李 航，王文波

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，哈爾濱 150001)

初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplaty,TKA)后充分的術(shù)后疼痛控制對(duì)患者早期康復(fù)至關(guān)重要。由于涉及重要關(guān)節(jié)的組織剝離，TKA通常被認(rèn)為是已知最痛苦的手術(shù)之一，不能控制術(shù)后疼痛可能導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，長(zhǎng)期觀(guān)察結(jié)果不佳，患者不滿(mǎn)意率較高[1]。術(shù)后疼痛的最佳治療仍有爭(zhēng)議。約20%的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者因恐懼劇烈疼痛拒絕行TKA，不完全的鎮(zhèn)痛使患者不能術(shù)后立即進(jìn)行功能鍛煉，致使肌肉萎縮，損害關(guān)節(jié)功能恢復(fù)[2]。傳統(tǒng)上，TKA鎮(zhèn)痛是用腸胃外和口服麻醉劑進(jìn)行管理。 根據(jù)多模式方案不同應(yīng)用的藥物也不同，包括非甾體抗炎藥、抗癲癇藥、周?chē)窠?jīng)阻滯劑和關(guān)節(jié)周?chē)⑸鋭3-4]。這些多模式方案與減少阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的使用有關(guān)，導(dǎo)致阿片類(lèi)藥物相關(guān)不良事件減少[5-6]。布比卡因脂質(zhì)體作為長(zhǎng)效緩釋布比卡因的新型制劑，對(duì)TKA術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛有重要意義。應(yīng)用多囊脂質(zhì)體技術(shù)的利多卡因脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)包括減少術(shù)后阿片類(lèi)藥物的消耗，不需導(dǎo)管或任何其他設(shè)備,并容易稀釋于0.9%NaCl注射液等?，F(xiàn)就TKA中布比卡因脂質(zhì)體鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 布比卡因脂質(zhì)體

布比卡因脂質(zhì)體是布比卡因的活性化合物，最初是由美國(guó)食品藥品管理局于2012年批準(zhǔn)用于TKA的臨床使用，作為傷口浸潤(rùn)的局部麻醉劑在臨床廣泛應(yīng)用[7]。此外，已有關(guān)于布比卡因脂質(zhì)體在外周神經(jīng)阻滯中的安全性及鎮(zhèn)痛效果的研究，現(xiàn)成為許多類(lèi)型手術(shù)重要鎮(zhèn)痛手段的選擇[8-9]。

布比卡因脂質(zhì)體形式基于DepoFoam技術(shù)將藥物包裹在脂質(zhì)體平臺(tái)，這些多囊脂質(zhì)體是由可生物降解膽固醇、三酰甘油、磷脂組成(藥物成分不改變這些多囊脂質(zhì)體)[10]。單層脂質(zhì)體圍繞水相組成一個(gè)同心脂質(zhì)雙層，相比之下，多囊脂質(zhì)體由不同心雙層小泡組成。這種非同心性結(jié)構(gòu)多囊脂質(zhì)體可使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)[11-12]。布比卡因在多囊脂質(zhì)體內(nèi)進(jìn)行內(nèi)部融合和分裂，這種特殊的結(jié)構(gòu)可讓內(nèi)化的藥物延遲釋放。在避免全身血漿中高毒性藥物水平的同時(shí)達(dá)到持續(xù)釋放藥物的作用。局部麻醉藥的作用靶點(diǎn)為鈉離子的電壓門(mén)控通道，能結(jié)合細(xì)胞內(nèi)鈉離子門(mén)控通道的蛋白質(zhì)，使激活與失活狀態(tài)快速轉(zhuǎn)換。酸度系數(shù)(acidity coefficient，pKa)對(duì)通道的構(gòu)象影響較大，只有非離子形態(tài)的局部麻醉藥才能跨越神經(jīng)細(xì)胞膜。布比卡因的pKa為8.1，所以約有83%的布比卡因以離子形態(tài)游離于細(xì)胞外液中(pKa=7.4)。因此，布比卡因相較于其他接近生理pKa的藥物作用更為緩慢[11，13]。

布比卡因是現(xiàn)代麻醉手術(shù)中常用的局部麻醉劑半衰期較長(zhǎng)的藥物之一。它的末端半衰期為3.5 h[12],布比卡因是由肝羧酸酯酶、細(xì)胞色素P450酶代謝，有高度有效的脂溶性。這使其很容易通過(guò)血腦屏障，并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。Boogaerts等[14]研究表明，與普通的布比卡因相比，日本大耳兔需2倍劑量的布比卡因脂質(zhì)體才能產(chǎn)生癲癇發(fā)作和心室心律失常等不良反應(yīng)。因此，布比卡因脂質(zhì)體提供的優(yōu)勢(shì)是具有更高的安全性。布比卡因不僅能阻斷鈉離子通道，還能阻斷鉀通道，延長(zhǎng)QTc間期進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常等，給患者進(jìn)行單次皮下注射4種劑量(300、450、600、750 mg)布比卡因脂質(zhì)體后未見(jiàn)任何QTc間期的顯著延長(zhǎng)，觀(guān)察到的時(shí)間間隔略有縮短，其臨床意義尚不清楚[15]。

Bramlett等[16]進(jìn)行了布比卡因脂質(zhì)體藥動(dòng)學(xué)方面的研究，TKA患者分別應(yīng)用普通布比卡因150 mg以及不同劑量的布比卡因脂質(zhì)體(133、266、399和532 mg)治療，觀(guān)察到Cmax與劑量成比例增加(Cmax：觀(guān)察到的最大血藥濃度)，AUC 0～∞與劑量成略高比例增加(AUC 0～∞：血漿濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積從研究藥物的給藥時(shí)間到無(wú)窮大)，應(yīng)用該藥物局部浸潤(rùn)后布比卡因后全身血漿濃度持續(xù)達(dá)96 h。

2 TKA中鎮(zhèn)痛的有效性

布比卡因脂質(zhì)體因獨(dú)特的藥動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，在術(shù)后急性疼痛期發(fā)揮了高效的鎮(zhèn)痛作用，在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣泛，布比卡因脂質(zhì)體作為一種新的鎮(zhèn)痛方法成為研究熱點(diǎn)。

2.1鎮(zhèn)痛效果評(píng)價(jià) 2015年由美國(guó)食品藥品管理局?jǐn)U大術(shù)式適應(yīng)范圍后，布比卡因脂質(zhì)體應(yīng)用于TKA術(shù)后鎮(zhèn)痛功效明顯。布比卡因脂質(zhì)體在TKA結(jié)束時(shí)應(yīng)用于關(guān)節(jié)周?chē)⑸洌詭椭g(shù)后疼痛控制[17]。由于布比卡因的脂質(zhì)包封，在初始浸潤(rùn)時(shí)只有3%的游離布比卡因釋放到組織中，剩余部分在大約72 h內(nèi)緩慢釋放[18]。布比卡因脂質(zhì)體已被證明能降低患者疼痛評(píng)分，減少阿片類(lèi)藥物消耗量，縮短住院時(shí)間，節(jié)約醫(yī)療成本。Mont等[19]的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究比較布比卡因脂質(zhì)體與0.5%布比卡因的療效，選取TKA患者隨機(jī)分組，在植入假體前進(jìn)行深部組織注射，試驗(yàn)組應(yīng)用266 mg/20 mL布比卡因脂質(zhì)體，對(duì)照組選用0.5% 20 mL布比卡因，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組術(shù)后48 h的阿片類(lèi)藥物消耗量少于對(duì)照組(18.7 mg比84.9 mg)，試驗(yàn)組給藥12～48 h后平均視覺(jué)模擬評(píng)分低于對(duì)照組，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。隨著加速康復(fù)理念在關(guān)節(jié)外科的普及，除視覺(jué)模擬評(píng)分、關(guān)節(jié)活動(dòng)度外，患者住院時(shí)間也是關(guān)節(jié)外科醫(yī)師考量的重要指標(biāo)，使用布比卡因脂質(zhì)體的患者術(shù)后狀態(tài)明顯優(yōu)于未使用者。Chughtai等[20]研究表明使用布比卡因脂質(zhì)體的TKA患者的平均住院時(shí)間為2.58 d，未注射或阻滯的TKA患者為2.98 d，住院時(shí)間縮短約13.4%。

布比卡因脂質(zhì)體注射相較于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛方法也有明顯的優(yōu)越性，臨床常用的周?chē)窠?jīng)阻滯方法以其長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛效果為特點(diǎn)。Horn等[21]比較了接受布比卡因脂質(zhì)體關(guān)節(jié)周?chē)⑸渑c股神經(jīng)阻滯的患者所需的住院物理治療次數(shù)和平均住院時(shí)間，結(jié)果顯示，布比卡因脂質(zhì)體組物理治療次數(shù)和平均住院時(shí)間均少于股神經(jīng)阻滯組。使用布比卡因脂質(zhì)體不僅可加速患者恢復(fù)，還可節(jié)省大量的醫(yī)療資源。臨床上TKA常在術(shù)前放置硬膜外管，方便多次給藥，有助于術(shù)后鎮(zhèn)痛。椎管內(nèi)麻醉創(chuàng)傷小，鎮(zhèn)痛效果較好，Barrington等[22]基于脂質(zhì)體布比卡因的關(guān)節(jié)周?chē)⑸?，羅哌卡因的注射和嗎啡的椎管內(nèi)麻醉在控制術(shù)后疼痛中的有效性進(jìn)行對(duì)比研究，檢測(cè)患者術(shù)后6 h及12 h的疼痛程度，與羅哌卡因組相比，布比卡因脂質(zhì)體周?chē)⑸浜陀材ね庾⑸鋯岱冉M視覺(jué)模擬評(píng)分較低；接受嗎啡脊髓麻醉的患者術(shù)后瘙癢發(fā)生率較高，但其他不良反應(yīng)和麻醉劑消耗量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2影響鎮(zhèn)痛效果的因素 臨床應(yīng)用布比卡因脂質(zhì)體的止痛效果明顯，了解影響止痛效果的因素，完善掌握使用方法，取得最佳的效果是施行TKA術(shù)者所必須掌握的。

2.2.1使用劑量 布比卡因脂質(zhì)體作為一種新型制劑被應(yīng)用廣泛，在胸外科、矯形外科等取得了較好的效果，然而布比卡因脂質(zhì)體在TKA中的應(yīng)用劑量尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)。Bramlett等[16]進(jìn)行的多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ期劑量范圍研究中，治療組分別注射133、266、399、523 mg的布比卡因脂質(zhì)體，對(duì)照組假體植入前深部組織注射布比卡因150 mg，結(jié)果兩組阿片類(lèi)的總消耗量、平均視覺(jué)模擬評(píng)分、恢復(fù)正常日常生活工作時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

患者使用布比卡因脂質(zhì)體效果也不同，與患者胖瘦程度有一定聯(lián)系，有研究表明鎮(zhèn)痛效果與體質(zhì)指數(shù)有關(guān)。Campbell等[23]的對(duì)照研究選取初次關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，一半使用布比卡因脂質(zhì)體，將患者分類(lèi)為非肥胖組(體質(zhì)指數(shù)<30 kg/m2)和肥胖組(體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2)，結(jié)果表明相較于非肥胖組和肥胖組，接受布比卡因脂質(zhì)體的患者術(shù)后當(dāng)日及術(shù)后第1天需要的鎮(zhèn)痛藥更少，術(shù)后第2天肥胖與非肥胖患者的鎮(zhèn)痛藥需求增加，即患者的體質(zhì)指數(shù)越大，布比卡因脂質(zhì)體的鎮(zhèn)痛效果越弱。

2.2.2使用方法 因布比卡因脂質(zhì)體臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，在TKA中應(yīng)用的方式也不同，臨床上多應(yīng)用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，多囊脂質(zhì)體包裹方式相較于導(dǎo)管輸注方式對(duì)布比卡因止痛效果沒(méi)有太大影響。Smith等[24]的隨機(jī)對(duì)照雙盲研究比較了止痛系統(tǒng)泵與關(guān)節(jié)腔注射傳遞布比卡因的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果兩組平均嗎啡消耗量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后不良反應(yīng)包括惡心、便秘或嘔吐。

布比卡因的注射技術(shù)也對(duì)鎮(zhèn)痛效果有一定影響，優(yōu)化的注射技術(shù)使用更小的針頭和更多的注射部位，Barrington等[25]認(rèn)為傷口浸潤(rùn)注射的技術(shù)及針頭的大小可能對(duì)布比卡因脂質(zhì)體療效有影響，較小的針頭和少量的藥物分布效果更好。Meneghini等[26]統(tǒng)計(jì)了接受TKA的患者，布比卡因脂質(zhì)體優(yōu)化注射組41例，布比卡因脂質(zhì)體傳統(tǒng)注射組60例，常規(guī)關(guān)節(jié)腔周?chē)⑸浣M184例，比較兩種不同的關(guān)節(jié)周?chē)⑸浼夹g(shù)的療效，與常規(guī)關(guān)節(jié)腔周?chē)⑸浣M相比，優(yōu)化技術(shù)能減少患者術(shù)后阿片類(lèi)消耗量。

局部關(guān)節(jié)腔注射布比卡因脂質(zhì)體在應(yīng)用時(shí)的浸潤(rùn)深度影響止痛效果。Khlopas等[27]的研究比較了無(wú)布比卡因脂質(zhì)體浸潤(rùn)組、低滲透組及浸潤(rùn)最佳組的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果顯示，與無(wú)布比卡因脂質(zhì)體浸潤(rùn)組相比，低滲透組患者術(shù)后當(dāng)日出現(xiàn)使用阿片類(lèi)藥物的比例顯著降低，而浸潤(rùn)最佳組患者術(shù)后當(dāng)日和第3天的阿片類(lèi)藥物使用率較低；相較于低浸潤(rùn)組，浸潤(rùn)最佳組第3天的阿片類(lèi)藥物使用率較低。然而，三組平均住院時(shí)間和視覺(jué)模擬評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；低浸潤(rùn)組患者的康復(fù)率高于浸潤(rùn)最佳組。

使用布比卡因脂質(zhì)體時(shí)，考慮到后續(xù)應(yīng)用周?chē)窠?jīng)阻滯，保持血清布比卡因濃度十分重要。Buys等[28]在TKA術(shù)中分別于關(guān)節(jié)周?chē)⑸洳急瓤ㄒ蛑|(zhì)體以及布比卡因鹽酸鹽混合液，在最后一次注射后通過(guò)氣相色譜法測(cè)量總血清布比卡因濃度，結(jié)果顯示，注射布比卡因的脂質(zhì)體和鹽酸混合物組的總布比卡因血清濃度在48 h內(nèi)仍低于毒性閾值(2.5 μg/mL)，沒(méi)有患者表現(xiàn)出毒性體征和癥狀。值得注意的是，在48 h內(nèi)仍未達(dá)到血清濃度峰值時(shí)間。

2.3安全性 由于布比卡因脂質(zhì)體釋放緩慢，為了彌補(bǔ)術(shù)后急性疼痛這一鎮(zhèn)痛缺口期，脂質(zhì)體布比卡因通常與標(biāo)準(zhǔn)布比卡因聯(lián)用達(dá)到即時(shí)鎮(zhèn)痛作用。而布比卡因的毒性可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)紊亂[29]。布比卡因的毒性與使用劑量相關(guān)，推薦水平不應(yīng)超過(guò)400 mg/24 h，有文獻(xiàn)報(bào)道血清布比卡因最低安全濃度為2～4 μg/mL[30]。Springer等[30]研究布比卡因脂質(zhì)體在TKA應(yīng)用中的安全性問(wèn)題，分別使用133、266、399 mg的布比卡因脂質(zhì)體，結(jié)果顯示各組平均最大血藥濃度為0.8 μg/mL(0.4～1.2 μg/mL)，所有患者的Cmax均遠(yuǎn)低于可引起系統(tǒng)性心臟毒性的2～4 μg/mL，所有患者均未出現(xiàn)心臟及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的安全性問(wèn)題。布比卡因的脂質(zhì)包裹可能作為一種防止毒性的保護(hù)機(jī)制，脂質(zhì)體不能穿過(guò)血腦屏障，推薦有心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者結(jié)合游離的布比卡因使用。

動(dòng)物膝關(guān)節(jié)術(shù)后注射泵的相關(guān)研究表明，布比卡因的應(yīng)用與軟骨細(xì)胞死亡程度有關(guān)。Shaw等[31]將8只幼年雌性約克郡雜交仔豬隨機(jī)分為兩組，進(jìn)行后下肢單側(cè)膝關(guān)節(jié)注射，研究對(duì)比單純布比卡因與脂質(zhì)體布比卡因?qū)浌羌?xì)胞的影響，結(jié)果顯示與對(duì)照相比，布比卡因組樣本的活體死亡染色顯著出現(xiàn)軟骨細(xì)胞死亡。然而，組織學(xué)檢查顯示兩組軟骨表面完整性、纖維化和軟骨細(xì)胞活力方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，布比卡因脂質(zhì)體應(yīng)用于TKA手術(shù)的組織學(xué)方面是安全有效的。

4 小 結(jié)

布比卡因脂質(zhì)體在TKA術(shù)后鎮(zhèn)痛效果優(yōu)勢(shì)明顯，與其他鎮(zhèn)痛方法相比，使用脂質(zhì)體作為藥物載體提供受控的遞送和釋放，允許更高濃度的藥物以較慢的速率遞送和釋放，并降低毒性的風(fēng)險(xiǎn)，使用方法簡(jiǎn)單，能減輕患者疼痛，加速患者術(shù)后關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。布比卡因脂質(zhì)體注射作為多模式鎮(zhèn)痛的新方法有很好的應(yīng)用前景。合理優(yōu)化注射技術(shù)，密切檢測(cè)血藥濃度，個(gè)體化治療能夠有效避免不良反應(yīng)，取得最佳的鎮(zhèn)痛效果。然而由于布比卡因脂質(zhì)體未列入臨床中成為常規(guī)的鎮(zhèn)痛方式，尚無(wú)使用的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其應(yīng)用的方式、方法值得探索。布比卡因脂質(zhì)體能否作為一種混合液成分加強(qiáng)其他鎮(zhèn)痛藥物的效果，與多種常用鎮(zhèn)痛方法聯(lián)合應(yīng)用的鎮(zhèn)痛效果是否有協(xié)同作用有待深入研究。