中醫(yī)藥從脾論治腸道菌群與單純性肥胖病

何 燕，陳 棟，徐 斌※

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)針?biāo)幗Y(jié)合重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210023； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院針灸康復(fù)科，南京 210029)

單純性肥胖病是指由于機(jī)體內(nèi)熱量的攝入大于消耗，導(dǎo)致脂肪在人體內(nèi)積聚過(guò)多，從而使體重超出正常范圍的一種病癥[1]。隨著經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高及生活方式的改變，單純性肥胖病成為全球范圍內(nèi)主要的健康問(wèn)題之一。2001年，美國(guó)制訂了“2010年健康人群計(jì)劃”，致力于預(yù)防和治療超重和肥胖。有研究基于2014年22省國(guó)民體質(zhì)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的數(shù)據(jù)，進(jìn)行了中國(guó)城鄉(xiāng)居民超重肥胖流行情況的分析，結(jié)果顯示肥胖、超重率為45.24%，其中女性患病率為37.01%，男性為53.2%[2]。針對(duì)目前肥胖人群現(xiàn)狀，減肥及控制體重刻不容緩。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，單純性肥胖病的發(fā)生與很多因素相關(guān)，包括遺傳、神經(jīng)系統(tǒng)、飲食生活習(xí)慣、代謝等[3-4]。隨著研究的進(jìn)一步深入,腸道菌群紊亂被證實(shí)是導(dǎo)致單純性肥胖病的主要病因之一[5-6]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥能改善紊亂的腸道菌群和調(diào)節(jié)脾胃功能，其已成為防治單純性肥胖病的重要手段之一?，F(xiàn)從中醫(yī)藥機(jī)制方面對(duì)腸道菌群與單純性肥胖病的相關(guān)性予以綜述，并結(jié)合西醫(yī)對(duì)肥胖的病理機(jī)制研究進(jìn)行解釋，以期為中醫(yī)藥治療單純性肥胖病提供生理病理基礎(chǔ)。

1 腸道菌群與單純性肥胖病的發(fā)病機(jī)制

存在于腸道內(nèi)的微生物，統(tǒng)稱為腸道微生物(即腸道菌群)，其已被確定為影響肥胖的主要因素之一[7]。人體腸道菌群的數(shù)量已達(dá)1014個(gè)，約為人體細(xì)胞數(shù)目的10倍[8]。研究發(fā)現(xiàn)，人類和腸道菌群存在相互依存、相互制約的關(guān)系，如宿主需要腸道菌群酵解某些無(wú)法吸收的物質(zhì)，而腸道菌群也會(huì)從宿主身上吸收營(yíng)養(yǎng)；病理狀態(tài)下，腸道菌群會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體的慢性炎癥、出現(xiàn)能量吸收和代謝紊亂，從而導(dǎo)致肥胖及代謝障礙等疾病[9]。目前，已明確的腸道菌群有厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門等[10]，其中以擬桿菌門和厚壁菌門為主要菌群類型[11]。Ridaura等[12]將肥胖成年女性雙胞胎的糞便微生物移植到喂食低脂鼠糧的無(wú)菌小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠體重明顯增加。另有研究發(fā)現(xiàn)，多形擬桿菌能降低人體普通和高脂飲食狀態(tài)下的脂肪含量，延緩體重增長(zhǎng)速度[13]。以上研究表明，腸道菌群與單純性肥胖病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，肥胖群體和瘦人群體內(nèi)腸道菌群種類存在明顯不同。腸道菌群作為人體內(nèi)環(huán)境時(shí)刻影響著機(jī)體代謝，但其究竟是如何影響機(jī)體代謝從而導(dǎo)致肥胖，仍需進(jìn)一步探索。

研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以直接與局部組織、細(xì)胞對(duì)話，或通過(guò)分泌化學(xué)物質(zhì)對(duì)全身發(fā)揮作用[14]。目前，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致肥胖的機(jī)制可能有以下幾種。

1.1更高效的能量吸收 單純性肥胖病的發(fā)生與能量吸收和代謝的不平衡密切相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為，與瘦人相比，肥胖者的腸道菌群能更高效地從食物中獲取能量，這一結(jié)論已通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)[15]。有研究者將野生小鼠的腸道菌群移植到無(wú)菌小鼠腸道內(nèi)，在飲食及生活環(huán)境等其他條件均保持不變的情況下，無(wú)菌小鼠的體重和脂肪體積均明顯增加[16]。腸道菌群幫助宿主酵解不易消化的物質(zhì)期間產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物(短鏈脂肪酸)能促進(jìn)能量的吸收，儲(chǔ)存脂肪[16-17]。短鏈脂肪酸是由結(jié)腸內(nèi)的厭氧菌酵解碳水化合物而產(chǎn)生的終產(chǎn)物，其主要成分包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等, 而丁酸鹽由厚壁菌門產(chǎn)生[18]。研究顯示，肥胖小鼠腸道中厚壁菌門豐度增加，且糞便樣本中丁酸鹽和乙酸鹽的濃度增加[15]。與瘦小鼠相比，肥胖小鼠盲腸中的短鏈脂肪酸明顯增多且能量明顯降低，提示經(jīng)腸道吸收的能量增多，從而導(dǎo)致脂肪儲(chǔ)存增加[19]。

1.2引起慢性輕度炎癥反應(yīng) 全身輕度炎癥性改變是肥胖生理病理學(xué)的一個(gè)潛在過(guò)程，已證實(shí)C反應(yīng)蛋白(炎癥標(biāo)志物)與成人肥胖呈正相關(guān)[20-21]。有證據(jù)表明，作為革蘭陰性菌細(xì)胞壁成分之一的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)會(huì)引起機(jī)體的慢性輕度炎癥，其主要包括兩個(gè)方面：①高脂飲食喂養(yǎng)大鼠后會(huì)導(dǎo)致肥胖，且腸道菌群組成比例發(fā)生明顯改變，革蘭陰性菌的比例增加，從而導(dǎo)致LPS產(chǎn)生增多[22]。革蘭陰性菌細(xì)胞裂解后，LPS釋放入血，會(huì)造成機(jī)體代謝性內(nèi)毒素血癥，從而影響機(jī)體糖脂代謝導(dǎo)致肥胖、2型糖尿病等[23-24]代謝性疾病發(fā)生。②LPS增多會(huì)抑制腸道上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白1的表達(dá)，從而導(dǎo)致腸道通透性增加，并通過(guò)LPS-CD14-Toll樣受體4途徑刺激多種炎癥因子產(chǎn)生，誘發(fā)慢性系統(tǒng)炎癥[25]。以上研究證實(shí)，高脂飲食誘導(dǎo)的腸道菌群相關(guān)炎癥變化與Toll樣受體4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活及腸道LPS水平的增加有關(guān)。

1.3腦腸軸對(duì)攝食行為的調(diào)控 近年來(lái)，腸道菌群“腸腦”理論的提出引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，“腸腦”與人腦之間的相互對(duì)話能對(duì)機(jī)體正常生理代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)神經(jīng)途徑將信號(hào)下傳，可以改變腸道微環(huán)境，維持腸道菌群的相對(duì)平衡；反過(guò)來(lái)，腸道菌群通過(guò)神經(jīng)、代謝、免疫及內(nèi)分泌通路等將信息傳遞到大腦，進(jìn)而大腦發(fā)出指令調(diào)節(jié)攝食。Perry等[26]通過(guò)改變嚙齒類動(dòng)物的腸道菌群增加醋酸鹽的產(chǎn)生，既能激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而促進(jìn)胰島素分泌增加；同時(shí)也給胃釋放饑餓激素的信號(hào)，導(dǎo)致嗜食、肥胖等發(fā)生。5-羥色胺作為人體重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，其中約10%來(lái)源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其會(huì)引起飽腹感，抑制肥胖的發(fā)生、發(fā)展。也有研究發(fā)現(xiàn)，隨著攝食的增多腸道內(nèi)的大腸埃希菌也會(huì)增多，但這一過(guò)程大約在進(jìn)食20 min后的靜止期發(fā)生，此時(shí)大腸埃希菌會(huì)促使腸道細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)激素，如胰高血糖素樣肽-1和血漿酪酪肽等，這些激素將信息反饋至大腦厭食癥神經(jīng)元，從而抑制食欲[27]。這提示，腸道菌群可以將信息傳遞給大腦調(diào)節(jié)飽腹感和饑餓感，進(jìn)而調(diào)控進(jìn)食。

2 中醫(yī)論治腸道菌群與單純性肥胖病

2.1腸道菌群紊亂與單純性肥胖病脾胃運(yùn)化失常的聯(lián)系 中醫(yī)古代醫(yī)籍中并未出現(xiàn)“肥胖”的病名，但觀其病癥屬于《內(nèi)經(jīng)》中提到的“肥人”“脂人”“膏人”“肥滿”等。究其病因，《脾胃論》指出“脾胃俱旺，則能食而肥；脾胃俱虛，則少食而肥”?！妒颐劁洝分袑?xiě)道“肥人多痰，乃氣虛也，虛則氣不運(yùn)行，故痰生之”，故傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，肥胖主要是由脾胃氣虛、運(yùn)化失常所致?！兜は姆ā吩啤胺拾兹硕嗵禎瘛?，所以肥胖的病理因素以痰、濕為主。中醫(yī)學(xué)者提出“脾為生痰之源”，且《素問(wèn)·至真要大略》寫(xiě)道“諸濕腫滿，皆屬于脾”，故中醫(yī)理論認(rèn)為肥胖病的發(fā)生與脾胃運(yùn)化失常密切相關(guān)。研究表明，肥胖人群主要伴有脾胃功能障礙[28-29]。可見(jiàn)，從脾論治單純性肥胖病是防治這一疾病的關(guān)鍵途徑之一。

傳統(tǒng)中醫(yī)理論中并未出現(xiàn)“腸道菌群”或“腸道微生物”的概念，但微生態(tài)系統(tǒng)與中醫(yī)的“脾胃學(xué)說(shuō)”有很多相似之處。脾主運(yùn)化、胃主受納，脾胃主人體消化的功能與腸道菌群參與機(jī)體能量吸收代謝作用相一致；“脾為后天之本”，脾氣旺則邪不可干，這與腸道菌群與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)相似[30]。病理狀態(tài)下，腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致致病菌釋放內(nèi)毒素增加，內(nèi)毒素增多會(huì)損傷腸道的生物學(xué)屏障，此病理過(guò)程中釋放的生物活性物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)胃腸不適癥狀，如腹瀉、便秘、納呆等[29,31]，這些癥狀是中醫(yī)“脾虛證”的典型癥狀。研究顯示，脾虛泄瀉患者腸道菌群與健康人存在顯著差異[32]。所以現(xiàn)代研究認(rèn)為，腸道菌群紊亂可能是脾虛證的重要生物學(xué)機(jī)制之一[33]。為此，已有很多研究從“健脾”著手調(diào)控腸道菌群，并取得了一定的成果。

2.2中藥調(diào)理腸道菌群紊亂 通過(guò)中醫(yī)藥手段調(diào)節(jié)腸道菌群以治療相關(guān)疾病的作用已得到證實(shí)。中醫(yī)藥能促進(jìn)益生菌的增殖，改變腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)，達(dá)成腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡,以治療單純性肥胖病。

目前，已經(jīng)證實(shí)很多中藥具有調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，保護(hù)腸黏膜屏障的作用[34]。研究表明，補(bǔ)益類中藥的主要成分——多糖類進(jìn)入腸道后可促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)[35]。反過(guò)來(lái)，腸道菌群也能參與中藥有效成分的代謝，提高機(jī)體吸收率，對(duì)單純性肥胖病的發(fā)生發(fā)展具有良好的防治作用。諸多研究顯示，中藥單體或提取物(大黃酸[36]、發(fā)酵白術(shù)[37]、靈芝多糖[38]、小檗堿[39]、麥冬多糖[40]、前胡總香豆素[41]、銀杏葉[42]、菊花多糖[43]、金銀花[44]、馬齒莧[45]等)均可以改變腸道微生物結(jié)構(gòu)，增加益生菌，減少有害菌，顯著改善高脂飲食誘導(dǎo)大鼠/小鼠的肥胖。有研究表明，靈芝菌絲體水提物能夠改善高脂飲食誘導(dǎo)小鼠的腸道菌群紊亂，從而治療肥胖癥及肥胖誘導(dǎo)的慢性輕度炎癥[46]。上述減肥中藥很大一部分通過(guò)改善脾胃功能起作用，如白術(shù)、靈芝等藥均可以促進(jìn)脾胃運(yùn)化，補(bǔ)益元?dú)?。關(guān)于黃芪多糖治療肥胖與腸道菌群關(guān)系的研究結(jié)果顯示，黃芪多糖能明顯抑制小鼠肥胖，且恢復(fù)小鼠的腸道菌群紊亂，擬桿菌門和厚壁菌門豐度升高[47]。同樣，中藥復(fù)方也可以通過(guò)增加益生菌、減少有害菌維持腸道菌群的數(shù)量及結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)，從而抑制肥胖。如杜芬芬等[48]研究發(fā)現(xiàn)，升降散能調(diào)整腸道菌群，抑制機(jī)體炎癥狀態(tài)；林園園和熊義濤[49]研究了杜仲、山楂和陳皮混合湯劑對(duì)營(yíng)養(yǎng)性肥胖大鼠減肥降脂的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該混合湯劑可以抑制脂肪酸合成酶活性，增加益生菌數(shù)量，對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠有明顯的減肥降脂作用。

臨床資料表明，中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)人體腸道菌群組成結(jié)構(gòu)起到減肥作用[50]。有學(xué)者對(duì)溫陽(yáng)益氣活血方改善糖脂代謝與腸道菌群的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，使用該方治療后，與對(duì)照組相比，治療組的大腸埃希菌、腸球菌、酵母菌數(shù)量明顯降低，而雙歧桿菌、擬桿菌和乳桿菌數(shù)量顯著升高[51]。Han等[52]將12例肥胖中年女性納入研究，觀察服用熟地黃后腸道菌群和肥胖的改變，結(jié)果顯示使用熟地黃治療后肥胖患者腸道內(nèi)雙歧桿菌、放線菌數(shù)量升高，厚壁菌門數(shù)量下降，且患者腰圍明顯縮小。以上研究表明，可通過(guò)服用健脾、運(yùn)脾類中藥改善脾胃功能，且相對(duì)于西醫(yī)治療，中藥治療具有對(duì)腸道黏膜刺激小、副作用小、能恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)、可以長(zhǎng)期服用等優(yōu)點(diǎn)，是治療單純性肥胖病的重要途徑之一。

2.3針灸調(diào)理腸道菌群紊亂 針灸調(diào)節(jié)腸道菌群可能是針刺減肥的良好效應(yīng)通路之一。針灸通過(guò)作用于特定的體表穴位，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及食欲中樞等，并通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝，從而達(dá)到減肥的目的[53]。研究表明，在減肥的過(guò)程中使用針灸可促使腸道菌群的結(jié)構(gòu)及多樣性發(fā)生顯著改變[54]。有學(xué)者通過(guò)研究電針治療對(duì)肥胖小鼠腸道菌群組成和功能的影響發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠比較，電針干預(yù)后肥胖小鼠的體質(zhì)指數(shù)、血脂等參數(shù)顯著降低，且厚壁菌門豐度明顯升高[54]。由于中醫(yī)中脾胃與腸道菌群關(guān)系密切，所以通過(guò)針灸調(diào)節(jié)脾胃功能改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)及多樣性成為治療單純性肥胖病的重要靶點(diǎn)之一。有關(guān)健脾益氣針?lè)▽?duì)肥胖小鼠腸道菌群影響的研究中，針刺組取天樞、關(guān)元、后三里及三陰交等穴(補(bǔ)法)，得氣后電針維持治療肥胖小鼠，結(jié)果顯示健脾針?lè)ㄖ委熀?，肥胖小鼠腸道的異常菌門(厚壁菌門、綠彎菌門、擬桿菌門等)顯著恢復(fù)，且達(dá)到減肥降脂消炎的目的[55]。

臨床研究表明，肥胖患者在針刺減肥過(guò)程體重下降的同時(shí)，腸道菌群也有明顯改善[29]。周莉萍等[56]對(duì)針灸減肥進(jìn)程中肥胖患者腸道菌群的變化規(guī)律進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)針刺，肥胖患者腸道菌群中的需氧菌、厭氧菌、腸球菌均顯著減少，而類桿菌明顯增加。鄧雪梅[57]研究了針刺治療單純性肥胖病前后體內(nèi)腸道菌群的變化認(rèn)為，針刺治療是通過(guò)調(diào)節(jié)腸球菌和類桿菌的數(shù)量達(dá)到減肥的目的，且腸球菌可能促進(jìn)脂肪積累和肥胖形成，而類桿菌起到抑制脂肪積累和肥胖形成的作用。梁媚[58]運(yùn)用“健脾溫腎針?lè)ā敝委煼逝植?，結(jié)果顯示經(jīng)健脾溫腎針?lè)ㄖ委熀?，患者在體重降低的同時(shí)，腸桿菌、腸球菌數(shù)量顯著下降。以上研究結(jié)果表明，針灸調(diào)節(jié)腸道菌群內(nèi)穩(wěn)態(tài)后減肥效果顯著，提示針灸通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群進(jìn)行減肥可能是針灸減肥良好效應(yīng)的通路之一。 但由于對(duì)中醫(yī)癥狀的好轉(zhuǎn)與否在判斷時(shí)缺乏科學(xué)的臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，具有一定的主觀性，所以臨床及試驗(yàn)研究一般不對(duì)中醫(yī)癥狀進(jìn)行太多評(píng)價(jià)。而無(wú)論試驗(yàn)還是臨床均可以觀察到，通過(guò)中醫(yī)藥入手調(diào)理脾胃功能，腸道菌群均得到改善，所以通過(guò)中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)是治療單純性肥胖病的有效治療手段之一。

3 小 結(jié)

通過(guò)對(duì)中醫(yī)的“脾胃學(xué)說(shuō)”與西醫(yī)“微生態(tài)系統(tǒng)”的分析，及對(duì)比兩者之間的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，這兩大理論的精髓相似。基于“脾胃學(xué)說(shuō)”，中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)脾胃運(yùn)化功能，促進(jìn)機(jī)體陰陽(yáng)平衡；而腸道菌群作為人體內(nèi)部的微生態(tài)系統(tǒng)，其通過(guò)高效的能量吸收，誘導(dǎo)慢性輕度炎癥，以及“腸腦”對(duì)話等途徑影響機(jī)體能量吸收和代謝的過(guò)程，從而導(dǎo)致單純性肥胖病的發(fā)生。目前，中醫(yī)臨床對(duì)肥胖與腸道菌群關(guān)系的研究主要以脾胃證候?yàn)橹鳎鞣N中醫(yī)證候與腸道菌群結(jié)構(gòu)變化的聯(lián)系尚未闡明。未來(lái)，結(jié)合中醫(yī)藥對(duì)腸道菌群及肥胖關(guān)系的認(rèn)識(shí)，改善腸道菌群，修復(fù)受損黏膜，以腸道菌群為靶點(diǎn)可以為中醫(yī)藥治療肥胖病提供新思路。