周儀鋮 孫家忠

糖尿病急性并發(fā)癥主要包括糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲高血糖狀態(tài)、糖尿病乳酸酸中毒、糖尿病低血糖。

1 糖尿病酮癥酸中毒和高滲高血糖狀態(tài)

糖尿病酮癥酸中毒（DKA）和高滲高血糖狀態(tài)（HHS）是糖尿病常見的嚴重急性并發(fā)癥。

糖尿病酮癥酸中毒（DKA）是由于胰島素絕對或相對不足，具有升高血糖作用的激素（特別是胰高血糖素）的升高以及高血糖造成的滲透性利尿引起的嚴重紊亂代謝綜合征，臨床主要表現(xiàn)為高血糖、高血酮、代謝性酸中毒。15家三甲醫(yī)院有關(guān)DKA現(xiàn)狀研究提示，其常見發(fā)病誘因為感染（40.1%）、停用降糖藥物（16.8%）、原因不明（36.9%）［1］。酮癥酸中毒最初表現(xiàn)為煩渴多飲、多尿和乏力，即本身癥狀加重。另外，消化道癥狀也很常見，例如：惡心、嘔吐、彌漫性腹痛等，嚴重者可表現(xiàn)為神志改變，甚至休克。體格檢查時，典型體征為呼氣中有爛蘋果味（丙酮氣味），其他體征有皮膚彈性差、庫什莫爾呼吸、心率快、血壓低，輔助檢查出現(xiàn)血糖（一般在16.7～33.3 mmol／L）、血酮體升高，尿糖、尿酮體陽性或強陽性，血氣分析為陰離子間隙增大的代謝性酸中毒。

高滲高血糖狀態(tài)（HHS）特點是脫水和高血糖，其發(fā)病機制與DKA相似，但略有不同。HHS患者體內(nèi)還保留一定的胰島素水平，故機體不會以產(chǎn)生酮體的方式代謝游離脂肪酸。雖然患者體內(nèi)保留有一定的胰島素，但胰島素仍處于相對不足的水平，如果同時存在升糖激素的分泌增多，可使血糖水平顯著升高，血漿滲透壓增高，從而發(fā)生滲透性利尿。機體在沒有足夠水分攝入的情況下出現(xiàn)脫水，因血容量不足而導(dǎo)致腎前性腎功能不全，從而導(dǎo)致尿糖排除減少，進一步升高血糖水平，加重高滲性脫水，導(dǎo)致意識改變［2］。相較DKA起病急驟，表現(xiàn)為24 h之內(nèi)發(fā)病，HHS發(fā)病一般在幾天到幾周之間。常見誘因為感染，其他誘因包括胰島素治療不足或中斷、胰腺炎、心肌梗死、腦血管意外和藥物［3］。原有糖尿病癥狀加重的臨床表現(xiàn)與DKA類似，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在HHS患者中更常見，定向力障礙、幻覺、上肢拍擊樣粗震顫、局灶性神經(jīng)學(xué)征象（偏盲和偏癱）和癲癇發(fā)作發(fā)作（局灶性或全身性）也可能是HHS的特征。實驗室檢查通常表現(xiàn)為血糖水平 ＞33.3 mmol／L，血漿滲透壓 ＞320 mOsm／kg，伴脫水表現(xiàn)，無酮癥酸中毒（動脈 pH≥7.30，血清≥18 mmol／L），尿糖呈強陽性，而血清酮體及尿酮體陰性或為弱陽性，陰離子間隙＜12 mmol／L。

糖尿病酮癥酸中毒和高滲高血糖狀態(tài)的治療原則為：盡快補液及糾正血容量、糾正失水狀態(tài)、降低血糖，糾正電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)，同時積極尋找和消除誘因，防治并發(fā)癥，降低病死率［4］。失水、高血糖、酸堿平衡失調(diào)的糾正，是治療成功的關(guān)鍵。

1.1補液擴容 首先補充的應(yīng)為生理鹽水，可以快速擴充細胞外液的容量，從而恢復(fù)血容量、提高心博量、增加腎灌注量，有利于葡萄糖的排出，同時降低胰島素抗性調(diào)節(jié)激素水平，增加胰島素的敏感性，排泄酮體的同時降低血糖濃度。

關(guān)于補液速度，對于嚴重脫水和容量明顯不足的患者，應(yīng)盡快補足液體量，但對于有充血性心力衰竭、急慢性腎功能衰竭、嚴重低血壓、嚴重肺部疾病史的患者，尤其是高齡患者，應(yīng)該密切監(jiān)測患者心肺腎功能、滲透壓、神志以及出入量等，需考慮早期侵入性血流動力學(xué)監(jiān)測，以避免醫(yī)源性液體過量不良事件的發(fā)生［5］?；A(chǔ)情況較好的患者，補液速度應(yīng)先快后慢，第1小時補液量為15～20 ml·kg-1·h-1（成人一般1～1.5 L），隨后補液速度根據(jù)患者的脫水程度、電解質(zhì)水平及尿量的情況決定［6］。補液糾正后，若血清中鈉離子水平正?；蛟龈撸斪⑸睇}水的同時，以250～500 ml／h的速度補充0.45%氯化鈉溶液，若血鈉水平低于正常，則僅輸注生理鹽水。在治療過程中，降糖速度不宜過快，因當DKA患者血糖降到≤11.1 mmol／L，HHS患者血糖降到≤16.7 mmol／L時，需用含胰島素5%的葡萄糖溶液或葡萄糖氯化鈉溶液替代生理鹽水，以防低血糖的發(fā)生。直至血糖和酮體均得到控制。

1.2胰島素治療 酮癥酸中毒的主要治療方法是胰島素治療，有DKA治療的隨機對照研究表明，無論胰島素的給藥途徑如何，對酮癥酸中毒的治療都是有效的［7］。但因皮下常規(guī)胰島素起效延遲、半衰期延長，常規(guī)胰島素持續(xù)靜脈輸注半衰期短、易滴定，故靜脈注射方式作為首選途徑。目前建議先給予負荷量靜脈輸注胰島素 0.1 U·kg-1，后再以 0.1 U·kg-1·h-1的速度靜脈輸注胰島素。最近有一項關(guān)于DKA治療前瞻性研究表明，如果以0.14 U·kg-1·h-1的速度靜脈輸注胰島素，則不需要給予負荷量的胰島素［8］。這種小劑量輸注胰島素的方式可以使得血糖以每小時2.8～4.2 mmmol／L的速度下降，能獲得與大劑量胰島素治療相當?shù)男Ч绻荒苓_到該速度，則應(yīng)增加胰島素劑量1 U／h輸注，直至血糖穩(wěn)定下降。當DKA患者血糖濃度降到11.1 mmol／L，HHS患者血糖降到16.7 mmol／L時，應(yīng)減慢胰島素注射速度為0.02～0.05 U·kg-1·h-1，此時可以在靜脈輸液中加入葡萄糖，根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素給藥速度及葡萄糖輸注速度，DKA患者維持血糖在 8.3～11.1 mmol／L，直至酮體消退，即 ＜0.3 mmol／L，HHS患者血糖維持在 13.9～16.7 mmoL／L，直至HHS高血糖危象的表現(xiàn)消失。

對于輕中度DKA患者，皮下胰島素類似物治療已經(jīng)被證明是一種替代普通胰島素靜脈輸注的有效治療方式。在重癥監(jiān)護室（ICU）以外的病房，每隔1～2小時使用皮下短效胰島素治療輕中重度DKA患者和在ICU使用普通胰島素靜脈輸注的患者具有相同安全性及有效性，血糖下降率、控制高血糖所需胰島素量、DKA緩解時間及緩解率、住院時間也無差異［9-12］。但是對于重癥DKA患者，在沒有相關(guān)前瞻性對照研究證實皮下短效胰島素治療和普通胰島素靜脈輸注有相同的療效之前，重癥DKA、低血壓、貧血或合并其他嚴重疾病的患者應(yīng)該在ICU中使用普通胰島素靜脈輸注的方式進行治療。

DKA的緩解標準血糖包括＜11.1 mmoL／L，血酮＜0.3 mmol／L，血清 HCO3-≥15 mmol／L，靜脈血 pH值 ＞7.3，陰離子間隙≤12 mmoL／L［13］，不能依靠監(jiān)測尿酮值來確定DKA的緩解，因為尿酮在DKA緩解時仍可存在。HHS緩解的標準包括滲透壓和精神神經(jīng)狀態(tài)恢復(fù)。若DKA患者和HHS患者可以進食，便應(yīng)開始皮下常規(guī)胰島素治療，一般選擇開始時間在停止靜脈輸注胰島素前1～2小時，如果患者不能進食，則仍進行補液及靜脈注射胰島素治療。關(guān)于具體皮下胰島素的劑量方案，對于確診糖尿病的患者可給予DKA發(fā)病前的胰島素治療劑量，而沒有用過胰島素的患者，可給予0.5～0.8 U·kg-1·d-1劑量胰島素起始。

1.3補鉀治療 在起病之初，患者的血清鉀離子水平可能正常或者偏高，是因為高滲、胰島素缺乏、酸中毒使鉀離子向細胞外轉(zhuǎn)移造成的假象，在治療過程中，由于胰島素的使用、酸中毒的糾正、血容量的補充，會使得血清鉀離子降低，因此在開始補液和胰島素治療之后，患者尿量正常的情況下，如果血鉀＜5.2 mmol／L，就始補鉀，治療目標是將血清鉀離子水平維持在4～5 mol／L的正常范圍內(nèi)，一般加入氯化鉀1.5～3.0g／L至溶液中。對于在治療前已有低鉀血癥且尿量≥40 ml／h的患者，在補液和胰島素治療同時必須補鉀。而對于極少數(shù)嚴重低鉀血癥（血鉀＜3.3 mmol／L）的患者，為避免發(fā)生心律失常、心臟驟停和呼吸麻痹，應(yīng)在補液及胰島素治療之前先進行補鉀治療，當血鉀升至 3.5 mmol／L時，再開始胰島素治療［13］。

1.4酸中毒的糾正 大部分研究者認為DKA患者在胰島素治療后，脂肪分解會被抑制，酮體消退，能夠產(chǎn)生足夠的碳酸氫鹽，酸中毒會得到糾正，故而在DKA的治療中，是否使用碳酸氫鹽具有爭議性［14，15］。有前瞻性研究證明，對于pH值介于6.9～7.1的DKA患者使用碳酸氫鹽治療并未能降低發(fā)病率或病死率［16］，治愈率也沒有任何改變［14］。相反，碳酸氫鹽的使用可能會導(dǎo)致有害影響，例如低鉀血癥、降低組織攝氧量、腦水腫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)酸中毒［17］。但嚴重的代謝性酸中毒可能會導(dǎo)致心肌收縮力受損、腦血管擴張、昏迷及嚴重的胃腸道并發(fā)癥，因此我國指南仍推薦對于pH＜7的DKA患者考慮適當補堿治療［13］，治療過程中每2 h復(fù)查一次pH值，直至pH值維持在7.0以上，且防止過量。

1.5抗凝治療 HHS患者發(fā)生靜脈血栓風險明顯高于DKA患者，因其高鈉血癥和抗利尿激素分泌增多可促進血栓形成，低分子肝素可預(yù)防血栓形成，但是沒有證據(jù)證明其安全性及有效性［18］。也有研究指出，對于沒有禁忌的患者，建議使用低分子肝素行預(yù)防性抗凝治療［19］。

2 糖尿病乳酸酸中毒

糖尿病乳酸酸中毒是在高血糖的基礎(chǔ)上，因各種原因?qū)е碌拇罅咳樗嵩隗w內(nèi)堆積所致的高陰離子間隙性酸中毒［20］。多發(fā)生在使用大量雙胍類藥物伴肝腎功能不全或心力衰竭的患者身上，病死率高［21］。乳酸是丙酮酸在無氧條件下進行糖酵解的最終產(chǎn)物，機體大部分組織都能產(chǎn)生，但主要在機體代謝活躍的部位如腦、骨骼肌、紅細胞和皮膚是產(chǎn)生乳酸的。正常情況下，機體代謝產(chǎn)生的乳酸主要由肝臟清除，是肝臟糖進行糖異生的底物，乳酸在肝臟中可通過糖異生作用生成葡萄糖，亦可轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瓋Υ嬗跈C體，少量乳酸經(jīng)腎臟排泄（腎乳酸閾值為7.7 mmol／L）。

目前認為糖尿病乳酸酸中毒常見誘因有：使用雙胍類藥物（尤其是苯乙雙胍）、伴有急慢性肝腎功能不全、心力衰竭、感染、酗酒、高齡及一氧化碳中毒。Chang等［22］研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎功能不全（CKD）使得糖尿病患者乳酸酸中毒風險增加了7倍，是目前發(fā)現(xiàn)的風險最高的危險因素，Crowely等［23］系統(tǒng)評價了二甲雙胍在慢性肝腎功能不全患者中的療效，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可降低中度慢性腎臟病患者（30≤eGFR＜60 mL／min／1.73 m2）全因病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率，Inzucchi等［24］的系統(tǒng)評價了也推薦在輕中度腎臟病患者中使用二甲雙胍，適當放開二甲雙胍的使用禁忌，適當減量使用且需對腎功能進行仔細隨訪評估，但是仍需要大樣本的隨機對照試驗驗證。Alessandra等［25］歸納分析了多篇文獻，對腎功能不全的糖尿病患者而言，eGFR＜60 mL／min／1.73m2可繼續(xù)使用二甲雙胍，但應(yīng)定期（3～6個月）評估腎功能；eGFR＜45 ml／min／1.73 m2時，二甲雙胍劑量應(yīng)減少50%；當eGFR降至30 ml／min／1.73m2以下時，應(yīng)停止使用二甲雙胍。雖然有使用二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸酸中毒［26，27］，且有研究顯示，大劑量使用二甲雙胍是乳酸酸中毒的獨立危險因素［27］，但是 Salpeter等［28］的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍不會增加乳酸酸中毒的風險，這與較多研究及系統(tǒng)評價結(jié)果相一致［22-24，29］，使用二甲雙胍致酸中毒的病例常伴有其他升高乳酸的因素，目前尚無確切的證據(jù)證明二甲雙胍與乳酸酸中毒相關(guān)。

糖尿病乳酸酸中毒發(fā)病時常有嚴重的伴發(fā)疾病，起病較急，臨床主要為代謝性酸中毒的表現(xiàn)，可有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛［26］等消化道癥狀，缺氧表現(xiàn)（口唇發(fā)紺），血壓下降等脫水表現(xiàn)，疲乏無力、深大呼吸（無爛蘋果味）甚至庫斯莫爾呼吸，意識障礙、四肢肌張力下降、反射減弱、瞳孔散大甚至昏迷休克，輕癥患者表現(xiàn)可不明顯。實驗室檢查：血糖可正常甚或偏低（通常 ＜13.9 mmol／L），血清乳酸≥5 mmol／L（嚴重時可達20～40 mmol／L），動脈血氣分析 pH＜7.35，CO2結(jié)合力常＜9.0 mmol／L，表現(xiàn)為陰離子間隙增大的酸中毒；血酮體正常或輕度藏高，尿酮體呈陰性或弱陽性。

糖尿病乳酸酸中毒病死率高，且可與DKA、HHS并發(fā)，因疾病本身組織低灌注和缺氧存在，DKA患者糖代謝紊亂也會促使乳酸產(chǎn)生增多。所以當DKA患者血酮體和代謝酸中毒嚴重程度不吻合時或者酮體消退后仍有明顯的酸中毒表現(xiàn)，HHS患者血清≤15 mmoL／L時應(yīng)高度懷疑并發(fā)乳酸酸中毒的可能。糖尿病乳酸酸中毒治療原則為去除誘因，改善組織灌注，減少血清乳酸濃度。

2.1去除誘因 對于有嚴重肝腎功能不全、心功能不全的患者，應(yīng)避免使用雙胍類藥物、酗酒，糖尿病患者如果發(fā)生乳酸酸中毒，應(yīng)該馬上停用雙胍類藥物。

2.2補液擴容和糾正休克 補液的主要目的是為了提高心輸出量，恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定，改善組織灌注，減少乳酸濃度，一般選擇0.9%生理鹽水即可［30］，對于合并心功能不全的患者，應(yīng)該注意控制補液速度及補液量。血管活性劑可增加血管阻力，增加組織氧供，因此對于灌注不足（包括乳酸水平升高）的患者，應(yīng)給予血管活性劑。休克患者歷來首選多巴胺和去甲腎上腺素，在2010年一項對1，679例使用升壓劑的休克患者的研究中，隨機使用多巴胺或去甲腎上腺素的患者28天的病死率沒有差異，但是，接受多巴胺治療的患者心律失常的發(fā)生率較使用去甲腎上腺素的患者高［31］，去甲腎上腺素應(yīng)優(yōu)于多巴胺作為最初的血管升壓劑，維持平均動脈血壓至少65 mmHg［32］。

2.3糾正酸中毒和維持電解質(zhì)平衡 當動脈血氣分析示pH＜7.2時、＜10 mmol／L時，予以補堿，可用NaHCO3，注意監(jiān)測PH值及電解質(zhì)；當pH＞7.2時，則停止補堿。同時注意監(jiān)測維持血鈉、血鉀穩(wěn)定狀態(tài)。

2.4胰島素治療 糖尿病乳酸酸中毒的患者一般血糖升高不明顯，如果血糖升高，應(yīng)避免口服降糖藥，且該類患者組織灌注不足，避免皮下注射?？梢杂枰孕┝康囊葝u素持續(xù)靜脈泵泵入或靜脈輸注胰島素控制血糖。

2.5連續(xù)腎臟替代療法（Continuous renal replacement therapy，CRRT） 對于服用過量雙胍類藥藥物、伴有嚴重腎功能不全或嚴重心衰、高血鈉的患者，可以使用CRRT，因為二甲雙胍和乳酸屬于小分子物質(zhì)，可被CRRT有效清除，同時可清除體內(nèi)的炎性介質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，加快乳酸排泄，改善組織灌注。與常規(guī)治療方法相比，CRRT具有更好地療效［25］，其中，連續(xù)性（Continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）更適用于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的危重患者［33］。

3 低血糖

低血糖是糖尿病急性并發(fā)癥之一，在糖尿病的治療過程中，因降糖不當，很有可能發(fā)生血糖過低現(xiàn)象。非糖尿病患者血糖＜2.8 mmol／L可診斷為低血糖，對于接受治療的糖尿病患者而言，血糖≤3.9 mmol／L即可診斷為低血糖?；请孱悺⒎腔请孱惡鸵葝u素均可引起低血糖。低血糖的臨床表現(xiàn)可為交感興奮，如心悸、出汗、焦慮、饑餓感，也可表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如：認知改變、神志障礙、抽搐甚至昏迷，特別是對于多次發(fā)低血糖的患者，可以表現(xiàn)為無先兆癥狀的低血糖昏迷，老年患者表現(xiàn)可不典型。

預(yù)防低血糖的發(fā)生較為重要，藥物應(yīng)用方面：胰島素和胰島素促泌劑應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量；如果使用胰島素致低血糖時，尋找原因，精心調(diào)整胰島素治療方案及用量。生活習慣方面：定時定量進餐，如果進餐減少，適當減少降糖藥物的應(yīng)用；運動前適當進食碳水化合物；避免酗酒和空腹飲酒。對于反復(fù)發(fā)生低血糖的患者，注意調(diào)整治療方案進和血糖目標值，對于糖尿病患者，應(yīng)該隨身攜帶碳水化合物食品，一旦發(fā)生低血糖，立即服用。低血糖的治療比較簡單，當患者血糖≤3.9 mmol／L時，補充葡萄糖或含糖食物，對于意識清楚的患者，可口服15～20 g含糖食物；意識障礙的患者，給予50%葡萄糖液20～40 ml靜脈注射，或胰高血糖素0.5～1.0 mg肌注［13］。每15 min監(jiān)測血糖，直至血糖 ＞3.9 mmol／L。