張鳳春，左 麗，馬 越，劉照南，閆寧寧，徐海燕，徐迎春

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院腫瘤科，江蘇 蘇州 215021；

2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤科，上海 200025；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤科，上海 200240；

4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院腫瘤科，上海 200127

乳腺癌是女性最常見的腫瘤，在女性癌癥相關(guān)性死亡中占第2位［1］。合理的分期是臨床治療方案選擇和預(yù)后判斷的基礎(chǔ)，2016年10月6日美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版癌癥分期系統(tǒng)更新出版，并確定于2018年1月1日在全球啟動執(zhí)行，相對于第7版腫瘤（tumor，T）、淋巴結(jié)（node，N）、轉(zhuǎn)移（metastasis，M）的TNM分期，新版乳腺癌分期在解剖學(xué)信息基礎(chǔ)上首次建立預(yù)后分期理念，即結(jié)合腫瘤組織學(xué)分級（histologic grade,G）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）和21-基因（Oncotype Dx?）等的多基因檢測，對預(yù)后進行評價。預(yù)后分期是本次分期系統(tǒng)更新最重要的亮點［2］（表1）。本研究通過回顧性分析222例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者初診時的臨床病理資料，比較AJCC第7版和第8版預(yù)后分期的不同及其對預(yù)后的預(yù)測能力，驗證其在中國乳腺癌患者中的預(yù)后評估價值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院腫瘤科2017年1月—2017年12月收治的臨床及病理資料完整的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病例，按下列標(biāo)準(zhǔn)選取研究對象： ① 經(jīng)組織病理學(xué)診斷為乳腺癌；② 行乳腺癌原發(fā)病灶根治性切除手術(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢或淋巴結(jié)清掃；③ 術(shù)后經(jīng)過規(guī)范的系統(tǒng)性治療后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 沒有完整臨床和病理資料；② 圍手術(shù)期死亡；③ 術(shù)前應(yīng)用新輔助治療；④ 無確切復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間。組織學(xué)分級采用改良的Nottingham分級系統(tǒng)；ER、PR表達(dá)狀態(tài)免疫組織化學(xué)測量≥1%細(xì)胞染色為陽性；HER-2表達(dá)狀態(tài)參照2013年美國臨床腫瘤學(xué)會/美國病理學(xué)家協(xié)會指南。最終222例乳腺癌患者納入本研究，其中患者初診時中位年齡為（51.77±10.77）歲（26～82歲）；≤35歲11例，＞35歲211例；絕經(jīng)前123例，絕經(jīng)后99例。按照手術(shù)方式分類，乳腺擴大根治術(shù)4例，標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)27例，改良根治術(shù)170例，保乳手術(shù)21例。按照病理類型分類，浸潤性導(dǎo)管癌202例，浸潤性小葉癌10例，黏液癌2例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌、化生性鱗狀細(xì)胞癌、腺樣囊性癌和浸潤性篩狀癌各1例，另有混合癌4例（浸潤性導(dǎo)管癌+黏液癌2例；浸潤性導(dǎo)管癌+浸潤性小葉癌2例）。組織學(xué)分級為高分化G1組7例，中分化G2組103例，低分化G3組112例。腫瘤大小T1期85例，T2期115例，T3期17例，T4期5例；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者80例，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，N1期61例，N2期41例，N3期40例。ER陽性126例，PR陽性113例，HER-2陽性71例，Ki-67陽性143例。中位隨訪時間為46.43個月。208例患者接受以蒽環(huán)±紫杉醇類為基礎(chǔ)的輔助化療，98例患者接受輔助放療，106例患者接受輔助內(nèi)分泌治療，31例患者接受曲妥珠單抗輔助靶向治療。全部患者經(jīng)術(shù)后系統(tǒng)性輔助治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，骨及軟組織轉(zhuǎn)移127例，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移48例，兼有軟組織及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者47例。

表 1 AJCC第7版解剖分期與第8版預(yù)后分期的差異Tab. 1 The difference between the pathologic anatomic staging system of AJCC 7th edition and the pathologic prognostic staging groups of AJCC 8th edition

1.2 研究方法

將222例乳腺癌患者按照AJCC第7版和第8版預(yù)后分期進行重新分期，分別計算兩版各期占比及第7版分期向第8版分期變化，通過生存分析進行各分期與無病生存期（disease-free survival，DFS）比較。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線，log-rank檢驗進行組間生存率比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 第7版和第8版TNM分期及改變

按照AJCC第7版病理解剖分期標(biāo)準(zhǔn)，ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB和ⅢC期患者分別為34例（15.3%）、0例（0.0%）、73例（32.9%）、26例（11.7%）、45例（20.3%）、4例（1.8%）和40例（18.0%）；按照AJCC第8版病理預(yù)后分期標(biāo)準(zhǔn)，ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB和ⅢC期的患者分別為47例（21.2%）、35例（15.8%）、55例（24.8%）、17例（7.7%）、25例（11.3%）、30例（13.5%）和13例（5.9%），構(gòu)成變化明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000，表2）。

分期變化主要有：第7版Ⅰ期34例，結(jié)合分級、ER、PR和HER-2，細(xì)分為第8版ⅠA期27例和ⅠB期7例，上調(diào)20.6%；第7版ⅡA期73例細(xì)分為第8版ⅠA期19例、ⅠB期9例和ⅡA期45例，下調(diào)38.3%；ⅡB期26例細(xì)分為第8版ⅠA期1例、ⅠB期6例、ⅡA期6例、ⅡB期10例和ⅢA期3例，上調(diào)11.5%，下調(diào)50.0%；第7版ⅢA期45例細(xì)分為第8版ⅠB期13例、ⅡA期4例、ⅡB期7例、ⅢA期14例、ⅢB期4例和ⅢC期3例，上調(diào)15.6%，下調(diào)53.4%；第7版ⅢB期細(xì)分為第8版ⅢA期1例、ⅢB期2例和ⅢC期1例，上調(diào)和下調(diào)均為25.0%。第7版ⅢC期40例細(xì)分為第8版ⅢA期7例、ⅢB期24例和ⅢC期9例，下調(diào)77.5%。分期上調(diào)18例（8.1%），下調(diào)97例（43.7%），上調(diào)比例最高為ⅢB期，下調(diào)比例最高為ⅢC期77.5%（表2）。

表 2 AJCC第7版分期經(jīng)預(yù)后標(biāo)志物調(diào)整后向第8版分期遷移變化（N=222）Tab. 2 Changes of staging groups from AJCC 7th edition anatomic staging system to AJCC 8th edition pathologic prognostic staging system(N=222)

2.2 生存分析

第7版TNM分期和第8版預(yù)后分期的生存分析見表3和圖1。單因素分析結(jié)果顯示，無論參考第7版TNM分期還是第8版預(yù)后分期，分期均與DFS顯著相關(guān)，高分期的亞組DFS明顯縮短（P＜0.050）；第8版預(yù)后分期Ⅲ期組內(nèi)DFS更加精確，ⅢB期的DFS高于ⅢC期組，而第7版Ⅲ期組內(nèi)比較ⅢB期的DFS反而低于ⅢC期組，明顯與實際狀況不相符，故第8版TNM預(yù)后分期組內(nèi)評估更為準(zhǔn)確。

表 3 AJCC第7版和第8版分期分布及DFS比較Tab. 3 The DFS according to the distribution of the 7th and 8th edition of AJCC TNM staging systems

圖 1 AJCC第7版和第8版分期DFS生存曲線差異Fig. 1 Survival curves of DFS according to AJCC 7th and 8th staging systems

3 討 論

AJCC癌癥分期系統(tǒng)是目前世界范圍內(nèi)惡性腫瘤臨床診治及研究的重要參考，是以解剖學(xué)TNM為基礎(chǔ)的分期體系。然而生物學(xué)標(biāo)志物和多基因檢測對于乳腺癌具有極其重要的臨床意義，相同臨床分期的乳腺癌患者預(yù)后可能截然不同。AJCC第8版乳腺癌分期系統(tǒng)大篇幅增加結(jié)合腫瘤生物學(xué)信息的非解剖學(xué)信息內(nèi)容，提出解剖學(xué)和預(yù)后分期概念，前者是依據(jù)腫瘤解剖范圍定義進行的TNM分期系統(tǒng)；后者為基于生物標(biāo)志物（HER-2、ER和PR）表達(dá)情況及多基因檢測在內(nèi)的分期系統(tǒng)；并提出首選預(yù)后分期，只在沒有條件獲取生物標(biāo)志物信息的地區(qū)，仍采用解剖學(xué)分期作為分期標(biāo)準(zhǔn)［3］。故預(yù)后分期是在傳統(tǒng)解剖學(xué)分期基礎(chǔ)上的完善和補充，具體涉及分期調(diào)整的標(biāo)準(zhǔn)參照表1。本組患者以AJCC第7版和第8版預(yù)后分期為依據(jù)，比較了在中國乳腺癌患者中兩個版本分期在實際臨床工作中可能帶來的差異和臨床意義。

文獻復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，與解剖學(xué)分期相比，預(yù)后分期所增加的生物學(xué)信息使細(xì)化分期成為可能，也會導(dǎo)致各個分期比例明顯變化。Wang等［4］研究發(fā)現(xiàn)，74%的局部晚期乳腺癌分期改變，其中60.4%分級為3級和68.3%的三陰性乳腺癌分期上調(diào)，而57.1%的ER、PR雙陽性患者分期下調(diào)。美國學(xué)者Weiss等［5］的研究提示預(yù)后分期與解剖分期相比，預(yù)后分期變化率高達(dá)57.6%，29.5%～31.0%的患者的分期上調(diào)，20.6%～28.1%的患者分期比例下調(diào)；國內(nèi)學(xué)者Hu等［6］收集了784例乳腺癌術(shù)后患者的臨床資料，解剖學(xué)Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期占比依次為24.0%、51.0%和22.5%；預(yù)后分期變化率高達(dá)64.4%，其中解剖學(xué)Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期遷移至預(yù)后分期變化率分別為33.5%、73.8%和72.7%。Zhou等［7］收集了170例HER-2過表達(dá)乳腺癌患者，預(yù)后分期變化率高達(dá)68.8%，其中68.2%分期上調(diào)，下調(diào)比例為0.6%。筆者以AJCC第7版及第8版對本組乳腺癌解剖學(xué)分期和預(yù)后分期進行對比分析，重新分期后各亞分期構(gòu)成變化明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）；222例患者中，解剖學(xué)Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期占比依次為15.3%、44.6%和40.1%，預(yù)后分期總體變化率51.8%，與美國學(xué)者報道相近，低于國內(nèi)學(xué)者報告，考慮可能與入組患者人群解剖學(xué)分期差異有關(guān)，本組患者Ⅲ期比例明顯高于文獻報道?？傮w而言，本組上調(diào)分期18例（8.1%），下調(diào)97例（43.7%），例如針對T1N0M0、組織學(xué)分級2～3分及三陰性乳腺癌，其預(yù)后分期升級評價為ⅠB期，所以第7版IA期34例細(xì)分為第8版ⅠA期27例和ⅠB期7例，分期上調(diào)了20.6%；Ⅱ期患者中變化最大為ⅡB期，上調(diào)比例為11.5%，下調(diào)比例為50.0%；再例如全部患者中，上調(diào)比例最高為ⅢB期的25.0%，下調(diào)比例最高為ⅢC期的77.5%，均出現(xiàn)于Ⅲ期亞組；解剖學(xué)Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期組內(nèi)遷移變化率與既往報道相符，提示不同的分期系統(tǒng)對于同一組患者評價確實存在顯著差異。

來源于美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫（Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）研究資料顯示，第8版TNM預(yù)后分期之間生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義［4］。Xu等［8］研究入組了796例乳腺癌患者，49例隨訪獲得DFS終點數(shù)據(jù)，研究結(jié)果提示解剖學(xué)和預(yù)后分期均具有預(yù)測價值，在Ⅲ期亞組中預(yù)后分期改變與DFS相關(guān)。本研究中，按照第7版解剖分期、8版病理預(yù)后分期DFS差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），與既往報道相符，但相鄰兩個亞期比較，DFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但對Ⅲ期組內(nèi)患者的DFS進行分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)后分期糾正了7版ⅢB期的DFS反而低于ⅢC期組的明顯與事實不符合狀況；提示上述解剖學(xué)分期向預(yù)后分期的遷移變化充分體現(xiàn)生物學(xué)標(biāo)志物對于預(yù)后分析的重要地位，并為臨床醫(yī)師選擇治療方案提供了新的參考。這是國內(nèi)首次運用復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的初診數(shù)據(jù)，按照第8版病理預(yù)后分期系統(tǒng)進行中國乳腺癌患者的臨床分期的回顧性研究，以DFS作為預(yù)后分析終點，全部222例患者均達(dá)到研究終點，提示新的預(yù)后分期與生存關(guān)系更為緊密。需要注意的是由于國內(nèi)多數(shù)患者未進行靶向治療，而AJCC第8版預(yù)后分期系統(tǒng)對于HER-2評價的前提是在患者接受靶向治療基礎(chǔ)上進行的，與我們國情存在差異，所以其確切臨床應(yīng)用價值，仍期待后續(xù)應(yīng)用預(yù)后分期具體指導(dǎo)臨床實踐的前瞻性研究進一步揭示。

乳腺癌的臨床生物學(xué)、病理學(xué)及治療反應(yīng)等存在很大不同，是最早按照分子分型進行個體化治療的實體腫瘤。在乳腺癌的研究中，最有代表性的是基因表達(dá)譜技術(shù)的應(yīng)用。本版分期系統(tǒng)正式納入了包括最有代表性的21基因檢測、MammaPrint、EndoPredict、PAM-50及Breast Cancer Index在內(nèi)的5種多基因檢測預(yù)后分析技術(shù)［3］，有助于在激素受體陽性、HER-2陰性及腋窩淋巴結(jié)陰性患者中進一步篩選出預(yù)后良好的低?；颊撸浯淼呐R床和生物學(xué)意義遠(yuǎn)大于基因檢測本身。遺憾的是在我國尚未全面實現(xiàn)多基因檢測，無論是檢測技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化，還是規(guī)范化，都有待認(rèn)證和完善，尚需臨床醫(yī)師的理性認(rèn)知。由于本組患者無多基因檢測數(shù)據(jù)，故本研究進行再分期評價時僅結(jié)合了病理學(xué)生物標(biāo)志物，期待國內(nèi)盡早建立多基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評估基因檢測平臺，使分期能夠與國際接軌。

綜上所述，第8版預(yù)后分期比第7版TNM解剖分期更加詳細(xì)，能提供貼近臨床的預(yù)后判斷信息，是乳腺癌治療的進步，可以更加準(zhǔn)確地指導(dǎo)不同期患者的個體化治療。