李 蘭，楊道科，郎錦義，李榮臻，劉夢圓，梁天嵩，王青杰，王海燕，宋 娣

1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，河南 鄭州 450052；

2.四川省腫瘤醫(yī)院放療中心，四川 成都 610041；

3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，河南 鄭州 450052

根據(jù)WHO的分類，NK/T細(xì)胞淋巴瘤分為兩類：結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal nasal typel NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）和侵襲性NK細(xì)胞白血病。ENKTCL是血液系統(tǒng)中具有高度惡性的腫瘤，僅占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的0.5%［1］，其發(fā)病常與慢性EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）持續(xù)感染相關(guān)聯(lián)［2］。ENKTCL在全球的發(fā)病率分布不均［3］，在亞洲和南美洲有較高的患病率，特別是在亞洲地區(qū)，患病率在3.3%～8.0%［4］。約75%的ENKTCLs發(fā)生在上呼吸消化道，顯著涉及鼻腔［5］，并通常在中線面部結(jié)構(gòu)內(nèi)表現(xiàn)為破壞性病灶。除了鼻腔外，ENKTCL還可以出現(xiàn)在皮膚、胃腸道、睪丸、腦、唾液腺、胰腺、軟組織、腎上腺、心臟、肺、胰腺和骨髓中［4，6-8］。肺的惡性腫瘤主要來自上皮組織，如鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，而肺淋巴和造血腫瘤相對較少，相較于鼻外ENKTCL，肺ENKTCL罕見，臨床分期更晚，預(yù)后更差［9］，并且受到的關(guān)注相對較少。因此，現(xiàn)報(bào)道鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2017年收治的1例原發(fā)性肺ENKTCL患者，結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的淋巴瘤患者，評估肺ENKTCL的臨床病理特征并提高對這種惡性腫瘤的認(rèn)識(shí)，對及早、準(zhǔn)確診斷該疾病及予以相關(guān)治療具有重要意義。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者，男性，30歲，因“反復(fù)發(fā)熱3月余”于2017年10月2日收住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，患者于2017年6月無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38 ℃，無其他伴隨癥狀，自行服用“布洛芬”后體溫可恢復(fù)至正常范圍，后因反復(fù)間斷發(fā)熱就診于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院，予以消炎藥物（具體不詳）應(yīng)用后效果不佳，遂就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，診斷為：“① 大葉性肺炎；② 胸腔積液待查”，予以消炎藥物應(yīng)用后仍反復(fù)發(fā)熱，后轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心，予以抗結(jié)核治療1個(gè)月后體溫正常，后間斷出現(xiàn)發(fā)熱，于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院予以抗結(jié)核、消炎藥物應(yīng)用后好轉(zhuǎn)，2017年10月2日患者為進(jìn)一步治療，以“發(fā)熱查因”收住入院。自發(fā)病以來，患者食欲欠佳，睡眠正常，大小便無異常，體質(zhì)量較前無改變。患者有煙酒嗜好：10支/d，0.25 kg/d，無藥物嗜好，無從事有毒有害工作史，無放射性物質(zhì)接觸史。

1.2 入院體格檢查

體溫38.5 ℃，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心腹體檢未見異常。

1.3 入院后相關(guān)檢查

血常規(guī)：白細(xì)胞3.1×109/L、中性粒細(xì)胞0.73、淋巴細(xì)胞0.09、嗜酸性粒細(xì)胞0.11、血小板計(jì)數(shù)136×109/L；血小板壓積0.090 ng/mL，紅細(xì)胞沉淀率7.0 mm/h；乳酸脫氫酶593 U/L，抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)抗體陰性；自身抗體正常；肺結(jié)核檢測、T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)檢測正常；1,3-β-D葡聚糖檢測（簡稱G試驗(yàn)）、半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測（簡稱GM試驗(yàn)）正常；肺癌腫瘤標(biāo)志物正常；免疫5項(xiàng)：免疫球蛋白G（IgG）11.5 g/L、免疫球蛋白A（IgA）4.92 g/L、免疫球蛋白M（IgM）1.7 g/L、補(bǔ)體C3 1.32 g/L、C4 0.47 g/L；凝血5項(xiàng)正常；生化全套示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶59.4 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶 51.4 U/L、谷酰轉(zhuǎn)肽酶 456 U/L、總蛋白58.6 g/L、白蛋白 28.1 g/L、CRP 13.7 mg/L。血培養(yǎng)檢查未見異常。2017年10月4日胸部CT示：左肺團(tuán)塊狀實(shí)變影，左側(cè)胸腔少量積液（圖1A、B）。

圖 1 治療前后CT圖片對比Fig. 1 The comparison of CT images before and after treatment

患者入院后行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，2017年10月9日的病理學(xué)檢查結(jié)果示：肉芽腫性炎，其間散在核異質(zhì)細(xì)胞，結(jié)合特殊染色：隱球菌性肉芽腫性炎伴自身免疫性疾病，不除外淋巴造血系統(tǒng)腫瘤。再次活檢病理報(bào)告示：（肺活檢）血凝塊及壞死背景上見少量深染淋巴樣細(xì)胞，結(jié)合免疫組織化學(xué)及原位雜交結(jié)果符合ENKTCL。免疫組織化學(xué)結(jié)果：CD20（-）、CD3（+）、CD2（+）、CD4（部分+）、CD8（-）、CD5（-）、CD7（部分+）、CD56（56C04）（+）、細(xì)胞毒性顆粒X相關(guān)蛋白TIA-1（+）、粒酶B（granzyme B）（+）、CD163（+）、Ki-67（50%+）。特殊染色結(jié)果：抗酸（-）、六胺銀（-）。原位雜交：EB病毒RNA（EBER）（+）（圖2）。于2017年10月30日、2017年11月20日、2017年12月13日、2018年1月3日、2018年1月31日、2018年2月23日和2018年3月18日行“順鉑+地塞米松+吉西他濱+培門冬酶”方案化療7個(gè)周期，2、4及6個(gè)周期療效評價(jià)為部分緩解（partial remission，PR）（第6個(gè)周期見圖1C），2018年4月23日行骨髓流式細(xì)胞檢查，NK淋巴細(xì)胞（CD3－、CD56+）及其絕對計(jì)數(shù)基本在正常范圍內(nèi)，綜合考慮于2018年4月25日行容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT），DT 50 Gy/25 F，期間予以對癥支持治療，治療結(jié)束后出院，2018年6月13日復(fù)查1次，病灶較前縮?。▓D1D），患者病情穩(wěn)定。

圖 2 病理學(xué)圖片F(xiàn)ig. 2 Pathology images

2 討 論

ENKTCL是一種罕見的侵襲性NHL，在任何年齡階段都可見，包括兒童［10］。男性比女性多（男女比例為6），平均年齡為38.6年［11］。原發(fā)性肺淋巴瘤定義為僅由肺實(shí)質(zhì)或支氣管引起的結(jié)外淋巴瘤，沒有涉及其他解剖部位，發(fā)病率低。肺部報(bào)道的大多數(shù)病例是B細(xì)胞NHL，很少報(bào)道非B細(xì)胞淋巴瘤，包括涉及肺實(shí)質(zhì)的T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤。有報(bào)道ENKTCL肺部受累的病例，其中一部分肺部受累代表鼻部破壞后的彌散性疾病，單獨(dú)表現(xiàn)為原發(fā)性肺部受累［12-18］的共12例（表1）。與鼻腔鼻竇型相比，這些鼻外型ENKTCL具有病情進(jìn)展迅速、治療效果差及存活時(shí)間短的特點(diǎn)。

表1 原發(fā)性肺ENKTCL文獻(xiàn)總結(jié)Tab. 1 Summary of reported cases of primary pulmonary ENKTCL

肺ENKTCL的病因尚不清楚，通常認(rèn)為EBV與ENKTCL有關(guān)。其中潛伏膜蛋白1（latent membrane protein 1，LMP1）及核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號(hào)通路被認(rèn)為發(fā)揮著重要作用，確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。12例患者中10例做了EBV原位雜交，結(jié)果均為陽性。在一項(xiàng)ENKTCL的大樣本回顧性研究中，EBV感染率幾乎達(dá)到100%［19］。研究表明，潛伏膜蛋白2（latent membrane protein 2，LMP2）是一種EBV編碼的蛋白，被認(rèn)為與腫瘤發(fā)生有關(guān)［20］。根據(jù)上述相關(guān)文獻(xiàn)，臨床上，原發(fā)性肺ENKTCL患者通常伴有咳嗽、發(fā)熱和呼吸困難，胸腔積液也有報(bào)道。實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞、血小板的平均值明顯下降，紅細(xì)胞、血紅蛋白可減少，部分患者骨髓活檢示嗜血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）。12例患者中病變部位2例位于左肺，4例位于右肺，6例分布于雙肺。影像學(xué)檢查結(jié)果表現(xiàn)為肺團(tuán)塊狀、結(jié)節(jié)狀陰影，部分邊緣模糊可見毛刺，有的表現(xiàn)為肺炎樣實(shí)變影，伴或不伴單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液，縱隔內(nèi)淋巴結(jié)影。最常見的為雙側(cè)彌漫性結(jié)節(jié)性病變，可伴有團(tuán)塊狀實(shí)變影。用抗生素治療后癥狀不會(huì)改善。值得注意的是在有淋巴瘤病史的患者中，癥狀包括發(fā)熱、全血細(xì)胞減少和肝功能不全可能表明HPS，而不是化療或放療的不良反應(yīng)。早期識(shí)別HPS可能有助于及時(shí)有效地開始治療。

結(jié)合文獻(xiàn)，肺ENKTCL顯示與其他部位相關(guān)的病例具有相似的組織學(xué)特征，其通常表現(xiàn)為血管中心性的浸潤，具有明顯的壞死和血管破壞［21］，部分表現(xiàn)為纖維素樣壞死。由于此原因，大多數(shù)ENKTCL可表現(xiàn)出廣泛的壞死，因此很容易被誤診為感染性病變。文獻(xiàn)大部分免疫組織化學(xué)表明，腫瘤細(xì)胞傾向于表達(dá)CD56、CD3ε、CD2、穿孔素、GrB和TIA-1，其他T和NK細(xì)胞相關(guān)抗原通常陰性，包括CD4、CD8、CD5和CD57等。當(dāng)然，一些特殊的病例，如CD20陽性ENKTCL，已有報(bào)道［22］。對于CD3ε陽性、CD56陰性病例，細(xì)胞毒性分子和EBV同時(shí)陽性也可確診［23］。T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）基因重排可用于鑒別ENKTCL及T細(xì)胞淋巴瘤，TCR基因重排陽性支持T細(xì)胞起源，而陰性則支持診斷NK/T細(xì)胞［24］。鑒于疾病的罕見性及穿刺活檢組織檢查的有限性，診斷肺ENKTCL是困難的，特別是沒有淋巴結(jié)病變和陰性骨髓標(biāo)本的情況下，必須與肺部原發(fā)或轉(zhuǎn)移性瘤/癌、肺結(jié)核、炎性反應(yīng)性疾病、侵襲性白血病、淋巴瘤樣肉芽腫病及淋巴上皮瘤樣癌等多種疾病相鑒別區(qū)分?？顾崛旧徒Y(jié)核病聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測有助于結(jié)核病的診斷。晚期臨床階段ENKTCL和侵襲性NK/T細(xì)胞白血病在形態(tài)學(xué)、免疫型和臨床表現(xiàn)方面難以區(qū)分。然而，以往研究表明，惡性腫瘤之間有一些差異，CD16可能是這兩種疾病鑒別診斷的潛在生物標(biāo)志物［25］?？傮w而言，根據(jù)臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)、免疫表型和分子病理學(xué)檢查可以明確上述鑒別診斷。

ENKTCL的總生存率（overall survival，OS）并不令人滿意。即使對于局限期的患者，5年OS約為50.0%，而對于晚期或鼻外ENKTCL患者，5年OS僅為9.0%～15.6%［26］。報(bào)道的12例患者中生存期最長24個(gè)月，平均生存期5個(gè)月。目前尚未完全確定最佳的一線治療方案。對于早期的ENKTCL，化療和放療的組合被認(rèn)為可以有效地延長生存時(shí)間，有爭議的是，有研究發(fā)現(xiàn)，化放療似乎與單純放療的療效相比無差異［27］。晚期和鼻外ENKTCL患者首選化療。遺憾的是，接受CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）或基于CHOP化療的患者表現(xiàn)出高度的耐藥性。文獻(xiàn)顯示，在ENKTCL細(xì)胞中，由多藥耐藥基因產(chǎn)生的高表達(dá)的P-糖蛋白，將多柔比星和長春新堿輸出到細(xì)胞外，使得ENKTCL對CHOP和CHOP樣方案具有抗性［28］。隨著L-門冬酰胺酶的出現(xiàn)，ENKTCL的前景已經(jīng)改變。在Dong等［29］的回顧性分析中，33例患者接受含L-門冬酰胺酶的化療方案治療，完全緩解（complete response，CR）達(dá)到90.9%。無論階段如何，至少有60%的患者可以預(yù)期持續(xù)緩解。最近興起的免疫治療，為治療開拓了另一個(gè)空間。ENKTCL細(xì)胞表達(dá)程序性死亡蛋白配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1），用派姆單抗（pembrolizumab）阻斷細(xì)胞程序化死亡受體-1（programmed cell death protein 1，PD-1）在治療中可獲益［30］，但仍需要大量的實(shí)驗(yàn)來證明。對ENKTCL發(fā)病機(jī)制的相關(guān)基因變異的研究現(xiàn)階段已是熱點(diǎn)，其中相關(guān)性的NF-κB信號(hào)通路及腫瘤壞死因子，α引導(dǎo)蛋白3(tumor necrosis factor, alpha-induced protein 3，TNFAIP3)等通路的調(diào)控基因變異為開發(fā)新的靶向治療藥物提供了重要信息。12例患者中5例化療：1例行GLIPE（吉西他濱、門冬酰胺酶、異環(huán)磷酰胺、地塞米松及依托泊苷）方案化療；1例完成1個(gè)療程CHOP方案化療；1例完成5個(gè)周期的L-CHOP方案化療；1例化療后行異基因造血干細(xì)胞移植；1例化療方案不詳；其余予以對癥或手術(shù)治療。生存期最長的為2年。本研究是用培門冬酶替代L-門冬酰胺酶，因?yàn)榫垡叶蓟问降腖-門冬酰胺酶不良反應(yīng)較少并且具有較長的半衰期，不用多次給藥。多次化療后療效評估為部分緩解（partial response，PR），之后采用病灶野局部放射治療，照射劑量平均為50 Gy，放療結(jié)束后復(fù)查患者療效評估為PR，一般情況穩(wěn)定?？傊?，盡管新型化療方法聯(lián)合放療相對改善了治療結(jié)局，但從長遠(yuǎn)來看，ENKTCL需要更有效的治療策略。

綜上，本研究報(bào)告了肺部ENKTCL的臨床病理、免疫和相關(guān)治療。 肺ENKTCL是一種全身性疾病，其具有高度侵襲性及預(yù)后較差的臨床特征。診斷應(yīng)該建立在臨床表現(xiàn)、綜合影像學(xué)、組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)的基礎(chǔ)上，提高對該疾病的認(rèn)識(shí)，探索更有效的治療方案，對此異質(zhì)性腫瘤給予更多的關(guān)注。