腦淀粉樣血管病的研究進展

辛浩琳

天津市環(huán)湖醫(yī)院 300211

腦淀粉樣血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)是一種以皮層和軟腦膜血管壁內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積(Amyloid-beta，Aβ)為特征的腦小血管疾病。過去5年來，這方面取得了持續(xù)的進展。CAA是除高血壓外，導(dǎo)致老年人腦出血的第二位原因，占非外傷性腦出血(Intracerebral hemorrhage，ICH)的15%～40%，死亡率為30%～50%。此外，CAA可表現(xiàn)為腦缺血發(fā)作、認知障礙或腦血管炎。而且，CAA常見于阿爾茨海默癥(Alzheimer，AD)患者，近80%的AD伴有CAA。

1 CAA分型

CAA可以分為散發(fā)型和遺傳型兩種形式。散發(fā)型CAA主要見于血壓正常的老年人，在70～90歲之間，發(fā)病率穩(wěn)步上升。20%～40%的老年人和50%～60%的癡呆老人有CAA證據(jù)[1]。遺傳型CAA是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，發(fā)病年齡早于自發(fā)性CAA。不同于散發(fā)型CAA，發(fā)病年齡通常為30～70歲，其中報道最多的是遺傳性腦出血伴淀粉樣變性荷蘭型，在中年發(fā)病，以癡呆、復(fù)發(fā)性腦葉出血和白質(zhì)腦病為特征。

2 CAA病變特征

CAA的病變特征是Aβ在皮層和軟腦膜動脈和小動脈管壁中的積累。β-和γ分泌酶將淀粉樣前體蛋白分割成含有36～43個氨基酸的Aβ肽。Aβ40和Aβ42是兩種最常見的亞型，在AD神經(jīng)斑中存在Aβ42， CAA中存在Aβ40。CAA中Aβ積聚的過程尚不完全清楚。最近研究表明，CAA中的Aβ主要由神經(jīng)元產(chǎn)生，由于Aβ清除下降而沉積在血管壁中[2]。Aβ沉積在血管壁可誘導(dǎo)炎癥因子釋放，補體激活，氧化應(yīng)激，進一步導(dǎo)致血管內(nèi)皮和平滑肌細胞損傷。

3 CAA病理表現(xiàn)

依據(jù)CAA嚴重程度分為：中度CAA：軟腦膜和皮層血管壁中Aβ的周圍染色。重度CAA：以其他的血管病變?yōu)樘卣鳎绻鼙谕姆至鸦蜓苤車窠?jīng)纖維中Aβ的出現(xiàn)。中度至重度CAA：與臨床癥狀最密切相關(guān)[3]。CAA在整個大腦中分布不均勻，主要影響后部腦區(qū)皮質(zhì)血管[3]，而腦干和基底神經(jīng)節(jié)的血管相對幸免。

4 CAA診斷

CAA的確診只能基于腦血管中淀粉樣蛋白沉積的活檢證據(jù)。根據(jù)修改后的波士頓診斷標準，臨床和影像學(xué)檢查結(jié)果可以診斷出“可能”CAA。MRI的發(fā)展提高了我們檢測“出血跡象”的能力。當(dāng)腦葉出現(xiàn)大量出血或微出血，其他原因被排除時，即使在沒有組織病理學(xué)證實的情況下，也應(yīng)歸類為“可能CAA”。小血管中紅細胞的外滲，形成含鐵血黃素的巨噬細胞，積聚在血管周圍形成微出血。在MRI上，微出血表現(xiàn)為直徑2～5mm的小圓形病灶，在梯度回波序列中(T2*-加權(quán))表現(xiàn)為低信號。

5 CAA臨床表現(xiàn)

5.1 癥狀性腦葉出血 CAA與腦葉出血顯著相關(guān)，但與深部腦出血ICH無關(guān)，與CAA相關(guān)的ICH是繼高血壓性ICH的第二大常見原因。近年來，老年人腦葉ICH的發(fā)病率一直在增加，這與CAA密切關(guān)聯(lián)。與CAA相關(guān)的腦葉ICH通常表現(xiàn)為多發(fā)性和復(fù)發(fā)性。

5.2 皮質(zhì)微出血 通過T2*MRI檢查發(fā)現(xiàn)，16.7%～32%的AD患者出現(xiàn)微出血，高于普通人群[4]，78%的患者存在AD或輕度認知障礙。47.4%的確診CAA病例中發(fā)現(xiàn)微出血。CAA相關(guān)性微出血多出現(xiàn)在腦葉。腦葉微出血的患者將來具有腦葉ICH的高風(fēng)險。

5.3 皮質(zhì)淺表含鐵血黃素沉積/局灶性凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH) CAA是cSS/SAH的常見原因。cSS與一般人群的腦葉微出血密切相關(guān)。此外，cSS在CAA中發(fā)病率高，在病理確診病例中占60.5%[5]。此外，cSS患者將來發(fā)生癥狀性腦葉ICH風(fēng)險增加。cSS患者存在一過性局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(TFNEs)；TFNEs是cSS的臨床標志，可能是cSS通過皮質(zhì)擴散抑制或局灶性癲癇發(fā)作引起[6]。CAA相關(guān)TFNE易誤診為TIA，抗血小板或抗凝治療可誘導(dǎo)CAA相關(guān)ICH。

5.4 皮層梗死和白質(zhì)缺血性病變 與CAA相關(guān)性腦灌注不足或閉塞性小血管疾病可能引起進行性白質(zhì)病變和皮層微梗死。在MRI上表現(xiàn)出枕葉白質(zhì)高信號，與大腦后部區(qū)域的CAA病理傾向相一致。

5.5 癡呆 CAA伴有出血性/缺血性血管病變或AD可能與癡呆相關(guān)，盡管在初次ICH發(fā)作時僅在CAA相關(guān)ICH亞組患者中出現(xiàn)癡呆[7]。尸檢中74%的嚴重CAA病例中出現(xiàn)癡呆。

5.6 CAA相關(guān)炎癥 CAA通常與單核細胞/巨噬細胞系統(tǒng)的免疫反應(yīng)有關(guān)。CAA可伴有炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)出對免疫抑制療法起反應(yīng)的亞急性腦白質(zhì)病。臨床癥狀包括亞急性認知障礙或癲癇發(fā)作，與非炎性CAA的出血性中風(fēng)不同。炎性CAA的特征表現(xiàn)為MRI上不對稱的T2-高信號白質(zhì)病灶[8]。

6 CAA和CAA相關(guān)疾病的危險因素

老齡化和AD是CAA的危險因素；除此之外，CAA和CAA相關(guān)疾病的遺傳和非遺傳風(fēng)險因素也有報道。

6.1 遺傳風(fēng)險因素 載脂蛋白E基因：ApoE基因(ApoE)為散發(fā)性CAA以及AD的危險因素；ε4是CAA 自身等位基因，ε2 是CAA相關(guān)腦出血及血腫擴大等位基因[9]。ApoEε2或ε4等位基因特別是ApoEε2/ε4基因型攜帶者與腦葉ICH早期復(fù)發(fā)相關(guān)。ApoEε4是CAA-1型等位基因，CAA相關(guān)炎癥和腦微出血的危險因素。此外，ApoEε2在cSS患者中較多[10]。

6.2 非遺傳風(fēng)險因素

6.2.1 高血壓：系統(tǒng)性控制血壓是ICH治療最重要的方式，可使75歲以下患者ICH發(fā)生率明顯下降。與此相反，75歲以上腦葉出血患者ICH的發(fā)病率上升。PROGRESS研究亞組分析表明，對于可能診斷為CAA的患者，積極控制血壓將進一步降低出血風(fēng)險[11]。因此， CAA患者ICH后應(yīng)注意嚴格控制血壓。

6.2.2 溶栓、抗凝和抗血小板治療： 腦微出血患者的溶栓或抗凝治療是ICH的潛在危險因素。薈萃分析表明溶栓后ICH風(fēng)險增加與微出血數(shù)量存在顯著相關(guān)性，尤其在10處以上微出血的患者中[12]。在一些研究中，多發(fā)性出血或原發(fā)性局灶缺血區(qū)域外的出血被歸因于CAA。然而，累積的證據(jù)仍然不足以證明已知存在CAA，在急性缺血性卒中患者是否應(yīng)禁止靜脈溶栓治療。與維生素K拮抗劑相比，新的口服抗凝劑具有更低的ICH風(fēng)險。與阿司匹林相比，抗血小板藥物氯吡格雷具有不同的作用機制并且抑制血小板功能的時間更長。在回顧性分析中，氯吡格雷和阿司匹林相關(guān)ICH的患病率是不同的。與阿司匹林單藥治療相比，氯吡格雷與阿司匹林的組合增加了致命性出血的發(fā)生率[13]。

6.2.3 他汀類藥物：在腦血管病二級預(yù)防中，他汀類藥物可以降低腦血管事件的發(fā)生率。SPARCL研究顯示他汀類藥物對卒中或TIA治療有積極治療作用，但與安慰劑組相比，他汀類藥物組ICH發(fā)生率亦增加。ICH患者的回顧性分析表明，接受他汀類藥物治療的患者表現(xiàn)出更多的微出血，尤其是皮質(zhì)—皮質(zhì)下微出血[14]。多變量分析顯示，年齡和他汀類藥物治療均與皮質(zhì)下微出血有關(guān)，而這可能與CAA有關(guān)。因此，在決定ICH后是否繼續(xù)或停止他汀類藥物治療時，除了區(qū)分腦葉和高血壓相關(guān)的ICH之外，臨床醫(yī)師還應(yīng)該考慮腦卒中病史。

7 影像和生物標志物診斷

7.1 成像標記CT/ MRI 頭顱CT是腦葉出血的選擇；MR成像技術(shù)，如T2*MRI和磁敏感加權(quán)成像(SWI)，檢測出微出血和cSS。白質(zhì)高信號的后延分布可能是CAA的標志。CAA急性或亞急性皮質(zhì)或皮質(zhì)下梗死可以在DWI被發(fā)現(xiàn)，具有較高空間分辨率MRI可以實現(xiàn)皮質(zhì)微梗死檢測。

7.2 淀粉樣蛋白PET 用PET配體PiB進行淀粉樣蛋白成像，顯示了PiB結(jié)合的增加，在CAA相關(guān)ICH中表現(xiàn)出更大的枕骨攝取。微出血與PiB潴留有關(guān)，CAA相關(guān)性出血多發(fā)生在PiB潴留部位。在健康老年人中高頻率PiB攝取反映了早期AD，PiB PET對CAA具有低特異性，然而，PiB掃描陰性可排除CAA[15]。

7.3 生化標志物 腦脊液(Cerebrospinal fluid，CSF) Aβ的清除受損而出現(xiàn)CAA，CSF中也包含反映這一過程的生化標志物。在可能的CAA患者中報道了Aβ40和Aβ42的CSF水平顯著降低，這提示了腦血管系統(tǒng)中Aβ40和Aβ42的捕獲。CAA相關(guān)ICH患者表現(xiàn)出較高的血漿Aβ42、Aβ40和特異性Aβ片段水平[16]。CSF中抗Aβ自身抗體的存在是CAA相關(guān)炎癥的標志。

8 目前的治療和預(yù)后

CAA不能停止或逆轉(zhuǎn)，治療旨在微出血和進行性癡呆的治療。CAA自發(fā)性腦葉微出血的鑒別包括高血壓、血管畸形或動脈瘤破裂、腫瘤出血等。CAA患者觀察到的癡呆可能與血管性癡呆和AD相似。出血和癡呆的同時出現(xiàn)強烈提示CAA。

至于CAA相關(guān)ICH的神經(jīng)外科手術(shù)，先前已報道無法控制的圍手術(shù)期和術(shù)后出血；然而，最近的研究表明：血腫清除，可能比以前預(yù)期的更安全。據(jù)報道，與CAA相關(guān)的炎癥或血管炎相關(guān)的亞急性腦白質(zhì)病可對免疫抑制治療產(chǎn)生反應(yīng)[17]。

針對CAA的抗淀粉樣蛋白療法正在開發(fā)中，包括ponezumab，人源化單克隆抗體，其特異性結(jié)合Aβ40的羧基末端。Ponezumab最初是為AD免疫治療開發(fā)，在AD的臨床試驗中ponezumab具有可接受的安全性[18]。目前，ponezumab已被應(yīng)用于CAA。

總之，繼發(fā)于Aβ蛋白沉積的血管損傷是預(yù)防CAA重要目標。對于與CAA相關(guān)的出血，對于幾種非遺傳風(fēng)險因素，建議避開它們。未來，該領(lǐng)域?qū)懈嘈逻M展，為CAA的診斷、預(yù)防與治療帶來更多的成果。