于溪 馬怡 張志強(qiáng) 王曉舟 李洪石 赫麗杰

肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的首要原因，分為兩大病理學(xué)亞型，即小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌總數(shù)的80%[1]。手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療是目前治療肺癌的四大手段。免疫治療作為腫瘤治療的一項(xiàng)有效手段，也越來越多應(yīng)用于臨床治療。樹突狀細(xì)胞(DC)是目前已知的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，可向初始T淋巴細(xì)胞提呈抗原，誘發(fā)抗原特異性的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞反應(yīng)。細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞(CIK)是多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)下生成的異質(zhì)性細(xì)胞群體，是目前臨床上過繼免疫治療中較為成熟有效的效應(yīng)細(xì)胞。二者混合培養(yǎng)，產(chǎn)生了一種更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，即DC-CIK細(xì)胞，其具有增殖速度快、活性高、抗瘤譜廣、對多重耐藥腫瘤敏感及安全性高的特點(diǎn)。近來多項(xiàng)研究結(jié)果表明，DCCIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合常規(guī)化療能夠提高后者療效，延長患者生存及改善生活質(zhì)量[2]。因此，本研究旨在觀察DC-CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效和安全性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選擇2014年1月—2016年4月就診于遼寧省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的Ⅲb/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料進(jìn)行分析。入組條件：病理診斷為非小細(xì)胞肺癌；初始診斷且未進(jìn)行過一線治療；PS評分0～1分；無明顯肝、腎功能異常；既往無免疫相關(guān)疾病病史。本研究共納入晚期非小細(xì)胞肺癌患者95例，分為聯(lián)合組50例和化療組45例。兩組患者各項(xiàng)基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法 化療方案根據(jù)中國肺癌治療指南(CSCO)選擇一線標(biāo)準(zhǔn)治療。DC-CIK細(xì)胞培養(yǎng)及治療方法：化療前用血細(xì)胞分離機(jī)采集患者外周血單個(gè)核細(xì)胞50～100 mL劑量，取1 mL監(jiān)測T細(xì)胞亞群，其余置入培養(yǎng)瓶內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)，移出懸浮細(xì)胞并加入30 mL GT-T55培養(yǎng)液，送入培養(yǎng)箱內(nèi)，每3 d補(bǔ)充細(xì)胞因子，培育第5～6天時(shí)加入γ-干擾素(IFN-γ)。1 d后加入CD3單克隆抗體50 ng/mL及重組人白細(xì)胞介素-2（rhlL-2），劑量1 000U/mL，每3 d補(bǔ)充rhlL-2。培養(yǎng)第15天收獲成熟DC-CIK細(xì)胞，3 d內(nèi)分3次回輸給患者。DC-CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合化療每3周進(jìn)行1次，進(jìn)行≥2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)差異，評價(jià)方法嚴(yán)格按照RECIST 1.0實(shí)體腫瘤標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定，所有病例均隨訪截止至2016年12月。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對本研究所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，生存分析采用Kaplan-Meier曲線法；有效率判定組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，聯(lián)合組ORR和DCR分別為44.0%和74.0%，化療組分別為24.4%和53.5%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.995，P=0.046；χ2=4.402，P=0.036)。見表2。

2.2 兩組中位PFS比較 治療后，聯(lián)合組中位PFS為7.7個(gè)月(95%CI：5.26～7.57)；化療組中位PFS為6.4個(gè)月(95%CI：6.92～8.47)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.092)。見圖1。

3 討論

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，進(jìn)展迅速，預(yù)后差。腫瘤晚期時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)、化療、放療作為對腫瘤的直接殺傷手段，難以徹底消滅腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[3]。隨著對分子分型及基因序列改變檢測的不斷探索，越來越多的靶向治療藥物應(yīng)用于臨床患者，明顯提高患者生存，但非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后仍然不理想。細(xì)胞免疫治療作為腫瘤治療的手段之一，在多種腫瘤的治療中已被證實(shí)能夠提高自身免疫功能，殺傷腫瘤細(xì)胞，延長患者生存時(shí)間，提高其生活質(zhì)量，且安全性高，能夠減輕放化療的毒副作用。2014年的一項(xiàng)研究顯示，DC-CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合化療對比單獨(dú)化療的1年總生存期(OS)和PFS均顯著增加，惡心、白細(xì)胞減少等副作用也明顯低于單純化療組[4]。2015年的一項(xiàng)關(guān)于評估DC-CIK細(xì)胞免疫治療是否能提高化療臨床療效的Meta分析顯示，DC-CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合化療對比單純化療的1年OS、2年OS、3年OS和1年無病生存期(DFS)、3年DFS、ORR和DCR均具有明顯的優(yōu)勢[5]。此外還有研究表明，DC-CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合化療或放療可以改善患者的生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間，且不良反應(yīng)輕微[6]。本研究中，兩組患者ORR和DCR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然聯(lián)合組沒有看到生存優(yōu)勢，但本研究為回顧性臨床觀察研究，具有一定的局限性，所納入的患者病例數(shù)較少，需要更大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。綜上所述，雖然DC-CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合化療對比單純化療的PFS無優(yōu)勢，但DCR、ORR均優(yōu)于單純化療，可作為晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療選擇。

表1 化療組和聯(lián)合組患者各項(xiàng)基線資料比較

圖1 化療組和聯(lián)合組患者PFS比較