慰藥組。未觀察到莫氏(Mobitz)≥II級的房室傳導(dǎo)阻滯。大多數(shù)房室傳導(dǎo)阻滯和竇房暫停發(fā)生在西尼莫德推薦劑量>2 mg，與梯度遞增劑量調(diào)整相比，非梯度遞增對心率與心律影響的發(fā)生率明顯較高。服西尼莫德引起心率減緩經(jīng)硫酸阿托品或鹽酸異丙腎上腺素治療可緩解{3-4}。

2.2.3β受體阻斷藥的影響 在一項專注于藥效學(xué)與安全性試驗研究中，評價西尼莫德與β受體阻斷藥鹽酸普萘洛爾聯(lián)用產(chǎn)生的負(fù)性變時效應(yīng)(negative chronotropic effect)，西尼莫德達(dá)到穩(wěn)態(tài)的最高值時加服鹽酸普萘洛爾比鹽酸普萘洛爾穩(wěn)態(tài)的最高值時加服西尼莫德，負(fù)性變時效應(yīng)不明顯，即疊加的心率效應(yīng)變化不顯著[3-5]。

2.2.4心臟電生理學(xué) 在一項全程QT間期研究，口服臨床推薦劑量西尼莫德2 mg或5倍推薦劑量西尼莫德(10 mg)，穩(wěn)態(tài)時對QT延長的影響。2 mg劑量的QTc間期延長最大均值及90%置信限雙側(cè)上限，為7.8(9.93)ms，10 mg 為7.2(9.72)ms。5倍推薦劑量或超過有效治療的劑量范圍對QTc間期延長無影響，表明劑量和藥物的接觸量與QTc間期的延長無關(guān)。西尼莫德用藥組受試者經(jīng)Fridericia公式校正的QT間期(QTcF)絕對值>480 ms 或與基線比較的差值(ΔQTcF)>60 ms[3-5]。

2.2.5對肺功能的影響 超過1 s用力呼氣的絕對量減少，西尼莫德用藥組與劑量呈正相關(guān)，并高于安慰藥組[3-5]。

2.3藥動學(xué) 西尼莫德在0.3～20 mg劑量范圍內(nèi)，每天一次，多次服藥后，血漿藥物濃度增加與劑量呈正相關(guān)，約6 d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，比開始服藥時的藥物濃度增加2～3倍。采用梯級遞增劑量的給藥方案，第6天后西尼莫德的劑量為2 mg，維持此劑量，繼續(xù)服用4 d，血漿藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，可作為臨床的治療劑量[3-5]。

2.3.1吸收 口服西尼莫德瞬時釋放劑型，達(dá)到血漿藥物濃度峰值(Cmax)的時間(Tmax)約4 h(3～8 h)。西尼莫德廣泛地被吸收，按帶放射性西尼莫德在尿中的排泄量和糞便代謝物的排泄量外推至無限遠(yuǎn)估算，吸收量≥70%，絕對生物利用度約84%?？诜髂崮缕? mg，每天一次，超過10 d，Cmax均值為30.4 ng·mL-1。每天一次，服西尼莫德片，約6 d 后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，第10天的AUCtau均值為558 h·ng·mL-1。進(jìn)食時服藥，Tmax延遲2～3 h，攝取食物時服藥，不影響西尼莫德Cmax和AUC，是否進(jìn)食時服藥均可[3-5]。

2.3.2分布 西尼莫德分布至身體各組織，中等分布容積的均值為124 L，在人血漿中占有68%，動物實驗顯示西尼莫德能迅速越過血腦屏障。西尼莫德在健康受試者、肝損傷和腎損傷患者與蛋白的結(jié)合率>99.9%[3-5]。

2.3.3消除 西尼莫德廣泛被代謝，主要通過CYP2C9，占79.3%，其次是CYP3A4，占18.5%。代謝物M3和M17的藥理活性和對人體安全性的影響無臨床意義[3-5]。

2.3.4排泄 MS患者全身表觀清除率(CL/F)為3.11 L·h-1，表觀消除半衰期約30 h。西尼莫德從全身循環(huán)中消除主要通過代謝，再經(jīng)膽汁/糞便排泄，尿中未檢測到原形藥[3-5]。

2.3.5特殊人群的藥動學(xué) 性別不影響西尼莫德藥動學(xué)參數(shù)。腎損傷患者無需調(diào)整服藥劑量，嚴(yán)重腎損傷患者與健康受試者之間對西尼莫德的t1/2均值、總體及未與蛋白質(zhì)結(jié)合的血漿藥物濃度峰值(Cmax)類似，而西尼莫德未與蛋白質(zhì)結(jié)合的AUCs比健康受試者僅略增加33%，但無臨床意義。尚未對晚期腎病或血液透析患者進(jìn)行西尼莫德的藥動學(xué)參數(shù)研究，因西尼莫德與蛋白質(zhì)的結(jié)合率高達(dá)99.9%，血液透析不會改變西尼莫德總體和未與蛋白質(zhì)結(jié)合的濃度，故無需調(diào)整服藥劑量。肝損傷患者也無需調(diào)整服藥劑量；單次口服西尼莫德片0.25 mg，中度和嚴(yán)重肝損傷患者與健康受試者比較，未與蛋白質(zhì)結(jié)合的AUC，分別增加15%和50%，預(yù)期AUC升高無臨床意義。肝損傷患者不改變西尼莫德的t1/2[3-5]。

2.3.6女性口服避孕藥對藥動學(xué)參數(shù)的影響 年齡18～40歲、CYP2C9*1/*1基因型的健康女性受試者24例，口服西尼莫德片2或4 mg(2倍推薦劑量)，每天一次，同時服含炔雌醇30 μg和左炔諾孕酮150 μg的單相復(fù)方口服避孕藥(oral contraceptive，OC)片，對OC的藥動學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)的相關(guān)影響無臨床意義，對含其他孕激素OC的研究也無相互作用，但對西尼莫德的接觸量的影響尚難預(yù)料[3-5]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 諾華公司計劃開展11項西尼莫德治療MS臨床試驗研究，納入2701例，其中Ⅰ期臨床3項119例，Ⅱ期臨床6項，630例，Ⅲ期臨床2項，1952例，在FDA批準(zhǔn)上市之際，已全部完成臨床試驗研究。公開發(fā)表的臨床試驗結(jié)果有3份報告，其中，Ⅱ期臨床2份，分別為臨床試驗編號為NCT01185821和NCT00879658；Ⅲ期臨床1份，臨床試驗編號為NCT01665144[3-7]。

3.1.1臨床實驗入選標(biāo)準(zhǔn) ①既往有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)病史。②繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化(SPMS)殘疾逐步發(fā)展至少持續(xù)6個月。③篩選期的擴展殘疾狀況評分量表(expanded disability status scale，EDSS)評分為3.0～6.5分。④篩查時EDSS評分<6.0分，且在研究前2年記錄的EDSS進(jìn)展≥1分的患者，研究前兩年EDSS進(jìn)展≥0.5分，且基線時EDSS評分≥6.0分的患者。若無書面記錄的EDSS評分，必須提交2年前殘疾進(jìn)展的書面臨床證據(jù)總結(jié)和據(jù)篩選期前2年內(nèi)的數(shù)據(jù)所得的EDSS評分回顧性評價，進(jìn)行中心審查。⑤隨機分組前3個月內(nèi)無復(fù)發(fā)跡象，也無使用皮質(zhì)類固醇治療證據(jù)。⑥篩查時男性或女性患者年齡18～60歲。⑦進(jìn)行任何評估前，需簽署書面知情同意書[5-7]。

3.1.2臨床實驗排除標(biāo)準(zhǔn) ①除MS外，患有慢性活動性免疫系統(tǒng)病(或病情穩(wěn)定，但需要免疫治療)的患者[如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、干燥綜合征(Sjogren's syndrome)、克羅恩病(Crohn’s disease)、潰瘍性結(jié)腸炎等]，或患有已知的免疫缺陷綜合征(AIDS、遺傳性免疫缺陷及藥物引起的免疫缺陷)的患者。②患有糖尿病，除非得到有效控制，且無已知器官并發(fā)癥，如腎功能下降、重大視網(wǎng)膜病或神經(jīng)疾病。③有任何器官系統(tǒng)惡性疾病史(局部皮膚基底細(xì)胞癌除外)，且5年內(nèi)接受過或未接受過治療，無論是否存在局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的證據(jù)。④隨機試驗前診斷為黃斑水腫(有黃斑水腫病史，但在篩選訪視時，經(jīng)眼科檢查確定無黃斑水腫的患者可入選)。⑤患有活動性全身細(xì)菌、病毒或真菌感染者，或已知患有AIDS或HIV抗體陽性患者。⑥篩選期測試，A、B、C和E型肝炎血清標(biāo)志物陽性，提示可能感染急性或慢性肝炎。⑦篩選時，水痘-帶狀皰疹病毒IgG抗體為陰性。⑧隨機分組前2個月內(nèi)，接種過任何活疫苗或減活疫苗(包括水痘-帶狀病毒疫苗或麻疹疫苗)。⑨患有嚴(yán)重心血管疾病、肺疾病、肝臟疾病、神經(jīng)或精神疾病及實驗室檢測值異常者。⑩無法接受磁共振成像(nuclear magnetic resonance imaging，MRI)掃描的患者。入選時，或之前30 d 內(nèi)曾接受其他在研藥物或接受其他在研藥物后，仍未超過5個藥物半衰期或預(yù)期藥動學(xué)效應(yīng)未恢復(fù)至基線。對西尼莫德或化學(xué)結(jié)構(gòu)類似藥物及其制劑任何輔料有變態(tài)反應(yīng)。篩選時檢測為CYP2C9*3純合子型MS患者，或拒絕接受CYP2C9*3單倍體測試。篩選前4周內(nèi)或治療期間合用強效或中度CYP2C9誘導(dǎo)藥的患者。在規(guī)定時間內(nèi)，服用過違禁藥物治療。妊娠期或哺乳期婦女；有生育能力的女性拒絕在治療期間及末次劑量后30 d使用高效避孕方法。經(jīng)研究者發(fā)現(xiàn)有醫(yī)學(xué)意義上不穩(wěn)定狀態(tài)，可能影響患者依從性或參與研究的任何其他臨床狀況的患者[5-7]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) ①用EDSS測定，明確有殘疾進(jìn)展達(dá)到3個月時間的患者比例，時限為基線，每3個月測一次，最長至3年。EDSS是一種等級分類量表，對MS 7項功能系統(tǒng)，包括視覺、腦干、錐體、小腦、感官、腸、膀胱及大腦等進(jìn)行神經(jīng)學(xué)檢查，并結(jié)合行走評分確定EDSS評分。EDSS量表分為10級，0分為正常，10分因MS死亡。②在西尼莫德評價的長期安全性和耐受性擴展研究期間，記錄僅限于嚴(yán)重不良事件的總數(shù)。時限為5年。③在無洗脫的劑量遞增期，受試者出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常的病例數(shù)，時限為從基線延長至第10天。④在無洗脫的劑量遞增期，受試者出現(xiàn)心臟心室內(nèi)傳導(dǎo)異常的病例數(shù)，時限從為基線延長至第10天。⑤整體擴展研究期，受試者出現(xiàn)血壓變化的病例數(shù)，時限為從基線至約5年。⑥擴展研究期，受試者出現(xiàn)≥5%病毒感染的病例數(shù)，時限為從基線至約5年。⑦擴展研究期受試者出現(xiàn)除基底細(xì)胞癌外的皮膚病學(xué)改變病例數(shù)，時限為從基線至約5年[5-7]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①西尼莫德與安慰藥比較，確認(rèn)25英尺(約7.62 m)步行試驗(T25W)惡化的比例，時限為基線，每3個月一次直至最長3年。確認(rèn)3個月T25W，從基線延遲時間至少20%。②西尼莫德與安慰藥比較，減少T2病灶增加的體積，時限為基線，每年一次，直至最長3年。通過減少T1病灶增加的體積，顯示治療效果。③EDSS評分確認(rèn)延遲殘疾進(jìn)展的時間，時限為基線，每6個月一次，直至最長3年。殘疾進(jìn)展的定義為患者基線評分為3.0～5.0分，增加1分及基線基線評分為5.5～6.5分，增加0.5分。④西尼莫德與安慰藥比較，年化復(fù)發(fā)率和首次復(fù)發(fā)的時間，時限為基線，每3個月一次，直至最長約3年。通過確證復(fù)發(fā)率，首次復(fù)發(fā)時間和無復(fù)發(fā)的患者病例數(shù)確認(rèn)西尼莫德相對于安慰藥的療效。⑤患者對多發(fā)性硬化步行量表-12(multiple sclerosis walking scale，MSWS-12)的總應(yīng)答率，時限為基線，每6個月一次，直至最長約3年。⑥MRI評估炎癥疾病活動度和疾病負(fù)荷，時限為基線，每12個月一次，直至最長約3年。腦MRI顯示T1病變差分圖像(GD)、新發(fā)與擴大的T2病變及腦萎縮，以量度西尼莫德與安慰藥的炎癥疾病活動度和疾病負(fù)荷的差異。⑦EDSS劃分的亞組評估確認(rèn)3個月的殘疾進(jìn)展，時限為基線，每3個月一次，直至最長約3年。EDSS劃分的亞組包括或不包括疊加復(fù)發(fā)，快速進(jìn)展的患者，在納入研究前2年內(nèi)EDSS評分變化≥1.5分。MS嚴(yán)重程度評分(multiple sclerosis severity score，MSSS)≥4分的患者及不符合此標(biāo)準(zhǔn)的患者。⑧不良事件患者數(shù)，時限為每3個月一次，直至最長約3年。⑨實驗室指標(biāo)異?；颊邤?shù)，時限為每3個月一次，直至最長約3年[5-7]。

3.2臨床試驗一 代號為BOLD，臨床試驗編號NCT00879658是一項隨機雙盲、安慰藥對照、平行組、適應(yīng)劑量范圍的Ⅱ期臨床試驗研究。招募2年前殘疾已進(jìn)展，近3個月前無緩解，EDSS評分為3.0～6.5分的SPMS患者406例，經(jīng)篩查，符合臨床試驗條件的297例，分為2個隊列，隊列1(n=187)，隊列2(n=109)。隊列1隨機分為4組，隊列2隨機分為3組，2個隊列各組接受不同劑量的西尼莫德片及安慰藥，每天一次，直至6個月。隊列1的A組(n=50)服10 mg，B組(n=49)服2 mg，D組(n=43)服0.5 mg，隊列1安慰藥組(n=45)服安慰藥；隊列2的C組(n=42)服1.25 mg，E組(n=51)服0.25 mg，隊列2安慰藥組(n=16)服安慰藥[7]。

3.2.1臨床療效評價觀察指標(biāo)主要終點 至3個月影像掃描圖像≥1次的患者數(shù)：A組(n=50)、B組(n=49)、C組(n=42)、D組(n=43)、E組(n=51)及2隊安慰藥組合計(n=61)。3個月估計病變數(shù)，各組按順次分別為0.36，0.42，0.19，0.54，0.78和1.39。各劑量組的病變數(shù)與安慰藥的比值，95%置信區(qū)間，與安慰藥組比較病變減少相對率和P值，A組為0.257，95%CI=(0.094，0.699)，74.3%，P=0.007 8；B組為0.303，95%CI=(0.120，0.762)，69.7%，P=0.011 2；C組為0.139，95%CI=(0.045，0.432)，86.1%，P=0.000 6；D組為0.385，95%CI=(0.172，0.864)，61.5%，P=0.020 6和E組為0.78，95%CI=0.557(0.259，1.197)，44.3%，P= 0.133 8[7]。

3.2.2臨床療效評價觀察指標(biāo)次要終點 ①至6個月影像掃描圖像≥1次的患者數(shù)：A組(n=44)、B組(n=45)、C組(n=42)、D組(n=43)、E組(n=51)及安慰藥組2隊合計(n=45)。各服藥組與安慰藥比較每月合并特征性活動性病變(combined unique active lesion.CUALs)相對減少值A(chǔ)組為82%，B組為72%，C組為66%，D組為50%，E組為35%。②T2病變新增或新擴大的病變，及與安慰藥比較 的P值，3個月慰藥組為1.47，A組0.38，P=0.0053；B組0.40，P=0.0049；C組0.17，P=0.0007;D組0.79，P=0.0346，E組，0.96，P=0.0874;6個月安慰藥組為2.09，A組0.34，P=0.0002；B組0.41，P=0.0012；C組數(shù)據(jù)不可用(not available，NA);D組0.51，P=0.0002，E組NA。③年復(fù)發(fā)率：A組(n=50)，0.30，與安慰藥比較(下同)P=0.1478；B組(n=49)，0.20，P=0.0408；C組(n=42)，NA；D組0.61(n=43)，P=0.8986；E組(n=51)，NA；安慰藥組(n=45)，0.5。綜合各項數(shù)據(jù)，西尼莫德2 mg 劑量最適宜[7]。

3.3臨床試驗二 代號為EXPAND，臨床試驗編號NCT01665144是一項隨機雙盲、平行組、對事件發(fā)生時間事件(time-to-event，TTE)評價西尼莫德與安慰藥治療SPMS患者療效的Ⅲ期臨床試驗。招募2年前有證據(jù)表明殘疾已進(jìn)展，近3個月前無緩解，EDSS評分為3.0～6.5分的復(fù)發(fā)緩解型MS(SPMS)患者2092例，經(jīng)篩查，符合臨床試驗條件的1651例按2：1隨機分為西尼莫德片治療組(n=1105)或安慰藥組(n=546)。治療組服5 d西尼莫德片劑量遞增，第6天起服穩(wěn)定劑量西尼莫德片2 mg，每天一次；安慰藥組，每天一次，兩組直至3年或發(fā)生預(yù)先確定的殘疾進(jìn)展(CDP)事件數(shù)[5-6]。

3.3.1臨床療效評價觀察指標(biāo)主要終點 殘疾進(jìn)展達(dá)到3個月時間的患者比例的為288/1096(26.3%)和173/545(31.7%)，風(fēng)險比率(hazard ratio，HR)為0.79，95%CI=(0.65，0.95)，P=0.013[5-6]。

3.3.2臨床療效評價觀察指標(biāo)次要終點 ①確認(rèn)在3個月時T25FW比基線惡化≥20%患者數(shù)為432/1087(39.7%)和225/543(41.4%)，HR=0.94，95%CI=(0.80，1.10)，P=0.44。②至12個月，可評價的病例數(shù)，治療組(n=997)，安慰藥組(n=497)。T2加權(quán)影像病變從基線變化總體積[單位：(mm3)]，校正均值為204.9，95%CI=(72.6，337.3)和818.0，95%CI=(646.8，989.3)，兩組差距為-613.1，95%CI=(-800.2，-426.0)，P<0.000 1。③至24個月，可評價的病例數(shù)，治療組(n=614)，安慰藥組(n=299)，T2加權(quán)影像病變從基線變化總體積校正均值為162.9，95%CI=(17.9，307.9)和940.4，95%CI=(749.7，1131.1)，兩組差距為-777.5(-990.6，-564.4)，P<0.000 1。④12個月和24個月合計，T2加權(quán)影像病變從基線變化總體積校正均值為183.9，95%CI=(53.8，314.0)和879.2，95%CI=(711.6，1046.8)兩組差距為-695.3，95%CI=(-877.3，-513.3)，P<0.000 1[5-6]。

3.3.3臨床療效評價其他次要觀察指標(biāo) ①在6個月時確診殘疾進(jìn)展為218/1096(19.9%)和139/545(25.5%)，HR=0.74，95%CI=(0.60，0.92)，P=0.0058。②年復(fù)發(fā)率為0.07%，95%CI=(0.06，0.09)%和0.16%，95%CI=(0.12，0.21)%，危險比(risk ratio，RR)=0.45，95%CI=(0.34，0.59)，P<0.0001。③首次確診復(fù)發(fā)時間的患者數(shù)為113/1061(10.7%)和100/528(18.9%)，HR=0.54，95%CI=(0.41，0.70)，P<0.0001。④至12個月，可評價的病例數(shù)，治療組(n=917)，安慰藥組(n=448)，MSWS-12評分從基線變化校正均值為1.53分，95%CI=(0.20，2.86)分和3.36分，95%CI=(1.58，5.14)分，兩組差距為-1.83分，95%CI=(-3.85，0.19)分，P=0.076；⑤至24個月，可評價的病例數(shù)，治療組(n=401)，安慰藥組(n=194)，MSWS-12評分從基線變化校正均值為4.16分，95%CI=(2.49，5.82)分和5.38分，95%CI=(3.09，7.67)分，兩組差距為-1.23分，95%CI=(-3.89，1.44)分，P=0.37。⑥全部隨訪期(最多至第30個月)MSWS-12評分從基線變化校正均值為2.69分，95%CI=(1.46，3.92)分和4.46分，95%CI=(2.82，6.10)分，兩組差距為-1.77分，95%CI=(-3.59，0.05)，P=0.057。⑦至12個月，可評價的病例數(shù)，治療組(n=903)，安慰藥組(n=439)，MRI顯示腦容量從基線變化百分率校正均值為-0.28%，95%CI=(-0.34，-0.23)%和-0.46%，95%CI=(-0.52，-0.39)%，兩組差距為0.18%，95%CI=(0.10，0.25)%，P<0.0001；⑧至24個月，可評價的病例數(shù)，治療組(n=470)，安慰藥組(n=239)，MRI顯示腦容量從基線變化百分率校正均值為-0.71%，95%CI=(-0.78，-0.64)%和-0.84%，95%CI=(-0.93，-0.75)%，兩組差距為0.13%，95%CI=(0.02，0.24)，P=0.020；⑨12個月和24個月合計，MRI顯示腦容量從基線變化百分率校正均值為-0.50%，95%CI=(-0.55，-0.44)%和-0.65%，95%CI=(-0.72，-0.58)%，兩組差距為0.15%，95%CI=(0.07，0.23)%，P=0.000 2。⑩從基線至第24個月MRI影像釓增強掃描T1病灶加權(quán)累積數(shù)修正均值為0.08%(0.07，0.10)%，95%CI=和0.60%，95%CI=(0.47，0.76)，RR=0.14，95%CI=(0.10，0.19)，P<0.000 1。全部基線后掃描和(或)至少一次基線后掃描，無釓增強T1病變加權(quán)MRI的患者數(shù)為917/1026(89.4%)和341/510(66.9%)。全部隨訪期間T2加權(quán)圖像新出現(xiàn)或擴大的病灶平均數(shù)修正均值為0.70%，95%CI=(0.58，0.84)和3.60%，95%CI=(3.03，4.29)%，RR=0.19(0.16，0.24)，P<0.0001。全部基線后掃描和(或)至少一次基線后掃描，T2-加權(quán)影像圖無新發(fā)或擴大病灶的患者數(shù)為584/1026(56.9%)和190/510(37.3%)[5-6]。

4 不良反應(yīng)概況

從開發(fā)公司公開報道的臨床試驗結(jié)果中，選擇2篇提供有代表性的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的臨床試驗報告：臨床試驗編號為NCT01665144的Ⅲ期臨床試驗及試驗編號為NCT00879658的Ⅱ期臨床試驗，可評價病例數(shù)，服用西尼莫德不同劑量組累計1334例，安慰藥組為607例[5-7]。

4.1臨床試驗一 臨床試驗編號為NCT01665144，可評價的病例數(shù)，西尼莫德治療組(n=1099)，安慰藥組(n=546)依次列舉出現(xiàn)不良反應(yīng)事件：發(fā)生任何不良反應(yīng)事件分別為975例(88.7%)和445例(81.5%)。嚴(yán)重不良反應(yīng)事件為48例(4.4%)和15例(2.7%)。死亡為4例(0.4%)和4例(0.7%)。任何嚴(yán)重不良反應(yīng)事件為197例(17.9%)和83例(15.2%)，嚴(yán)重不良反應(yīng)事件導(dǎo)致終止研究為36例(3.3%)和13例(2.4%)?！?.5%常見不良反應(yīng)事件：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高為10例(0.9%)和2例(0.4%)；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高為5例(0.5%)和1例(0.2%)；基底細(xì)胞癌為11例(0.9%)和6例(1.1%)；腦震蕩為5例(0.5%)和0%；抑郁為5例(0.5%)和2例(0.4%)；尿路感染為13例(1.2%)和6例(1.1%)；自殺未遂為4例(0.4%)和3例(0.5%)；步態(tài)紊亂為1例(0.1%)和3例(0.5%)；MS復(fù)發(fā)為2例(0.2%)和7例(1.3%)；肢輕癱為0%和3例(0.5%)[5-6]。

4.2臨床試驗二 臨床試驗編號為NCT00879658，服西尼莫德片235例分5個劑量組：10 mg(n=50，簡稱A組)、2 mg(n=49，簡稱B組)、1.25 mg(n=42，簡稱C組)、0.5 mg(n=43，簡稱D組)和0.25 mg(n=51，簡稱E)。安慰藥組(n=61)。以下依次順序列舉所發(fā)生的不良事件：發(fā)生任何不良事件服藥組分別為48例(96.0%)、48例(98.0%)、29例(69.0%)、37(86.0%)和38(74.5%)及49例(80.3%)。不良事件導(dǎo)致停止治療，為10例(20.0%)、6例(12.2%)、1例(2.4%)、5例(11.6%)和1例(2.0%)及2例(4.4%)。任何嚴(yán)重不良事件，為3例(6.0%)、4例(8.2%)、2例(4.8%)、8例(18.6%)和0%及0%。≥5%不良事件：頭痛23例(46.0%)、15例(30.6%)、5例(11.9%)、8例(18.6%)、5例(11.6%)和4例(7.8%)及1例(1.6%)；心動過緩14例(28.0%)、3例(6.1%)、0%、2例(4.7%)、2例(3.9%)和1例(2.0%)及1例(1.6%)；眩暈13(26.0%)、5例(10.2%)、1(2.4%)、5例(11.6%)、0%和4例(7.8%)及2例(3.3%)；鼻咽炎9例(18.0%)、6例(12.2%)、8例(19%)例、11例(25.6%)、7例(13.7%)和5例(9.8%)及3例(4.9%)；疲乏8(16.0%)、4.0例(8.2%)、4例(9.5%)、1例(2.3%)、0%和5例(9.8%)及0%；惡心8(16.0%)、2例(4.1%)、3例(7.1%)、2例(4.7%)和3例(5.9%)及2例(3.3%)；淋巴細(xì)胞減少5例(10.0%)、2例(4.1%)、0%、0%和0%及0%；咳嗽4例(8.0%)、5例(10.2%)、1例(2.4%)、4例(9.3%)和3例(5.9%)及1(1.6%)；鼻竇炎4(8.0%)、2例(4.1%)、3例(7.1%)、1例(2.3%)和0%及1例(1.6%)；淋巴細(xì)胞計數(shù)減少4例(8.0.%)、0%、1例(2.4%)、0%、和0%及0%；ALT升高3例(6.0%)、4例(8.2%)、1例(2.4%)、0% 和1例(2.0%)及0%；背疼3例(6.0%)、2例(4.1%)、2例(4.8%)、3例(7.0%)和1例(2.0%)及3例(4.9%)；偏頭痛3例(6..0%)、2例(4.1%)、0%、0%和3例(5.9%)及1例(1.6%)；眩暈2例(4.0%)、6例(12.2%)、3例(7.1%)、1例(2.3%)和1例(2.0%)及3例(4.9%)；上呼吸道感染2例(4.0%)、4例(8.2%)、1例(2.4%)、3例(7.0%)和0%及7例(11.5%)；流感2例(4.0%)、4例(8.2%)、1例(2.4%)、1例(2.3%)和2例(3.9%)及4例(6.6%)；二級房室傳導(dǎo)阻滯2例(4%)、3例(6.1%)、0%、0%和0%及2例(3.3%)；尿路感染2例(4.0%)、2例(4.1%)、3例(7.1%)、2例(4.7%)和1例(2.0%)及2例(3.3%)；嗜眠癥1例(2.0%)、4例(8.2%)、1例(2.4%)、0%和1例(2.0%)及1例(1.6%)；呼吸困難1例(2.0%)、1例(2.0%)、1例(2.4%)、1例(2.3%)和3例(5.9%)及1例(1.6%)[7]。

5 適應(yīng)證

西尼莫德適用于治療成人復(fù)發(fā)型MS患者，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解疾病和活動性繼發(fā)進(jìn)展性疾病[3-5]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 口服薄膜包衣片，有2種規(guī)格，分別含有效成分西尼莫德0.25 和2 mg；分別相當(dāng)于西尼莫德與富馬酸按2：1形成的共晶體穩(wěn)定成分的0.28 及2.22 mg[3-5]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1首次服西尼莫德前的評估 ①檢測CYP2C9基因亞型。若患者是CYP2C9基因亞型，應(yīng)測定CYP2C9的變種。屬于CYP2C9的變種，目前還不能直接服用西尼莫德。②檢測全血計數(shù)，評價近期全血檢測結(jié)果。③進(jìn)行眼科評價，獲得眼底評價，包括黃斑狀態(tài)。④心臟評估，獲得心電圖，確定患者既往是否存在傳導(dǎo)異常。某些患者先前存在傳導(dǎo)異常的病癥，建議聽取心臟病專家的意見并對服首次劑量進(jìn)行監(jiān)控。確定患者是否正在服用可能減慢心率或房室傳導(dǎo)的藥物。⑤檢查患者目前或之前服用的藥物，若患者正在服用抗腫瘤藥、免疫抑制藥或免疫調(diào)節(jié)藥或既往服過這些藥物，在西尼莫德開始治療前應(yīng)考慮可能有非預(yù)期的免疫抑制作用。⑥接種疫苗，開始西尼莫德治療前，應(yīng)檢測患者水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)的抗體，建議開始服用西尼莫德治療前，VZV疫苗接種抗體應(yīng)為陰性。⑦肝功能檢測，在最近6個月內(nèi)，應(yīng)獲得轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平的數(shù)據(jù)[3-5]。

6.2.2CYP2C9 *1/*1，*1/*2，或 *2/*2 基因亞型MS患者推薦服藥劑量 ①起始治療劑量 ：連續(xù)5 d，服西尼莫德遞增劑量，直至達(dá)到西尼莫德2 mg的維持劑量。第一天服西尼莫德0.25 mg(一片西尼莫德0.25 mg包衣片)；第2天，0.25 mg(1片)；第3天，0.50 mg(2片)；第4天，0.75 mg(3片)；第5天，1.25 mg(5片)。若丟失一次遞增劑量超過24 h，需從新開始服第一天的遞增劑量。②維持劑量 ：服起始劑量后，從第6天起，服西尼莫德2 mg，每天一次。CYP2C9 *1/*3 or *2/*3 基因亞型MS患者需調(diào)整劑量。

6.2.3CYP2C9 *1/*3或*2/*3基因亞型MS患者推薦服藥劑量 ①起始治療劑量：連續(xù)4 d，服西尼莫德的遞增劑量，直至達(dá)到西尼莫德1 mg的維持劑量。第1天服西尼莫德0.25 mg(一片包衣片)；第2天，0.25 mg(1片)；第3天，0.50 mg(2片)；第4天，0.75 mg(3片)。若丟失一次遞增劑量超過24 h，需從新開始服第一天的遞增劑量[3-5]。②維持劑量：服起始劑量后，從第5天起，服西尼莫德1 mg，每天一次[3-5]。

6.2.4既往有心臟病的患者服首次劑量的監(jiān)控 開始服西尼莫德治療會引起心率減緩，建議對有竇性心動過緩，每分鐘心率<55次和一級或二級莫氏(Mobitz)1型房室傳導(dǎo)阻滯患者，或有心肌梗死或心力衰竭病史患者服首次劑量6 h時進(jìn)行監(jiān)控[3-5]。①首次劑量后6 h的監(jiān)測 ：服西尼莫德片首次劑量，應(yīng)監(jiān)控有癥狀的心動過緩，服首劑后6 h，每小時記錄心動過緩的癥狀和體征，測量血壓，并在第1天監(jiān)控期結(jié)束時獲得這些患者的心電圖。②6 h監(jiān)測后的附加監(jiān)測 ：監(jiān)控6 h后出現(xiàn)下列異常情況，a.心率<55次·min-1；b.服藥后6 h，心率仍處于最低值，提示患者的心臟可能不存在最大藥效學(xué)效應(yīng)；c.服藥后6 h心電圖出現(xiàn)新的≥2級的房室傳導(dǎo)阻滯。若服藥后6 h，發(fā)生心動過緩、緩慢性心律失常或與心室傳導(dǎo)相關(guān)癥狀及心電圖顯示新出現(xiàn)≥2級的房室傳導(dǎo)阻滯或QTc間期≥500 ms，即使不出現(xiàn)臨床癥狀，仍需要繼續(xù)監(jiān)控，直至異常情況消失。若不需要藥物治療?？蓡舆m當(dāng)處置，持續(xù)心電圖監(jiān)測，并繼續(xù)監(jiān)測直至癥狀緩解。若需要藥物治療。繼續(xù)監(jiān)測過夜，并在第2次給藥后重復(fù)6 h監(jiān)測。對以下病例，a.已經(jīng)存在心腦血管病的患者；b.給藥前或在6 h監(jiān)控期QTC間期延長或QT延長有額外風(fēng)險，或者同時服具有尖端扭轉(zhuǎn)的QT間期延長的藥物治療患者;c.同時接受減慢心率或房室傳導(dǎo)藥物治療患者；欲考慮服西尼莫德治療，應(yīng)尋求心臟病專家的建議，確定治療開始期間最適宜的監(jiān)控策略，包括夜間監(jiān)控。

6.2.5西尼莫德治療中斷后重新開始服藥 在開始服西尼莫德片遞增治療后，中斷每天一次服藥，≥4 d，應(yīng)從新開始服劑量遞增給藥方案的第1天劑量，若獲得推薦，也可在完成首劑服藥后的監(jiān)控，繼續(xù)后續(xù)治療[3-5]。

7 禁忌證

西尼莫德片對下列患者是禁忌證[3-5]：①CYP2C9*3/*3基因亞型MS患者[3-5]。②最近6個月經(jīng)歷過心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)，需住院治療的失代償性心力衰竭，III級或IV級心力衰竭M(jìn)S患者[3-5]。③患者有莫氏(Mobitz)II型房室傳導(dǎo)阻滯二級、三級房室傳導(dǎo)(AV)阻滯或病態(tài)竇房結(jié)綜合征(sick sinus syndrome，SSS)，除非患者已安裝功能起搏器[3-5]。

8 用藥注意事項與警示

8.1感染風(fēng)險 淋巴結(jié)組織對淋巴細(xì)胞有可逆性隔離效應(yīng)，西尼莫德能使外周淋巴細(xì)胞基線計數(shù)減少20%～30%，且與劑量呈正相關(guān)。經(jīng)西尼莫德治療可能增加某些天然存在的嚴(yán)重感染風(fēng)險，發(fā)生威脅生命和罕見的致死性感染可能性與西尼莫德有關(guān)聯(lián)。臨床研究顯示西尼莫德用藥組與安慰藥組出現(xiàn)感染的總發(fā)生率分別為49.0%與49.1%，而帶狀皰疹、皰疹感染、支氣管炎、鼻竇炎、上呼吸道感染和皮膚真菌感染在西尼莫德用藥組更常見，兩組嚴(yán)重感染發(fā)生率分別為2.9%和2.5%。開始服西尼莫德片治療前，應(yīng)評價患者最近6個月內(nèi)或既往治療終止后的全血計數(shù)，有嚴(yán)重活動性感染患者，直至緩解前，應(yīng)延遲開始治療。因藥效學(xué)殘留效應(yīng)，在停止服藥3～4周后，外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)減少仍繼續(xù)發(fā)生，在此期間應(yīng)繼續(xù)警戒可能的發(fā)生感染?；颊咴谥委熯^程發(fā)生感染需采取有效的診斷和治療措施，若出現(xiàn)嚴(yán)重感染應(yīng)暫停治療[3-5]。①隱球菌感染：另一種S1P受體調(diào)節(jié)藥曾報告出現(xiàn)過致命性隱球菌腦膜炎(CM)和播散性隱球菌感染的病例，西尼莫德曾發(fā)生過CM罕見的病例，應(yīng)警戒CM的臨床癥狀和征兆，患者帶有與隱球菌感染一致的癥狀和征兆，應(yīng)立即進(jìn)行診斷評估和治療。暫停治療，直至隱球菌感染被排除。若隱球菌感染被確診，應(yīng)予以治療[3-5]。

②皰疹病毒感染：西尼莫德的發(fā)展計劃曾報告過出現(xiàn)皰疹病毒感染的病例，包括1例重新被激活的VZV感染導(dǎo)致發(fā)生VZV腦膜炎。臨床試驗顯示西尼莫德用藥組和安慰藥組的皰疹感染率分別為4.6%和3.0%，VZV的感染率為2.5%和0.7%，無專業(yè)醫(yī)護(hù)人員證實感染過水痘病史或無VZV疫苗接種全過程記錄的患者在接受西尼莫德治療前應(yīng)測試VZV抗體[3-5]。③進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)：PML是JC病毒(JCV)引起的腦部機會性病毒感染，通常只發(fā)生在免疫功能低下的患者身上，可能導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重殘疾。與PML相關(guān)的典型癥狀不盡相同，持續(xù)數(shù)天至數(shù)周，包括身體一側(cè)漸進(jìn)性衰弱或四肢笨拙，視力障礙及記憶和方向的變化，導(dǎo)致思維混亂和人格改變。西尼莫德的發(fā)展計劃未報告有患者出現(xiàn)PML病例。但在接受S1P受體調(diào)節(jié)藥和其他MS治療的患者曾報告出現(xiàn)PML病例。PML與某些風(fēng)險因素有關(guān)，如患者的免疫功能低下，使用免疫抑制藥綜合療法。在臨床體征或癥狀出現(xiàn)之前，MRI可能很明顯，能提示是否出現(xiàn)PML。如果懷疑患有PML，應(yīng)暫停西尼莫德治療，直至PML被排除。應(yīng)慎重對待既往服用和合用抗腫瘤藥、免疫調(diào)節(jié)藥或免疫抑制藥(包括糖皮質(zhì)激素)，這些藥物有增加影響免疫系統(tǒng)的風(fēng)險[3-5]。

8.2黃斑水腫 臨床試驗觀察到西尼莫德治療組發(fā)生黃斑水腫不良反應(yīng)為1.8%，安慰藥組為0.2%。黃斑水腫的病例多數(shù)在治療最初4個月出現(xiàn)，所有患者在治療前及治療期間出現(xiàn)視力變化都應(yīng)進(jìn)行眼低檢查，包括黃斑水腫。有黃斑水腫的患者服西尼莫德片治療尚未被評估，是否停止治療應(yīng)由患者全面權(quán)衡潛在的利弊。有眼葡萄膜炎或糖尿病病史的MS患者，在接受西尼莫德治療過程會增加發(fā)生黃斑水腫的風(fēng)險，臨床試驗顯示，成人患者接受西尼莫德片任何劑量，出現(xiàn)黃斑水腫的發(fā)生率約10%。有眼葡萄膜炎或糖尿病病史MS患者比無病史的患者發(fā)生黃斑水腫高2%。有病史的MS患者應(yīng)接受定期隨訪檢查[3-5]。

8.3心律失常和房室傳導(dǎo)延遲 西尼莫德片開始治療能使心率短暫下降和房室傳導(dǎo)延遲，劑量遞增給藥方案可達(dá)到西尼莫德的維持劑量。尚未對以下病例進(jìn)行研究：①最近6個月經(jīng)歷過心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、腦卒中、短暫腦缺血發(fā)作或需要住院治療的失代償性心力衰竭；②紐約心臟協(xié)會Ⅱ-Ⅳ級心衰；③心臟傳導(dǎo)或心律失常，包括左束支傳導(dǎo)完全阻滯、竇性停搏或竇房傳導(dǎo)阻滯、癥狀性心動過緩、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、莫氏Ⅱ型≥二級房室傳導(dǎo)阻滯(既往病史或篩查時發(fā)現(xiàn)的)，除非患者安裝功能性起搏器；④QT顯著延長(QTc>500 ms)；⑤需用Ia類或III類抗心律失常藥治療心律失常[3-5]。

8.3.1心率降低 首次西尼莫德片劑量遞增給藥后，在1 h內(nèi)心率開始下降，第1天3～4 h下降最大。繼續(xù)劑量遞增給藥后，隨后幾天心率進(jìn)一步降低，從第1天的基線至第5～6天達(dá)到最大下降值。第1天服藥后觀察到每小時平均心率絕對值最大降低，平均脈搏下降5～6次·min-1。此后幾天，心率下降已不明顯。繼續(xù)給藥后，第6天心率開始升高，治療開始10 d內(nèi)達(dá)到安慰藥水平。臨床試驗顯示，西尼莫德片服藥組心動過緩發(fā)生率為4.4%，安慰藥組為2.9%?；颊叱霈F(xiàn)心動過緩，通常無癥狀。少數(shù)患者出現(xiàn)眩暈或疲勞癥狀，在24 h內(nèi)未經(jīng)處置已消失。患者的心率<40次·min-1極少見[3-5]。

8.3.2心房傳導(dǎo)延遲 開始服西尼莫德片治療與出現(xiàn)短暫的房室傳導(dǎo)延遲有關(guān)，其時間模式與劑量遞增期心率下降類似。房室傳導(dǎo)延遲多數(shù)為一級房室傳導(dǎo)阻滯(心電圖上的PR間期延長)，臨床試驗顯示西尼莫德片服藥組房室傳導(dǎo)延遲發(fā)生率為5.1%，安慰藥組為1.9%。二級房室傳導(dǎo)阻滯，通常為莫氏 I型，開始服西尼莫德片治療時，只有<1.7%患者出現(xiàn)此類不良反應(yīng)。傳導(dǎo)異常通常是短暫、無癥狀，在24 h內(nèi)緩解，極少需要阿托品治療，也無需停止西尼莫德治療?；颊哂邢铝邪Y狀，若考慮服用西尼莫德片治療，應(yīng)尋求心臟病專家建議：① QT間期明顯延長，QTc間期>500 ms；②患者心律失常需用Ia類或III類抗心律失常藥物治療；③患者有缺血性心臟病、心力衰竭、心臟驟停或心肌梗死病史，腦血管疾病和無法控制的高血壓；④患者有>二度莫氏 II型房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征或竇房心傳導(dǎo)阻滯病史等[3-5]。

8.3.3開始治療的建議 ①竇性心動過緩(心率<55次 ·min-1)、一級或二級莫氏I型房室傳導(dǎo)阻滯或有心肌梗死或心力衰竭病史，開始治療前至少6個月內(nèi)曾發(fā)作過的患者，需進(jìn)行心電圖測試和首次劑量監(jiān)控；②患者若有心搏驟停、腦血管疾病、未控制的高血壓或嚴(yán)重未經(jīng)治療的睡眠呼吸暫停病史，對明顯的心動過緩耐受性較差，不建議這些患者服用西尼莫德片治療。若考慮治療，應(yīng)在開始治療前征求心臟病專家的建議，以確定最適宜的監(jiān)測策略；③對曾有反復(fù)暈厥或癥狀性心動過緩病史的患者服用西尼莫德片治療，應(yīng)從整體受益的風(fēng)險進(jìn)行評估。如考慮治療，應(yīng)在開始治療前尋求心臟科醫(yī)生建議，以確定最適宜的監(jiān)控；④患者接受西尼莫德片治療，若同時服用降低心率藥物，如β受體阻斷藥、鈣通道阻滯藥(鹽酸地爾硫和鹽酸維拉帕米)及其他可能降低心率的藥物(鹽酸伊伐布雷定和地高辛)，現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)有限。在啟動西尼莫德片治療期間同時合用這些藥物可能與嚴(yán)重的心動過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯有關(guān)：患者接受穩(wěn)定劑量的β受體阻斷藥，準(zhǔn)備加服西尼莫德片前，必須考慮靜息心率，若長期接受β受體阻斷藥治療的靜息心率>50次·min-1，允許加服西尼莫德片，若靜息心率≤50次·min-1，需停服β受體阻斷藥，直至基線心率>50次·min-1，再重新服西尼莫德片遞增劑量，至達(dá)到目標(biāo)維持劑量，可加服β受體阻斷藥?；颊叻闷渌档托穆仕幬?，可能對心率有潛在的疊加效應(yīng)，未經(jīng)心臟病專家咨詢，不可開始服用西尼莫德片治療[3-5]。

8.4對呼吸系統(tǒng)的影響 一項對成人MS患者進(jìn)行西尼莫德片治療與安慰藥對照試驗，治療開始后3個月，治療組的絕對用力呼氣容量(FEV1)出現(xiàn)下降，并與劑量呈正相關(guān)。在2年時間內(nèi)，F(xiàn)EV1下降的絕對值為88 mL，95%CI=(139，37)mL。與安慰藥組基線預(yù)測值比較，差距為2.8%，95%CI=(4.5，-1.0)%。尚無足夠的數(shù)據(jù)可確定停止用藥后，F(xiàn)EV1下降是否可逆恢復(fù)，臨床試驗有5例MS患者因肺功能測試下降而終止治療，對輕度至中度哮踹和慢性阻塞性肺疾病MS患者的試驗表明，這一亞組FEV1的變化值與所有受試者相似。若西尼莫德片作為臨床適應(yīng)證，應(yīng)進(jìn)行西尼莫德片治療期間的呼吸功能的肺活量評價[3-5]。

8.5對肝損傷的影響 經(jīng)西尼莫德片治療的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，在開始治療前至少6個月內(nèi)，應(yīng)評估受試者的轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。臨床試驗觀察到西尼莫德片治療組，10.1%患者轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，安慰藥組為3.7%。轉(zhuǎn)氨酶升高包括ALT、AST和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)升高。臨床試驗一，西尼莫德片治療組分別有5.6%或1.4%患者的ALT或AST升高至正常上限(upper limit of normal，ULN)的3～5倍，而安慰藥組為1.5%和0.5%。ALT 或AST升高至8～10倍ULN，服藥組為0.5%和0.2%，安慰藥組為0.5%和0.2%。轉(zhuǎn)氨酶升高主要發(fā)生在開始治療的6個月內(nèi)，停藥約1個月，ALT可恢復(fù)正常。臨床試驗表明，在治療過程，若轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍ULN，患者會出現(xiàn)與肝功能不全相關(guān)的癥狀，如不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食、嗜酸性粒細(xì)胞增多的皮疹、黃疸和(或)深色尿液，應(yīng)停止服西尼莫德片，并檢查肝酶。若確認(rèn)有明顯的肝損傷，應(yīng)停止服藥。目前尚無數(shù)據(jù)證實患者既往患有肝病，在服用西尼莫德片時增加發(fā)生肝功能轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險，但在有明顯肝病史的患者應(yīng)慎用西尼莫德片[3-5]。

8.6對血壓升高的影響 臨床試驗一，在開始治療約1個月及繼續(xù)治療時測定，觀察到西尼莫德片服藥組的患者收縮壓比安慰藥組高3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓高1.2 mmHg。不良反應(yīng)的報告表明，用藥組發(fā)生高血壓為 12.5%，安慰藥組為9.2%，在服用西尼莫德片治療期間應(yīng)監(jiān)控血壓，并適當(dāng)處置{3-4}。

8.7對胎兒的風(fēng)險 動物實驗表明，西尼莫德可能引起胎仔傷害，西尼莫德從體內(nèi)排除的時間約10 d，有生育潛力的婦女在停服西尼莫德片10 d，需采取有效的避孕措施，避免妊娠[3-5]。

8.8腦后部可逆性腦病綜合征(PRES)接受S1P受體調(diào)節(jié)藥治療的患者曾報告出現(xiàn)罕見的PRES病例。在研發(fā)公司的發(fā)展規(guī)劃中，經(jīng)西尼莫德片治療的患者并未出現(xiàn)任何神經(jīng)或精神癥狀與體征，如認(rèn)知障礙、行為改變、視覺障礙或任何其他神經(jīng)皮質(zhì)癥狀與體征。若出現(xiàn)上述的任何癥狀與體征都提示顱內(nèi)壓增高或神經(jīng)功能加速惡化，應(yīng)及時安排患者的身體和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并慮進(jìn)行MRI檢查。PRES的癥狀通常是可逆的，但可能演變?yōu)槿毖宰渲谢蚰X出血。延誤診斷和治療可能導(dǎo)致永久性神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥。若懷疑PRES，應(yīng)停止服用西尼莫德片[3-5]。

8.9既往免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療潛在的非預(yù)期的添加免疫抑制作用 從服用有長期免疫效果的藥物轉(zhuǎn)換為西尼莫德片治療時，應(yīng)考慮這些藥物的半衰期和作用模式，避免有非預(yù)期潛在的附加免疫抑制作用。不推薦經(jīng)阿侖單抗(alemtuzumab)治療后開始服用西尼莫德片治療[3-5]。

8.10停服西尼莫德片后殘疾的嚴(yán)重性增加 停服S1P受體調(diào)節(jié)藥，曾發(fā)生極少數(shù)患者病情惡化，包括疾病反彈。在停服西尼莫德片后應(yīng)考慮發(fā)生病情惡化的可能性，停藥后應(yīng)觀察患者殘疾是否嚴(yán)重性增加并需要對適當(dāng)治療作出安排[3-5]。

8.11停服西尼莫德片后全身免疫功能的影響 停服西尼莫德片后，血漿的殘留藥物維持至第10天，若開始其他藥物治療，應(yīng)注意在此期間與西尼莫德接觸量共存的后果。停藥10 d內(nèi)，90%患者淋巴細(xì)胞計數(shù)可恢復(fù)至正常范圍，但殘留的西尼莫德的藥效學(xué)影響，使外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)減少的效應(yīng)可持續(xù)至末次劑量后3～4周，在此期間服用免疫抑制藥對免疫系統(tǒng)有疊加影響，應(yīng)注意停服西尼莫德片后3～4周的用藥[3-5]。

8.12妊娠婦女用藥 目前尚無足夠的數(shù)據(jù)顯示妊娠婦女服西尼莫德片后對胚胎發(fā)育的風(fēng)險。根據(jù)動物實驗的數(shù)據(jù)和作用機制，妊娠婦女服西尼莫德片可能使胎兒受到傷害。孕大鼠和孕兔的生殖和發(fā)育研究顯示，西尼莫德片可致孕大鼠和孕兔產(chǎn)生胚胎毒性和胎兒毒性，對孕大鼠有致畸作用。孕大鼠和孕兔在產(chǎn)前開始接觸2倍西尼莫德人用最大推薦劑量(2 mg·d-1)，孕大鼠出現(xiàn)植入后的丟失率增加和胎仔外觀、泌尿生殖器和骨骼畸形；孕兔觀察到胚胎-胎兒死亡、流產(chǎn)和胎仔骨骼和內(nèi)臟畸性[3-5]。

8.13哺乳期婦女用藥 尚無數(shù)據(jù)表明西尼莫德存在于母乳中，以及西尼莫德片對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或?qū)θ橹a(chǎn)生的影響。哺乳期大鼠的研究表明，西尼莫德和(或)代謝產(chǎn)物會排泄至乳汁中。哺乳期婦女是否哺乳喂養(yǎng)嬰兒，應(yīng)全面權(quán)衡對嬰兒發(fā)育與健康的益處及母親對臨床治療的需要，以及西尼莫德片潛在的不良反應(yīng)及母親疾病對嬰兒的不利影響[3-5]。

8.14有生育能力的男性和女性患者的用藥 開始服西尼莫德片治療前，對有生育能力婦女應(yīng)給予忠告，西尼莫德片對胎兒有嚴(yán)重危害，在治療期間及停止治療后10 d，應(yīng)該采取有效的避孕措施[3-5]。

8.15老年患者用藥 西尼莫德片的臨床研究對≥65歲的受試者尚無足夠數(shù)量，可確定老年患者的反應(yīng)是否不同于較年輕患者。老年患者服藥劑量選擇應(yīng)謹(jǐn)慎，出現(xiàn)肝、腎或心功能下降的頻率可能會更高，伴隨疾病的進(jìn)展或聯(lián)用其他藥物治療，不良反應(yīng)的發(fā)生率也可能增加[3-5]。

9 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

筆者尚未查閱到FDA給予本產(chǎn)品排他性保護(hù)期的數(shù)據(jù)。瑞士諾華公司申請2份美國專利均已授權(quán)，品種及組合物美國專利US7939519，專利期至2024年5月19日期滿，相應(yīng)的中國專利CN1791395已授權(quán)，專利期于2024年5月19日期滿，同族專利CN1791592、CN1816544、CN102174042授權(quán)后拒交專利年費，專利權(quán)被終止，另一份專利CN102875413已被該公司撤回。給藥方案美國專利US8492441已授權(quán)，專利期至2030年11月30日期滿，相應(yīng)的中國專利CN102264363被駁回，CN105213372正在實審中。北京諾華制藥有限公司于2013年4月22日向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出進(jìn)口西尼莫德片(BAF312)注冊證申請，2016年6月6日獲得臨床驗證批件。2014年6月27日已在中國“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”登記進(jìn)行臨床試驗，登記號為CTR20140407是一項“多中心隨機雙盲平行安慰藥對照持續(xù)時間可變的研究及擴展，在繼發(fā)進(jìn)展型MS患者中評估BAF312有效和安全性”的國際多中心III期臨床試驗，擬招募1651例MS 患者，其中，中國MS患者22例。臨床試驗正在進(jìn)行中。筆者尚未查閱到國內(nèi)制藥企業(yè)仿制該品種的信息。